BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Epilepsi merupakan kelainan neurologik yang sering dijumpai,

beberapa jenis di antaranya merupakan penyakit serius yang sulit ditangani.

Diperkirakan 0,41% populasi mengidap salah satu jenis epilepsi. Penyakit ini

masih tetap menjadi perhatian karena sifat serangannya yang spontan dan

tidak dapat diperkirakan, sehingga menyebabkan pengidapnya merasa cemas,

malu dan takut bergaul dengan masyarakat umum. Cara penanggulangan

epilepsi yang utama sampai saat ini ialah dengan penggunaan obat-obat anti

epilepsi. Kendati saat ini obat-obat anti epilepsi yang ada cukup efektif untuk

sebagian besar kasus diperkirakan sekitar 25% pasien epilepsi masih

mengalami serangan, meskipun telah menggunakan obat. Selain itu obat-obat

yang ada tidak bebas dari efek samping; dan yang ringan sampai yang cukup

serius seperti gangguan kognitif, gangguan fungsi hepar, leukopeni atau

dismorfogenesis. Ada juga yang menyebabkan reaksi hipersensitif berupa

ruam kulit sampai sindrom Steven-Johnson. 1

Karbamazepin ditemukan dan diteliti oleh ahli kimia bernama Walter

Schindler dan J.R Geigy AG di Basel, Swiss pada tahun 1953, sebelum

ditemukannya obat anti epilepsi.2 Karbamazepin merupakan senyawa trisiklik

dan pada awalnya ditujukan untuk mengobati neuralgia trigeminal, neuralgia

glosofaringeal, dan digunakan pula sebagai anti depresan. Dalam

perkembangannya, terutama sejak tahun 1959, karbamazepin benar-benar

merupakan “kuda beban” dalam deretan OAE. Karbamazepin segera menjadi

obat pilihan pertama yang utama untuk jenis bangkitan parsial dan jenis

tertentu bangkitan umum. Di Eropa karbamazepin paling sering diresepkan

oleh para dokter.3 Karbamazepin digunakan sebagai anti konvulsan di Inggris

sejak tahun 1965. Sementara itu di Amerika Serikat karbamazepin resmi

dipakai sebagai OAE pada tahun 1974. Karbamazepin tidak efektif untuk

bangkitan lena, mioklonus dan akinetik.2,3

1.2 Tujuan

Untuk mengetahui mengenai morfologi obat, farmakodinamik,

farmakokinetik, dosis, bentuk sediaan obat, efek samping obat serta

kontraindikasi dari karbamazepin.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Morfologi Obat

Meskipun belum jelas dari struktur 2 dimensinya, karbamazepin atau

5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide, banyak kesamaan dengan fenitoin.

Stuktur ureid (-N- CO-NH2) dijumpai dalam cincin heterosiklik dari sebagian

besar obat-obat anti epilepsi termasuk karbamazepin. Struktur 3 dimensi

menunjukkan konformasi yang sama dengan fenitoin.4

2.2 Farmakodinamik

Aksi karbamazepin sebagai OAE belum diketahui secara pasti. Yang

sudah diketahui adalah bahwa karbamazepin melakukan stabilisasi membran

neuron baik yang pre maupun pasca sinaptik dengan cara blokade terhadap

saluran natrium. Mekanisme ini mungkin merupakan hal utama disamping

mekanisme yang lain dalam bentuk blokade terhadap NMDA (N-methyl-D-

aspartate) receptor activated sodium dan blokade terhadap aliran masuknya

kalsium ke dalam sel. Aksi terhadap saluran natrium mengulangi cetusan

berulang yang terus menerus dari aksi potensial yang merupakan aktivitas

epileptik. Disamping hal-hal tersebut juga ada dugaan bahwa karbamazepin

beraksi terhadap reseptor yang lain, termasuk reseptor-reseptorpurin,

monoamine, dan asetilkolin.3

2.3 Farmakokinetik

Sekitar 75-85 % karbamazepin diabsorbsi di traktus gastrointestinal.

Absorbsi berjalan lambat dan tidak menentu. Karbamazepin mempunyai sifat

farmakokinetik yang agak unik, yang mengakibatkan pemakaian dalam

praktik klinik menjadi agak sulit. Sifat tadi adalah sebagai berikut3,5 :

Pada penderita yang berbeda, dengan dosis yang sama dapat terjadi

variasi intra dan inter individual dalam hal kadar obat dalam serum.3

- Karbamazepin mengalami metabolism menjadi carbamazepin-10,11-

epoxide yang berada dalam darah dan zat ini terbukti mempunyai efek

antikonvulsan sekaligus berperan dalam terjadinya efek samping.

- Karbamazepin mempunyai waktu paroh awal 20-40 jam, tetapi

karbamazepin mengalami oto-induksi (proses ini selesai dalam waktu

1 bulan) sehingga waktu paroh menurun menjadi 11-27 jam sesudah

terapi jangka panjang, dan 5-14 jam selama terapi kombinasi.

Antara 75-85 % karbamazepin diikat oleh protein plasma. Fraksi

karbamazepin bebas berkisar antara 20-40% dari konsentrasi plasma total.

Sementara itu konsentrasi karbamazepin dalam caitan serebrospinal berkisar

antara 17-31%.3

Karbamazepin mengalami metabolisme di hati. Karbamazepin

menginduksi enzim-enzim metabolism obat didalam hati dan oleh karena itu

waktu paruhnya berkurang pada pemakaian kronis. Aktivas system P-450 hati

yang menguat juga meningkatkan metabolisme obat-obat antiepilepsi

lainnya.3,5 Pertama kali, karbamazepin mengalami epoksidasi menjadi

carbamazepin-10,11-epoxide dan kemudian mengalami hidrolisis menjadi

carbamazepin-10, 11-trans-dihydrodiol. Di samping itu juga ada metabolit

yang terkonjugasi maupun yang tidak terkonjugasi, dan kurang dari 1%

karbamazepin diekskresi melewati urin.3

2.4 Dosis dan Bentuk Sediaan Obat6

Karbamazepin sangat efektif untuk semua serangan epilepsi

parsial (sederhana dan kompleks) dan sering merupakan obat pilihan

pertama. Selain itu, obat tersebut sangat efektif untuk serangan tonik-

klonik dan digunakan untuk mengobati neuralgia trigeminal.

Karbamazepin kadang-kadang digunakan untuk penderita maniak-

depresif untuk memperbaiki gejala.5

Nama Dagang

Dosis Dewasa Dosis Anak Bentuk Sediaan

Bamgetol Epilepsi awal 100-200 mg 1-2x/hr, kmd ditingkatkan 400mg 2-3x/hr. Pd beberpa pasien perlu 1600-2000 mg/hr

Mania & profilaksis mania-depresif awal 200-400 mg/hr terbagi dalam 2 dosis, ditingkatkan 200 mg/hr dalam dosis terbagi, maks.

10-20 mg/kgBB/hr Kapl salut selaput 200 mg

1200 mg/hr

Rasa sakit pd Diabetik Neuropati 200 mg 2-4x/hr

Tegetrol Epilepsi awal 100-200 mg 1-2x/hr. Dosis ditingkatkan bertahap s/d 400 mg 2-3x/hr. Pd beberapa pasien dapt s/d 1600-2000 mg/hr.

Mania & profilaksis mania-depresif 400-1600 mg/hr, biasanya 400-600 mg/hr dlm 2-3 dosis.

Neuralgia trigeminal tingkatkan dosis perlahan, 200-400 mg/hr.

Orang tua awal 100 mg 2x/hr

Nyeri diabetik neuropati dosis rata-rata 200 mg 2-4x/hr

10-20 mg/kgBB/hr Tablet 200 mg

Tablet kunyah 100 mg

Tablet lepas terkontrol 200 mg

Sirup 100 mg/5 ml x 120 ml

Teril Epilepsi dosis awal sehari 1-2x 100-200 mg,dosis ditingkatkan bertahap sampai maks sehari 2-3x 400 mg.

Neuralgia Trigeminal dosis awal sehari 2x 100-200 mg dpt ditingkatkan 200 mg setiap hari dalam dosis terbagi sampai nyeri terkontrol (biasanya 800 mg). Dosis besar hrs diberikan sehari 3-4x. Dosis maks 1200 mg/hr.

Anak 12-15 thn : maks sehari 1000 mg.Pemeliharaan sehari 800-1200 mg.

Anak 6-12 thn: dosis awal sehari 2x 50 mg dpt ditingkatkan sehari 100 mg dalam dosis terbagi dalam jarak 1 minggu, maks sehari 1000 mg. Pemeliharaan sehari 400-800 mg.

Anak < 6 thn : dosis awal sehari 20-60 mg, dpt ditingkatkan setiap 3-7 hr sampa sehari 60 mg, maks sehari 400 mg.

Tablet 200 mg

2.5 Efek Samping Obat

Efek samping karbamazepin pada umumnya terjadi pada awal terapi,

atau apabila dosisnya terlalu tinggi. Begitu dicapai kondisi stabil maka pada

umumnya tidak terjadi efek samping atau apabila muncul maka sifatnya

ringan. Efek samping yang paling sering terjadi pada saat awal terapi adalah

rasa mengantuk, nyeri kepala, diplopia, dizziness, dan ataksia. Hal demikian

sebenarnya dapat dihindari dengan cara pemberian dosis awal serendah

mugkin kemudian dinaikkan secara perlahan-lahan. Apabila dosisnya terlalu

tinggi maka efek samping yang muncul adalah ataksia,dizziness, dan

pandangan kabur atau diplopia. Disamping hal-hal tersebut diatas maka efek

samping karbamazepin dapat dikategorikan sebagaimana berikut ini3 :

Efek samping kardiovaskular paling sering terjadi pada penderita lanjut

usia. Hal demikian ini mungkin disebabkan oleh penyakit kardiovaskular

arteriosklerotik yang ada pada individu yang bersangkutan. Disfungsi nodus

sinus atau A-V block, apabila terjadi, paling sering dijumpai pada penderita

berusia diatas 70 tahun dan dapat menghilang dengan penurunan dosis

karbamazepin.

Efek samping dermatologik bervariasi, dari ruam ringan (sekitar 3%)

sampai dengan dermatitis eksfoliativa, nekrolisis epidermal toksika, systemic

lupus erythematosus, dan sindrom Steven-Johnson yang dapat bersifat fatal.

Efek samping yang menyangkut elektrolit cukup bervariasi.

Hiponatremia ringan (Na < 135 mEq/L) terjadi pada 20% penderita yang

diberi karbamazepin. Hiponatremia sedang (Na << 130 mEq/L) paling sering

terjadi berkaitan dengan usia lanjut, dosis karbamazepin yang tinggi, dan

kadar Na dasar yang memang rendah.

Efek samping yang menyangkut tiroid berupa penurunan kadar T3 dan

T4; namun demikian jarang yang berlanjut kea rah hipotiroidisme secara

klinis, bahkan apabila hasil pemeriksaan laboratorik menunjukkan nilai di

bawah normal. Sementara itu efek kraniofasial ringan, hipoplasia kuku, dan

keterlambatan pertumbuhan.

2.6 Kontra Indikasi

Kontra Indikasi pemberian karbamazepin adalah penderita hipersensitif,

blok AV pada penyakit jantung, riwayat intermitten porfiria akut MAOI, SLE,

riwayat depresi sumsum tulang, hamil, menyusui, penyakit hati dan ginjal. 6,7

2.7 Interaksi Obat

Beberapa interaksi obat yang secara klinis relevan dengan

farmakokinetik adalah sebagai berikut3,8,9:

- Karbamazepin menginduksi metabolism siklosporin A, antidepresan

trisiklik

- Kadar karbamazepin meningkat dengan pemberian dengan pemberian

calcium-chanel blockers (verapamil, diltiazem), eritromisin dan

antibiotic makrolid lainnya, isoniazid, simetidin , dan propoksifen

- Karbamazepin meningkatkan metabolism fenitoin dalam berbagai

derajat

- Karbamazepin smeningkatkan biotransformasi pirimidon menjadi

enobarbital

- Karbamazepin meningkatkan metabolisme valproat, etosuksimid, dan

lamotrigin

- Metabolisme karbamazepin ditingkatkan oleh fenitoin, fenobarbital dan

felbamat

- Felbamat meningkatkan kadar carbamazepin epoxide

- Karbamazepin-Antikoagulan

efek anti koagulan dapat berkurang. Antikoagulan digunakan untuk

mengencerkan darah dan mencegah pembekuan. Akibatnya : walaupun

diberikan antikoagulan, darah tetap membeku.

- Karbamazepin-Doksisiklin

Efek doksisiklin dapat berkurang. Doksisiklin adalah antibiotika yang

digunakan untuk melawan infeksi. Akibatnya : Infeksi tidak memberikan

tanggapan terhadap pengobatan dengan doksisiklin kecuali jika dosis

ditingkatkan

- Karbamazepin - Antibiotika Eritromisin

Efek karbamazepin dapat meningkat. Akibatnya : Efek samping

merugikan mungkin terjadi akibat terlalu banyak karbamazepi. Gejala

yang dilaporkan antara lain mual, pusing, nanar, nyeri perut. Eritromisin

adalah antibiotika yng digunakan untuk melawan infeksi.

- Karbamazepin – Metadon

Efek metadon dapat berkurang. Metadon adalah analgetika narkotika

yang digunakan untuk membantu penderita yang ketagihan morfin

membebaskan diri dari ketergantungannya pada heroin atau narkotika

lain. Akibatnya : ketagihan tak dapat dikendalikan dengan baik

- Karbamazepin – Propoksifen

Efek karbamazepin dapat meningkat. Akibatnya : Efek samping

merugikan dapat tejadi akibat terlalu banyak karbamazepin. Gejala yang

dilaporkan anatara lain. Pusing, Mual, nyeri perut, nanar. Propoksifen

adalah analgetika.

- Karbamazepin – Troleandomisin

Efek karbamazepin dapat meningkat. Akibatnya : Efek samping

merugikan dapat tejadi akibat terlalu banyak karbamazepin. Gejala yang

dilaporkan anatara lain. Pusing, Mual, nyeri perut, nanar. Trolendomisin

adalah antibiotika yang digunakan untuk melawan infeksi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Riyanto, B. Obat-obat Antiepilepsi. Cermin Dunia Kedokteran No. 110 Tahun 1996.

2. Wikipedia. Carbamazepine, (online); 2009. (http://en.wikipedia.org/wiki/carbamazepin.html, diakses 25 Maret 2009)

3. Harsono. Epilepsi Edisi Kedua. Yogyakarta : Gajah Mada University Press. 2007

4. Katzung G, Bertram. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi VI. Jakarta: EGC. 1994

5. Mary, J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2. Jakarta: Widya Medika. 2005

6. Mims Edisi Bahasa Indonesia Volume 7. PT. InfoMaster Lisensi dari CMPMedica. 2006

7. Carbamazepine, (online); 2008. (http://www.merck.com/mmpe/print/lexicomp/carbamazepine.html, diakses 25 Maret 2009)

8. Richard, H. Interaksi Obat Anti Konvulsan, (online); 2008. (http://medicafarma.blogspot.com/2008/12/interaksi_obat_antikonvulsan.html, diakses 25 Maret 2009)

9. Gan,V; Utama,H. Antikonvulsi dalam Farmakologi dan Terapi Edisi 4.. Jakarta: FK UI. 1995