HIPERLIPIDEMIA

I. Etiologi Hiperlipidemia

Hiperlipidemia adalah kenaikan kadar kolesterol, kolesterol ester,

fosfolipid, trigliserida atau kombinasi dari keadaan abnormal tersebut dari

keadaan normalnya. Hiperlipidemia ini dapat terjadi secara primer (gangguan

metabolisme lipid) dan sekunder (komplikasi penyakit seperti diabetes melitus,

hipertiroidisme, obesitas, obstruksi hati dan pengaruh obat-obatan). Lipid tidak

terdapat dalam bentuk bebas di dalam darah, tetapi terikat dengan protein

membentuk lipoprotein. Pada keadaan hiperlipidemia terjadi kenaikan kadar

lipoprotein LDL dan penurunan kadar HDL di dalam darah. Kenaikan kadar

lipoprotein dalam darah atau hiperlipidemia berperan penting pada arteriosklerosis

yang dapat menyebabkan penyakit jantung koroner dan stroke.

Secara umum faktor-faktor yang menyebabkan keadaan hiperlipidemia ini antara

lain:

Kebiasaan/lifestyle, seperti kurang olah raga, diet kaya lemak, junk food,

alkohol, dan merokok.

Genetik, adanya riwayat keluarga dengan hiperlipidemia

Komplikasi penyakit, seperti diabetes melitus, hipertiroidisme, obesitas,

dll

Umur, pria > 45 tahun dan wanita >55 tahun

Pengaruh obat-obatan, seperti diuretik tiazide, glukokortikoid, β blocker

dan progestin

II. Klasifikasi Hiperlipidemia

Lipid plasma utama terdiri atas kolesterol, trigliserida, phosfolipid dan free

fatty acid. Namun karena lipid ini bersifat hidrofobik maka sirkulasinya dalam

darah adalah dalam bentuk kompleks lipid-protein atau lipoprotein. Plasma

lipoprotein sendiri, berdasarkan densitasnya, terdiri atas kilomikron, VLDL, LDL

dan HDL. Komposisi dan fungsi dari tiap lipoprotein ini berbeda-beda.

1

Kandungan terbanyak dari LDL adalah kolesterol (50%) dan phospolipid (25%),

sedangkan kandungan terbanyak dari HDL adalah protein (50%).

Berdasarkan penyebabnya, hiperlipidemia dapat dibagi menjadi :

1. Hiperlipidemia primer

Hiperlipidemia primer (hiperlipidemia familial/herediter) disebabkan oleh

kelainan genetik yang mempengaruhi langsung metabolisme lipid, misalnya

peningkatan pembentukan LDL atau kurangnya reseptor LDL sehingga LDL tidak

diserap oleh sel. Biasanya kelainan ini tidak menimbulkan gejala/keluhan (kecuali

pada keadaan berat, ditemukan xantoma yaitu pemupukan lemak dibawah

jaringan kulit khususnya pada kelopak mata dan siku). Kelainan ini, biasanya

ditemukan secara kebetulan pada saat pemeriksaan laboratorium, misalnya pada

waktu check up.

Berdasarkan etiopatogenesisnya, hiperlipidemia primer dapat dibagi

menjadi :

a. Hiperlipidemia primer monogenik

Hiperlipidemia ini bersifat herediter/familial dan prevalensinya sangat sedikit.

b. Hiperlipidemia primer dengan kemungkinan kelainan monogenik

c. Hiperlipidemia primer dengan kelainan poligenik/sporadik

Hiperlipidemia jenis ini, tergantung pada batas kadar normal kolesterol

dan trigliserida yang ditentukan secara arbitrer. Prevalensi jenis hiperlipidemia ini

sangat tinggi di Amerika dan Eropa, yaitu sekitar 20-25%. Hiperlipidemia ini

disebabkan oleh banyak makan, kurang gerak dll.

2. Hiperlipidemia sekunder

Hiperlipidemia sekunder bersifat reversibel (berulang). Hiperlidemia

sekunder ditandai dengan kelainan pada lipid sebagai akibat dari kelainan suatu

penyakit atau efek samping dari terapi obat dimana hal tersebut tercatat memiliki

presentasi hingga 40% dari semua tipe pada hiperlipidemia. Umumnya gangguan

ini akan sembuh sesudah penyebabnya dihilangkan.

2

Tabel Penyebab hiperlidemia sekunder akibat penyakit dan obat-obatan tertentu

Penyebab penyakit Penyebab efek samping obat

Endokrin/metabolic : Diabetes Mellitus Von Grierke’s disease Sexualateliotic dwarfism Akromegali Hipotiroidisme Anorexia nervosa Wemer’s syndrome Acuteintermittent

porphyria

AlkoholProgestinDiuretik tiazidΒ blokerGlukokortikoidAndrogenSiklosporinKontrasepsi OralVitamin A

Renal : Uremia Sindrom Nefrotik

Hepatic : Sirosis biliari primer, Hepatoma, Immunologik, Systemic lupus erythematosis (SLE), Monoclonal gammapathies,

Stress

Penyebab hipertrigliseridemia, antara lain:

1. Diabetes melitus

Pada penderita diabetes melitus, hormon insulin tidak bekerja, oleh karena itu

glukagon-lah yang bekerja. Glukagon bekerja dengan 3 mekanisme, yaitu

glukogenolisis, glukoneogenesis, dan lipolisis. Pada peristiwa lipolisis, lemak

dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, asam lemak dalam darah

selanjutnya masuk ke hati dan menjadi asil Ko-A. Asil Ko-A akan

diesterifikasi dengan gliserol membentuk trigliserida, selanjutnya hal ini

mengarah pada hipertrigliseridemia.

2. Gagal ginjal kronis

Penderita gagal ginjal tidak dapat melakukan filtrasi dengan baik. Zat-zat yang

seharusnya tersaring akan terbuang bersama urin. Apabila zat yang terbuang

itu adalah protein, dan protein tersebut merupakan Apo C maka akan

berpengaruh pada metabolisme VLDL dan kilomikron. Hal ini disebabkan

karena VLDL dan kilomikron membutuhkan Apo C untuk berikatan dengan

lipoprotein lipase, untuk selanjutnya memecah VLDL dan kilomikron menjadi

asa lemak dan gliserol. Apabila proses ini terhambat, akan terjadi pula

3

peningkatan trigliserida (TGA) karena VLDL dan kilomikron mengandung

TGA.

3. Hipotiroidisme

Pada penderita hipotiroidisme, kelenjar tiroidnya tidak seaktif seperti pada

orang normal, sehingga hormon tiroksin yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid

berkurang. Tiroksin berfungsi merangsang metabolisme karbohidrat, protein,

lemak. Kekurangan tiroksin berakibat pada terhambatnya metabolisme lemak

intraseluler sehingga kadarnya dalam darah meningkat.

4. Gangguan penyimpanan glikogen

Bila terjadi gangguan penyimpanan glikogen, berarti terdapat gangguan kerja

insulin. Selanjutnya mekanisme timbulnya penyakit sama seperti pada

diabetes melitus.

5. Stress

Stress merangsang keluarnya adrenalin di saraf simpatis. Adrenalin bekerja

sama seperti glukagon. Mekanisme selanjutnya sama seperti pada penderita

diabetes melitus.

6. Alkohol

Penggunaan alkohol akan meningkatkan aktivitas NADH di hati, yang

selanjutnya akan meningkatkan produksi asam lemak yang kemudian

diesterifikasi dengan gliserol membentuk trigliserida.

7. Lipodistrofi

Lipodistrofi adalah perubahan struktur jaringan lemak. Perubahan struktur ini

dapat berupa lisis yang akan mengakibatkan tingginya kadar TGA.

8. Kehamilan

9. Terapi penggantian hormon estrogen oral

Estrogen bekerja di saraf simpatis. Saraf simpatis bila terkena rangsangan

akan mengeluarkan neurotransmitter epinefrin, dimana epinefrin bekerja sama

seperti glukagon. Mekanisme selanjutnya sama seperti pada penderita diabetes

melitus.

10. Obat antihipertensi: beta bloker, diuretik

Efek samping dari obat antihipertensi betabloker dan diuretik adalah

peningkatan kadar TGA dalam darah

4

11. Penggunaan glukokortikoid

Glukokortikoid bersifat katabolik dan diabetogenik akibat lipolisis.

12. Terapi protease inhibitor

Penggunaan protease inhibitor dapat mengakibatkan efek samping berupa

penyakit diabetes melitus.

13. Hepatitis akut

Hepatitis akut menyebabkan kerusakan hati sehingga akan mengakibatkan

gangguan metabolisme lemak.

14. Sepsis

15. Lupus erythematosus sistemik

Penyebab hiperkolesterolemia, antara lain:

1. Sindrom nefrotik

Sindrom nefrotik adalah kelainan ginjal dimana terjadi albuminuria. Apabila

albumin terbuang lewat urin, ada kemungkinan terjadinya pembuangan

protein-protein lipase ekstrahepatik yang akan menurunkan penggunaan

lipoprotein dalam darah.

2. Anoreksia nervosa

Orang yang menderita penyakit ini tidak akan memiliki nafsu makan. Apabila

orang tidak makan, berarti tidak ada pemasukan kolesterol. Padahal, kolesterol

merupakan unsur penting yang diperlukan oleh tubuh. Tubuh selanjutnya akan

mensistesis kolesterol sehingga kadar kolesterol dalam tubuh meningkat.

3. Kolestasis

Kolestatis adalah gangguan sekresi empedu. Kolesterol di hati seharusnya

dikeluarkan dalam bentuk asam empedu dan empedu. Karena ada hambatan

sekresi empedu, mengakibatkan kolesterol tidak bisa dikeluarkan sehingga

kadarnya dalam darah juga tinggi.

4. Penyakit obstruktif hati

5. Hipotiroidisme

6. Penggunaan glukokortikoid

7. Terapi protease inhibitor

8. Porfiria intermiten akut

5

Klasifikasi hiperlipidemia secara klinik (berdasarkan jenis lipid yang meningkat)

yaitu :

1. Hiperkolesterolemia

Hiperkolesterolemia adalah tingginya kadar kolesterol dalam darah. Di

dalam tubuh, kolesterol berfungsi untuk memproduksi empedu, hormon steroid

dan vitamin D. Kolesterol berasal dari dua sumber, yaitu dari makanan yang kita

makan dan diproduksi sendiri oleh tubuh kita di dalam tubuh (hati).

Kadar kolesterol yang tinggi dalam darah merupakan faktor resiko utama

bagi penyakit jantung koroner yang mengakibatkan serangan jantung. Selain itu

bila kadar kolesterol dalam darah berlebihan, kelebihan itu dapat menumpuk di

dalam pembuluh darah arteri, yang selanjutnya menyebabkan penyempitan arteri.

Penumpukan kolesterol berlebihan inilah yang dapat menyumbat aliran darah di

dalam arteri. Bila arteri yang memasok darah ke jantung mengalami

penyumbatan, dapat terjadi serangan jantung, sedangkan bila arteri yang memasok

darah ke otak tersumbat akibatnya adalah stroke.

Kadar kolesterol tinggi dalam darah bersifat asimptomatis, sehingga

banyak orang yang tidak mengetahui jika kadar kolesterol mereka sebenarnya

terlalu tinggi. Kolesterol tidak dapat larut dalam darah. Untuk dapat membawa ke

dalam dan keluar sel, kolesterol dan lemak memerlukan suatu pembawa (carrier)

khusus yang disebut lipoprotein. Carrier tersebut adalah Low-Density Lipoprotein

(LDL) dan High-Density Lipoprotein (HDL). LDL membawa kolesterol ke dalam

tubuh sementara HDL mengeluarkan kolesterol dari aliran darah. Oleh sebab itu

bila kadar LDL di dalam darah terlalu tinggi akan berakibat buruk bagi tubuh

sedangkan keberadaan HDL baik bagi tubuh. Keseimbangan nilai antara kedua

jenis kolesterol ini menunjukkan arti kadar kolesterol. Bila tingginya kadar

kolesterol total disebabkan oleh kadar LDL yang tinggi, akan sangat beresiko

menderita penyakit jantung atau stroke, tetapi bila total kadar kolesterol tinggi

disebabkan oleh kadar HDL yang tinggi, resiko menderita penyakit jantung atau

stroke tidaklah tinggi.

2. Hipertrigliseridemia

Hipertrigliseridemia adalah tingginya kadar trigliserida dalam darah.

3. Campuran hiperkolesterolemia dan hipertrigliserid

6

Jenis hiperlipidemia menurut Fredrickson (WHO) dan terapinya

Tipe

Lipoprotein

yang

meningkat

Plasma

kolesterol

Plasma

trigliseridaTerapi

I Kilomikron Normal, Diet rendah

lemak

IIa LDL NormalGol. statin (+

neomisin)

IIbLDL +

VLDL+++ ++

Gol. Statin (+

fibrat/nikotinat

)

III Remnants +++ ++Fibrat/

nikotinat

IV VLDL Normal ++Fibrat (+

nikotinat)

VVLDL +

kilomikron+ +++

Diet rendah

lemak

Tabel 3. Klasifikasi hiperlipidemia menurut WHO

Tipe

KolesterolKolesterol

LDLTrigliserida

Gangguan Lipoprotein

Plasma*

I Tinggi Rendah/normal TinggiKilomikron meningkat

Putih susu

II a Tinggi/normal Tinggi NormalLDL

meningkatKuning jernih

II b Tinggi Tinggi TinggiLDL dan VLDL

meningkatKeruh

III Tinggi Rendah/normal TinggiKilomikron sisa dan IDL meningkat

Keruh

IV Tinggi/normal Normal TinggiVLDL

meningkatKeruh

V Tinggi Normal TinggiKilomikron dan VLDL

Putih susu

7

meningkat* = perangai plasma setelah didiamkan di dalam lemari es selama semalam

a. Hiperlipidemia tipe I

Hiperlipidemia tipe I memperlihatkan hiperkilomikronemia pada waktu

puasa yang disebabkan oleh defisiensi enzim lipoprotein lipase (LPL) atau adanya

perubahan pada apolipoprotein C2 yang dibutuhkan pada metabolisme kilomikron

untuk memecah lemak menjadi asam lemak bebas dan gliserol di jaringan

ekstrahepatik.

Hiperlipidemia tipe I disebabkan oleh adanya perubahan dari gen

reseptor LDL. Seorang pasien yang menderita Hiperlipidemia tipe I

memiliki serum level dari LDL-C dua atau tiga kali lebih tinggi dari orang

normal. Sehingga sangatlah penting untuk melakukan identifikasi dan

pengobatan sejak dini, selain itu pasien yang menderita Hiperlipidemia tipe I

juga dapat mengalami peningkatan kadar LDL-C.

Kelainan tipe I muncul sebelum pasien berusia 10 tahun dengan

gejala seperti kolik, nyeri perut, xantoma dan hepatosplenomegali.

Sedangkan pada orang dewasa gejala muncul dengan tanda terjadinya

penumpukan pada kolesterol seperti corneal arcus (penumpukan lipid di

cornea), tendon xanthomas (penumpukan lipid di otot), dan xanthelasma

(penumpukan lipid di kelopak mata). Dan pada pemeriksaan biokimia

menunjukkan adanya lapisan krem di permukaan plasma pasien puasa.

Hingga dengan tahun 1980, presentasi kematian akibat acute cononary

sebelum usia 20 tahun menunjukkan angka yang normal yakni 0.1 % dari

populasi.

b. Hiperlipidemia tipe II

Hiperlipidemia tipe II, terbagi menjadi dua tipe yakni tipe IIa dan tipe IIb,

dimana tipe pembagiannya berdasarkan atas tingginya kadar trigliserida terhadap

LDL kolesterol.

Tipe IIa

Pasien yang menderita Hiperlipidemia tipe II memiliki presentasi yang tidak

terlalu signifikan di dalam populasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

8

pasien yang menderita Hiperlipidemia tipe II disebabkan adanya perubahan

pada gen reseptor LDL yakni pada kromosom 19 (0,2% dari populasi) atau

disebabkan adanya perubahan gen pada Apoprotein B (0,2%) sehingga

kolesterol tidak dapat masuk ke dalam hati dan jaringan ekstrahepatik serta

tetap berada di peredaran darah.

Tipe IIb

Pada tipe ini ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL meliputi

meningkatnya kadar trigliserida, acetil CoA dan adanya peningkatan sintesis

dari B-100. Hal tersebut dapat disebabkan oleh menurunnya konsentrasi dari

reseptor LDL dan meningkatnya Apoprotein B. Presentasi penderita

Hiperlipidemia tipe II mencapai 10% dari populasi. Kemungkinan terjadinya

resiko terkena aterosklerosis pada pasien sekitar 15% bagi mereka yang juga

mengalami penyakit jantung pada usia 60 tahun.

c. Hiperlipidemia tipe III

Hiperlipidemia tipe III merupakan penyakit keturunan yang sangat

jarang sekali ditemui. Hiperlipidemia tipe III ditandai dengan tingginya kadar

kilomikron dan IDL (intermediate density lipoprotein). Penimbunan IDL pada

tipe ini disebabkan oleh blokade parsial dalam metabolisme VLDL menjadi LDL

dan adanya peningkatan kadar apoprotein E total. Pada penderita ini pengambilan

sisa kilomikron dan sisa VLDL oleh hati dihambat dan menyebabkan terjadinya

akumulasi di darah dan jaringan. Pada kelainan ini kolesterol serum dan trigliserid

meningkat (350-800 mg/dl). Gejala klinik muncul pada masa remaja berupa

xantoma pada kulit terutama pada siku dan lutut.

d. Hiperlipidemia tipe IV

Tipe ini ditandai dengan terjadinya peningkatan VLDL dan trigliserida

yang kemudian dikenal dengan hipertrigliseridemia. Gejala klinik muncul pada

usia pertengahan. Separuh dari penderita ini meningkat kadar trigliseridnya pada

umur 25 tahun. Mekanisme kelainan yang familiar tidak diketahui, tetapi tipe IV

9

yang didapat biasanya bersifat sekunder akibat penyakit lain, alkoholisme berat

atau diet kaya karbohidrat dan biasanya penderita gemuk.

e. Hiperlipidemia tipe V

Tipe ini memperlihatkan akumulasi VLDL dan kilomikron yang

disebabkan ketidakmampuan tubuh untuk memetabolisme dan membuang

kelebihan trigliserida sebagaimana mestinya. Kelainan ini jarang ditemukan.

Hiperlipidemia tipe V biasanya ditemui pada pasien yang memiliki kelebihan

berat badan, menderita diabetes, hyperuricemic dan tidak ditemuinya

adanya xanthoma. Secara genetik Hiperlipidemia tipe V bersifat heterogen dan

penderita dengan kelainan familial biasanya tidak menunjukkan gejala sampai

sesudah usia 20 tahun.

III. FAKTOR RESIKO HIPERLIPIDEMIABeberapa faktor resiko hiperlipidemia adalah:

1. Usia: Laki-laki ≥ 45 tahun, wanita ≥ 55 tahun, atau wanita dengan menopause

prematur tanpa terapi penggantian estrogen

2. Sejarah keluarga dengan penyakit jantung koroner prematur

3. Merokok sigaret

4. Hipertensi (≥140/90 mm Hg), atau orang yang meminum obat anti hipertensi

5. Kolesterol HDL yang rendah (<40 mg/dL)

IV. DISKUSI KELOMPOK

1. Mardila : Apakah yang dimaksud heterogen pada Hiperlipidemia tipe V, dan arti dari penderita familial?Jawaban (Sinditya) : Penderita familial sama artinya dengan penderita herediter, hasil keturunan (genetik).

2. Yulita : Bagaimana mekanisme β-Bloker dan diuretic tiazid menyebabkan hiperlipidemia? Apakah penyebab gangguan primer pada Hiperlipoproteinemia tipe I dan II? Jawaban (Mardian) :β-bloker akan menghambat katekolamin yang berakibat pada defisiensi insulin. Diuretik tiazid juga akan mengakibatkan defisiensi insulin. Defisiensi

10

insulin akan menyebabkan peningkatan lipolisis yang menyebabkan asam lemak bebas meningkat. Peningkatan ini akan menyebabkan pembentukan triasilgliserol (TAG) akan menumpuk di hati menyebabkan hiperlipidemia.Jawaban (Sinditya):Hiperlipoproteinemia tipe I (Hiperkilomikroinemia familial) terjadi akibatadanya perubahan secara genetik pada ApoC2 yang berperan sebagai kofaktoruntuk aktivitas Lipoprotein lipase (LPL) sehingga terjadi defisiensi ataupun inaktivasi LPL yang berakibat pada peningkatan kilomikron darah.Hiperlipoproteinemia tipe II (hiperkolesterolemia familial)a. Tipe IIa (LDL meningkat): terjadi akibat cacatnya reseptor LDL atau mutasi pada ligan apo B-100b. Tipe IIb (LDL dan VLDL meningkat): Terjadi akibat penurunan jumlah reseptor LDL dan terjadi peningkatan sintesis Apo B-100 sehingga sekresi VLDL ikut meningkat.Beberapa individu dalam populasi memperlihatkan defek yang diwariskan secara genetik di dalam metabolisme lipoprotein yang menyebabkan terjadinya hiperlipoproteinemia(Biokimia Harper ed 25: 280-281)

3. Kurmania : Bagaimana mekanisme Diuretik tiazid sebagai salah satu penyebab hiperlipidemia karena obat? Bagaimana dengan penderita hipertensi dalam pengobatannya jika mengalami hiperlipidemia juga?Jawaban (Dian)Diuretik tiazid juga akan mengakibatkan defisiensi insulin. Defisiensi insulin akan menyebabkan peningkatan lipolisis yang menyebabkan asam lemak bebas meningkat. Peningkatan ini akan menyebabkan pembentukan triasilgliserol (TAG) akan menumpuk di hati menyebabkan hiperlipidemia

4. Rafika : Antara hiperlipidemia primer dan sekunder, manakah yang lebih tinggi tingkat keparahannya?Jawaban (Helsa) : yang lebih parah adalah tipe sekunder, kerna pada tipe ini gejala baru akan terdeteksi setelah terjadi komplikasi yang parah dan efeknya terakumulasi, sedangkan pada tipe primer merupakan hiperlipid yang bersifat genetis sehingga terdeteksi sejak dini, perlindungannya dapat dilakukan sejak awal.

5. Vivi : Apakah Xanthoma hanya terjadi di siku dan lutut? Mengapa pada tipe V tidak ada Xanthoma?Jawaban (Amitri) : Xanthoma bisa terjadi dimana saja, namun pada lipatan lebih terlihat/terasa pada saat bergerak. Pada Hiperlipid tipe V juga terdapat xanthoma tetapi jarang dan muncul dalam jangka lama karena bersifat asimtomatis.

11

6. Leni M : Apakah yang dimaksud hepatosplenomegali? Perbedaan hiperlipidemia monogenik dengan kemungkinan kelainan monogenik?Jawaban (Andita) : Hepatosplenomegali adalah pembesaran hati dan limpa,

salah satu gejala hiperlipidemia tipe I. Hiperlipidemia monogenik merupakan

jenis hiperlipidemia primer, yaitu hiperlipidemia karena kelainan genetik di

mana hanya 1 gen yang mengalami kelainan, misal kurangnya reseptor LDL

sehingga LDL tidak diserap oleh sel. Sedangkan hiperlipidemia dengan

kemungkinan kelainan monogenik masih belum pasti penyebab kelainan gen

tersebut. Hiperlipidemia ini dapat disebabkan oleh banyak makan, kurang

gerak dll.

12

Daftar Pustaka

Rahardjo, Rio. 2004. Kumpulan Kuliah Farmakologi, Ed. 2. Penerbit Buku

Kedokteran EGC. Hlm. 409, 412

Anonim. Kolesterol.

http://www.medicastore.com/kolesterol/kadar_kolesterol.php, 21 Februari

2010, pk. 14:07.

Tejayadi, Susi. 1991. Kolesterol dan Hubungannya dengan Penyakit

Kardiovaskuler. Cermin Dunia Kedokteran, No. 73. Hlm. 34-35.

Rahardja, Kirana & Tan Hoan Tjay. 2007. Obat-Obat Penting. Jakarta :

Percetakan PT. Gramedia. Hlm. 572.

13

TUGAS FARMAKOTERAPI TERAPAN I

Etiologi dan Klasifikasi

HIPERLIPIDEMIA

Oleh :

Ndit 0906Mardian E 0906649916Sinditya 0906Dian 0906Amitri 0906Helsa 0906

UNIVERSITAS INDONESIAFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

DEPARTEMEN FARMASIPROGRAM PROFESI APOTEKER

14

DEPOK2010

15