Wanita dengan, atau Berisiko Tinggi Mengalami Tromboembolisme Vena

Lee P. Shulman

Divisi Genetika Klinik, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Sekolah kedokteran Feinberd Universitas Northwestern, Universitas Illinois di

Kampus Farmasi Chicago, Chicago, IL, USA (lps5@cornell.edu)

Pendahuluan

Pentingnya keamanan, keefektifan, keandalan, dan kemudahan alat kontrasepsi tidak dapat

terlalu ditekankan. Walaupun lebih dari 100 juta wanita di dunia menggunakan alat

kontrasepsi oral, kehamilan tidak terencana masih terjadi pada semua komunitas dan

berlanjut pada tekanan yang mendalam di bidang kesehatan, ekonomi, dan konsekuensi sosial

yang menjadi tantangan global kontemporer.

Oleh karena itu, ketersediaan akses terhadap kontrasepsi yang efektifdan reversibel menjadi

sebuah komponen kritis untuk mengurangi kehamilan tidak diharapkan dan tidak

direncanakan,memberikan kuasa bagi para wanita untuk lebih mengontrol kehidupan

reproduktifnya dan meningkatkan kesehatannya secara keseluruhan dan menjadi lebih baik.

Cleland dkk. baru-baru ini melaporkan bahwa peningkatan penggunaan alat kontrasepsi di

negara berkembang telah mengurangi angka kematian ibu sebanyak 40% sejak 20 tahun yang

lalu dengan berkurangnya kehamilan yang tidak diinginkan.

Penggunaan beberapa produk yang berkaitan dengan farmasi dihubungkan dengan kejadian

yang merugikan. Hal ini merupakan peran para klinisi untuk memastikan manfaat terapeutik

atau melakukan intervensi untuk pencegahan dengan mempertimbangkan efek samping

dalam penggunakan produk tersebut. Hal ini secara umum diterima bahwa penggunaan alat

kontrasepsi hormonal dan intrauterin reversibel adalah aman bagi kebanyakan wanita yang

menggunakan metode demikian, meskipun telah diketahui risiko yang berhubungannya

dengan penggunaannya. Keamanan obat tersebut disebut berdasarkan pengakuan bahwa

beberapa wanita mungkin berpredisposisi pada frekuensi efek samping yang lebih tinggi dan

kondisi yang mengancam kehidupannya dengan penggunaan alat kontrasepsi tertentu.

Ini adalah hasil dari kondisi yang diwariskan atau diperoleh. Wanita dengan kondisi demikian

sebaiknya tidak diberikan pilihan alat kontrasepsi seperti itu yang dapat memperburuk

risikonya lebih lanjut. Hal ini merupakan ide pokok artikel ini.

Risiko Kejadian Tromboemboli Vena

Kejadian tromboemboli vena (VTE) menunjukkan secara relatif sumber hasil pengobatan

yang merugikan diantara wanita di segala umur. Cohen dkk. melaporkan bahwa in Uni Eropa

terdapat lebih dari 1.000.000 kejadian tromboemboli vena dan hampir 220.000 kejadian

tromboemboli vena menyebabkan kematian setiap tahun. Diperkirakan bahwa risiko

menahun pada wanita dibawah usia 40 tahun yang tidak menggunakan kontrasepsi yang

mengandung estrogen adalah hampir 1:10.000, meskipun hal ini mungkin peremehan

terhadap tingginya angka misdiagnosis pada wanita muda. Pada penelitian terhadap wanita

dengan usia reproduktif di Swedia tahun 2004, Samuelson dan Hagg melaporkan total

insidensi VTE adalah 36 per 100.000 wanita dalam setahun.

Walaupun risiko VTE pada wanita (dan pria) meningkat dengan usia, obesitas, kanker dan

merokok, diantara faktor lainnya, peningkatan risiko VTE terhebat yang ditinjau diantara

wanita pada usia reproduktif adalah hasil dari kehamilan dan penggunaan kontrasepsi yang

berisi etinilestradiol. Sutan dkk. melaporkan bahwa risiko VTE selama trimester ketiga

kehamilan meningkat enam kali lipat dibandingkan dengan risiko diluar kehamilan, meskipun

demikian risiko VTE selama periode 6 minggu setelah melahirkan 22 kali lipat lebih hebat

dibandingkan pada wanita yang tidak hamil, dengan risiko terhebat terlihat dalam 3 minggu

setelah melahirkan.

Karena itu, mencegah kehamilan pada wanita usia reproduktif yang tidak ingin hamil akan

mengurangi insidensi VTE. Bagaimanapun, hal ini mengenali bahwa penggunaan metode

kontrasepsi tertentu dapat meningkatkan risiko VTE, meskipun luasnya lebih sedikit

dibandingkan resiko yang berhubungan dengan kehamilan dan periode segera setelah lahir.

Fakta ini telah berkembang dan jarang terabaikan dalam diskusi-diskusi dan debat-debat di

kalangan awam dan media profesional mengenai 'keamanan' relatif regimen kontrasepsi.

Kelalaian ini menyebabkan kerugian dan memiliki potensi menimbulkan efek berbahaya

terhadap penggunaan kontrasepsi efektif yang terus menerus ileh wanita dalam masa seksual

aktif.

Meskipun terdapat banyak diskusi terkait potensi trombofilik dari komponen steroid seks

spesifik dai bermacam kontrasepsi hormonal, artikel ini akan memperluas pemikiran dasar

bahwa wanita yang berisiko tinggi mengalami VTE dari warisan gen predisposisi trombosis,

faktor perilaku medis atau gaya hidup sebaiknya menggunakan metode kontrasepsi efektif.

Tabel 1: Karakteristik gen dan protein yang berasosiasi dengan trombofilia dan dievaluasi secara klinis

Protein Gen Lokasi Kromosom

Mutasi Trombofilia Metode Pemeriksaan

Faktor Koagulasi V

F5 1q23 R506Q (faktor koagulasi V)

Analisis DNA

Protombin F2 11p11-q12 G20210A Analisis DNAAntitrombin III

SERPINC1 1q23-q25 Bervariasi Aktivitas Protein

Protein C PROC 2q13-q14 Bervariasi Aktivitas ProteinProtein S PROS1 3q11.2 Bervariasi Aktivitas ProteinMTHFR MTHFR 1p36.3 C667T/

C667T,C667T/A1298C

Analisis DNA

Trombofilia Kongenital

Kode seri gen untuk protein yang berperan dalam proses penggumpalan. Beberapa gen,

ketika bermutasi, menghasilkan peningkatan insidensi trombosis. Presentasi mendetail dari

hemostasis melebihi jangkauan artikel ini; bagaimanapun sebuah uraian singkat akan

meletakkan predisposisi genetik terhadap VTE kepada perspektif lain yang lebih jelas.

Hemostasis primer mengarah pada pembentukan sumbat platelet pada sisi luka vaskuler,

sedangkan hemostasis sekunder mengarah pada seri reaksi kimia yang menghasilkan generasi

trombin dan pembentukan gumpalan menetap. Mutasi gen yang berhubungan dengan

hemostasis dapat mengurangi pembentukkan sumbat platelet dan kini dengan gangguan

karakteristik oleh berat, dan kadang tidak terkontrol, perdarahan seperti penyakit von

Willebrand's disease. Secara abnormal, tingginya level protein dan faktor yang berhubungan

dengan hemostasis sekunder dapat meningkatkan risiko trombosis. Keseimbangan yang tepat

antara prokoagulan dan antikoagulan dibutuhkan untuk mencapai fungsi pembekuan yang

normal.

Mutasi genetik berhubungan dengan peningkatan risiko VTE dapat dikategorikan dalam tiga

kelompok: procoagulan, natural antikoagulan, dan fibrinolitik pathway protein, meskipun

hanya gen dari dua kategori tersebut yang kini dievaluasi secara klinis pada individual

dengan risiko trombofilia kongenital. Gen procoagulan termasuk faktor koagulasi V (F5),

protombin (F2), dan methilenetetrahidrofolat reduktase (MTHFR), sedangkan antikoagulan

alami meliputi antitrombin III (SERPINC1), protein C (PROC), dan protein S (PROS1).

Perincian lebih jauh memperhatikan karakteristik molekuler dari gen dilihat pada Tabel 1.

Frekuensi mutasi gen ini berbeda antar berbagai ras dan etnik; informasi demografik dapat

dilihat pada Tabel II.

Tanpa memperhatikan mekanisme mutasi perubahan gen atau fungsi protein, mutasi gen ini

menandakan suatu peningkatan risiko VTE, meskipun peningkatan risiko VTE berbeda

tergantung mutasi gen khusus (Tabel II). Bagi sebagian wanita dengan mutasi trombofilik

yang diketahui, risiko absolutnya terhadap VTE bergantung pada ada tidaknya faktor risiko

lain seperti obesitas, merokok, kehamilan, dan penggunaan kontrasepsi yang mengandung

estrogen.

Identifikasi wanita yang berisiko mengalami VTE

Pemeriksaan penyaring genetika universal untuk trombofilia bukan merupakan bagian dari

praktik klinik karena protokol pemeriksaan penyaring terkini untuk trombofilia kongenital

tidak murah dan tidak mengurangi morbiditas dan mortalitas pengidap VTE. Pemeriksaan

penyaring bagi wanita untuk trombofilia kongenital melibatkan penilaian individu dan latar

belakang keluarga untuk menentukan apakah tes genetika ini terjamin. Pelaksanaan tes

seperti ini telah mulai memasukkan teknologi molekular (misal microarray assays) yang

mampu mendeteksi jumlah mutasi dan perubahan genetika dan mungkin perubahan

pendekatan kita terhadap pemeriksaan penyaring trombofilia dan kondisi lain di masa yang

akan datang.

Mengidentifikasi wanita usia reproduktif dengan risiko tinggi VTE, terutama wanita muda,

merupakan suatu tantangan, terdapat jumlah yang relatif rendah kejadian VTE pada wanita

muda dan menetap dibawah laporan VTE pada semua individu. Pada akhirnya, pernyataan

konsensus dari American College of Medical Genetic menunjukkan suatu ikhtisar indikasi

untuk melakukan pemeriksaan penyaring yang dapat diterima oleh semua klinisi, dan

meliputi pemeriksaan penyaring bagi wanita untuk trombofilia kongenital jika terdapat hal-

hal seperti di bawah ini:

1. Riwayat individu dengan VTE sebelumnya

2. Secara relatif kurang dari 50 tahun dengan VTE

3. Riwayat keluarga dengan VTE pada wanita hamil, wanita yang menggunakan alat

kontrasepsi yang mengandung estrogen atau terapi hormon menopause yang

mengandung estrogen.

4. Relatif dengan mutasi yang diketahui pada gen trombofilia

Penting untuk mengenal i bahwa jika tes genetiknya negatif, seperti wanita yang masih

berisiko tinggi mengalami VTE berdasarkan indikasi personal atau familial sebagai alasan

mengapa tes genetik ditawarkan.

Tabel II. Frekuensi mutasi pada populasi spesifik dan pengaruh kuat risiko trombosis vena dalam (DVT)

Protein Frekuensi Populasi (%) Risiko DVTOR OR dengan COC

Faktor Koagulasi V

Putih,5.5Latino, 2.2Afrika-Amerika, 1.2Asia, 0.5Eropa, 3-10

534 (homozigot)

5

16

Protombin Putih, 0.7-4.0Mexico-Amerika, 1.1Afrika-Amerika, 0.3Eropa, 1.7-3Italia, 4-6Asia/America Native, jarang

3 (heterozigot)a 6

Antitrombin III Tidak dipilih, 0.02-0.2 4-50 13Protein C Tidak dipilih, 0.2-0.4 5-11 5Protein S Tidak dipilih, 0.3-0.5 3-15 6-24MTHFR C667T heterozigot, 46

C667T homozigot, 12A1298C heterozigot,40C667T/A1298C, 15-20

1Meningkat sedikit11

1Meningkat sedikit1

COC, Kombinasi kontrasepsi oral; ahomozigot lebih tinggi tapi penelitian tentangnya masih kurang

Pemeriksaan penyaring

Perkembangan teknologi microarray diagnostic baru, dalam fragmen DNA multipel atau

oligonukleotida untuk mengidentifikasi gen spesifik asal kode gen tersusun pada permukaan

yang padat, agar efisien,analisis otomatis gen multipel dilakukan pada waktu yang

bersamaan. Metode seperti aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) dan SNP

(Single Nucleotide Polymorphisme) telah luas mengembangkan sejumlah gen dan perubahan

genomik yang dapat dianalisis. Hal demikian memungkinkan tes dilakukan secara bersamaan

untuk spektrum gen dan gangguan genetik. Gen multipel berhubungan dengan trombofilia

jelas cocok bagi pendekatan diagnosis mikroarrai dan beberapa laboratorium telah mulai

untuk menawarkan jalur untuk menaksir adanya mutasi gen trombofilik.

Terkadang tes genetika dilakukan, pada waktu tertentu, hanya terkhusus untuk mereka wanita

yang berisiko tinggi mengalami trombofilia kongenital, tidak ada konsensus untuk

mengevaluasi mutasi gen spesifik. Sedangkan, mayoritas evaluasi genetik akan memasukkan

mutasi faktor koagulasi V, protrombin, dan gen MTHFR, aplikasi teknologi mikroaray

mengizinkan terjadinya lebih banyak terjadi mutasi, mutasi tersebut jarang ditemukan pada

populasi umum atau dalam komunitas spesifik. Kongres obstetri dan ginekologi Amerika

merekomendasikn bahwa tes faktor koagulasi V, protombin, protein C, dan defisiensi protein

S dan defisiensi antitrombin, tidak termasuk MTHFR. Alasannya karena heterozigositas

untuk mutasi gen MTHFR lebih tinggi pada banyak populasi (4-16% di Eropa), adanya

mutasi MTHFR tidak dapat digunakan untuk menyampaikan suatu peningkatan risiko VTE

pada wanita yang hamil atau tidak hamil. Sedangkan, mutasi MTHFR terjadi karena

hiperhomosisteinaemia, yang dipercaya memiliki hubungan dengan peningkatan risiko VTE,

penelitian terkini mengindikasikan bahwa peningkatan level homosistein, kemungkinan

terburuk, menjadi faktor risiko ringan untuk VTE, yang mungkin menunjukkan penggunaan

umum folat dalam tepung dan suplemen makanan di negara maju. Bukti yang ada kini tidak

cukup untuk mendukung penggabungan analisis mutasi gen MTHFR atau penilaian level

homosistein sebagai penggambaran risiko VTE, hal ini direkomendasikan sebagai

pemeriksaan bukan sebagai bagian dari jalur trombofilia. Jalur terkini untuk pemeriksaan

genetika untuk trombofilia meliputi protein dan gen pada Tabel II, kecuali MTHFR.

Pilihan Kontrasepsi

Bagi wanita yang masih aktif secara seksual yang ditemukan memiliki peningkatan risiko

mengalami VTE sebagai hasil dari riwayat VTE personal dan familial atau riwayat

trombofilia kongenital personal dan familial, kontrasepsi untuk mencegah kehamilan tidak

diinginkan dan tidak direncanakan, akan meningkatkan kemungkinan VTE. Kontrasepsi

untuk wanita seperti ini, bagaimanapun, sebaiknya tidak mengandung komponen estrogen,

tanpa menghiraukan cakupan seks steroid estrogenik pada regimen. Sedangkan konsumsi

regien etinilestradiol non oral dan estradiol oral dihubungkan dengan studi fisiologi yang

menandakan potensial terendah risiko VTE, belum ada data klinis yang mendukung risiko

VTE terendah dengan penggunaannya daripada yang diamati dengan menggunaan regimen

yang mengandung etinilestradiol. Sesuai dengan itu, tidak ada regimen kontrasepsi yang

mengandung estrogen, tanpa memperhatikan tipe estrogen atau sistem penggunaan yang

spesifik, sebaiknya dipertimbangkan penggunaannya bagi wanita dengan risiko tinggi VTE.

Bagaimanapun, karena varietas metode jangka pendek dan jangka panjang kini tersedia yang

tidak mengandung estrogen, pemusnahan kontrasepsi yang mengandung estrogen dari

pertimbangan pemakaian untuk wanita dengan risiko tinggi VTE tidak mengurangi pilihan

kontrasepsi mereka, regimen harian efektivitas tinggi, non-harian, oral dan non oral yang

bersifat reversibel masih tersedia untuk wanita dengan risiko tinggi VTE. Tidak terdapat

keadaan ketika kontrasepsi yang mengandung estrogen diberikan kepada wanita yang

berisiko tinggi VTE karena kurang efektif dan kontrasepsi reversibel. (Tabel III).

Tabel III. WHO Medical Eligibility Criteria (MEC) untuk penggunaan kontrasepsi

Kondisi Metode hormonal kombinasi

Pil Progesteron-only

DMPA Implan LNG-IUS IUD

Riwayat DVT/PE

4 2 2 2 2 1

Riwayat keluarga dengan DVT/PE

2 2 1 1 1 1

Trombofilia Kongenital

4 2 2 1 2 1

DVT, Trombosis Vena Dalam; PE, Embolisme Paru

Bagi wanita dengan resiko tinggi yang mencari metode kontrasepsi harian, pil progesteron-

only yang mengandung desogestrel atau noretisteron mungkin digunakan. Pil tersebut secara

khas memiliki efektifitas rendah daripada metode kombinasi hormonal, untuk menyebabkan

peningkatan frekuensi perdarahan dan flek diluar jadwal. Meskipun demikian, ia

menyediakan kontrasepsi yang baik untuk wanita yang dapat mengembangkan ritual

pemakaian pil efektif yang mengarahkan penggunaan harian lewat ingesti kira-kira pada

waktu yang sama setiap hari.

Pilihan metode non-harian dan non-oral untuk wanita yang sangat berkeinginan untuk

menggunakan alat kontrasepsi efektif yang tidak mengandung estrogen lebih besar dalam

jumlah dan regimen. Metode intrauterin, yaitu copper-releasing Intrauterin Device (IUD) dan

levonorgestrel-releasing intrauterin sistem (LNG-IUS;Mirena) untuk jangka waktu 10 dan 5

tahun,berturut-turut, merupakan kontrasepsi yang efektif dan reversibel. Kedua metode ini

dikarakteristikan dengan profl efek samping yang berbeda (ketidakamanan). Khususnya,

LNG-IUS berkaitan dengam berkurangnya pengeluaran darah menstruasi dan memiliki

indikasi sekunder untuk penatalaksanaan perdarahan menstruasi yang hebat di beberapa

yurisdiksi. Kedua metode intrauterin ini berkaitan dengan penurunan kejadian kanker

endometrium.

Injeksi Depot Medroxyprogesteron Acetate (DMPA) tersedia dalam dua dosis: 150 mg injeksi

intramuskuler dan 104 mg injeksi subkutan. Keduanya diberikan per 3 bulan kontrasepsi

efektif. Pertimbangan penggunaan regimen dosis rendah dijamin bagi wanita yang berisiko

tinggi karena laporan peningkatan resiko VTE di antara wanita post menopause yang

menggunakan DMPA sebagai komponen manajemen menopause regimen hormon. Penelitian

lain gagal menunjukkan peningkatan risiko VTE diantara pengguna kontrasepsi progesteron-

only, dan tidak ada peningkatan yang dilaporkan di antara wanita usia reproduktif yang

menggunakan salah satu dari kedua dosis injeksi DMPA untuk kontrasepsi.

Implan etonogestrel tersedia hingga 3 tahun untuk kontrasepsi efektif dan reversibel yang

diasosiasikan dengan perdarahan tidak terduga yang secara umum terjadi pada banyak

pengguna. Keuntungan implan etonogestrel dan metode non-harian yang

lainnya,bagaimanapun, adalah tidak banyak gangguan efek samping karena ketiadaan

kebutuhan untuk regimen harian.

Kesimpulan

Klinisi harus sadar akan kepentingan risiko VTE pada wanita yang menggunakan kontrasepsi

dan menyediakan pemeriksaan penyaring yang tepat terhadap wanita yang beresiko dan

kontrasepsi non estrogen untuk mereka yang berisiko tinggi. Variasi yang luas dari

kontrasepsi efektif jangka pendek dan kontrasepsi reversibel jangka panjang tersedia bagi

para wanita yang berisiko tinggi VTE karena sebab riwayat personal maupun dari keluarga,

faktor gaya hidup, dan warisan gen predisposisi. Kepercayaan pada metode yang kurang

efektif seperti senggama terputus, rencana alami keluarga, dan metode pembatas (kondom)

tidak direkomendasikan untuk wanita yang aktif secara seksual yang berisiko tinggi VTE,

dimana kehamilan yang tidak diiinginkan dan tidak direncanakan dapat terjadi.