Liraglutide : Pilihan Terapi Injeksi Untuk Tatalaksana Obesitas

Abstrak

Tujuan : Untuk meninjau efikasi dan keamanan dari liraglutide, dengan merk dagang

Saxenda, analog glukogen yang menyerupai peptide-l untuk tatalaksana obesitas. Sum-

ber Data : Pencarian dengan MEDLINE (1970 sampai Maret 2015) dengan menggu-

nakan artikel, yang menggunakan literatur bahasa Inggris menggunakan istilah

glucagon-like peptide l, dan obesitas. Pemilihan Penelitian dan Ekstraksi Data. Ar-

tikel yang dipublikasikan yang berhubungan dengan efikasi dan keamanan liraglutide

untuk tatalaksana obesitas jangka pendek dan jangka panjang pada pasien yang over-

weight dan obes dan populasi khusus ditinjau serta diringkas. Sintesis Data:

Berdasarkan plasebo kontrol aktif dan penelitian dengan komparator – aktif, liraglutide

dapat meningkatkan penurunan berat badan diantara pasien overweight dan obese den-

gan cara dose-dependent dengan dosis sekali sehari 1,2 hingga 3,0 mg. Telah terbukti

bahwa proporsi yang lebih tinggi di dapatkan pada pasien yang mengalami penurunan

berat badan 5% dan 10% dari data awal dibandingkan dengan plasebo dan orlistat. Data

mendukung manfaat dari liraglutide pada pasien obese dan overweight dengan predia-

betes, juga , wanita dengan sindrom polikistik ovarium (PCOS) dengan respon yang

tidak adekuat terhadap metformin. Penelitian yang lebih besar dan mendalam diper-

lukan untuk menentukan signifikansi klinis dari liraglutide diantara agen-agen lain un-

tuk obesitas dan populasi yang beragam. Kesimpulan : Liraglutide adalah terapi tamba-

han untuk memodifikasi gaya hidup untuk meningkatkan angka kesuksesan pada indi-

vidu overweight atau obese tanpa diabetes. Obat tersebut juga memiliki peranan penting

pada populasi khusus, seperti mereka dengan prediabetes dan wanita dengan PCOS.

Berdasarakan bukti klinis, liraglutide dapat memberikan penurunan berat badan yang

lebih besar dari berat badan awal dibandingkan dengan orlistat dan plasebo. Efek yang

merugikan berkaitan dengan liraglutide khususnya adalah gastrointestinal dan biasanya

bersifat dose dependent.

Kata Kunci : Obesitas, farmasi, pedoman praktik klinis, endokrinologi, pelayanan

rawat jalan

Pendahuluan

Obesitas telah menjadi penyakit yang lazim terjadi di Amerika Serikat. Pada

tahun 2012, lebih dari sepertiga penduduk Amerika mengalami obesitas.1 Pada tahun

1990, seluruh negara bagian memiliki prevalensi obesitas < 15% . Berdasarkan data

dari Centers for Disease Controls, dari setiap negara bagian di Amerika Serikat paling

sedikit mengalami obesitas sebesar 20% pada tahun 2013, dan hampir 40% dari negara

bagian memiliki prevalensi obesitas paling kurang 30% hingga 35%. 2 Prevalensi

bervariasi berdasarkan ras, dengan 47,8% dari non Hispanik berkulit hitam dilaporkan

mengalami obesitas dibandingkan dengan 33,4 non Hispanic berkulit purih dan hanya

10,9% dari non Hispanik Asia. 1 Terdapat variasi prevalensi yang beragam dari obesitas

di Amerika Serikat diantara dewasa Hispanik; saat ini, daerah Barat tengah (31,6%) dan

Selatan (31,2%) memiliki angka prevalensi yang sama diantara kelompok etnik. 2 Pada

tahun 2008 biaya medis yang berkaitan dengan obesitas diperkirakan sejumlah $147

juta, dibandingkan dengan $78,5 dolar pada tahun 1998. 3 Pada tahun 2006, sekitar

$1400 dihabiskan untuk pelayanan medis untuk pasien dengan obesitas dibandingkan

pada mereka dengan berat badan normal. 3 Beberapa pedoman baru-baru ini membahasa

permasalahan mengenai peningkatan prevalensi obesitas di Amerika Serikat. 4-7 Setiap

pedoman menyarankan modifikasi gaya hidup, termasuk mengurangi asupan kalori dan

meningkatkan aktivitas fisik. Berdasarkan Indeks Massa Tubuh (IMT) dan kondisi ko-

morbid, penggunakan agen farmakologi dan operasi bariatric dapat dipertimbangkan.

Dalam tatalaksana obesitasi, farmakoterapi dapat dianjurkan pada pasien dengan IMT >

30 kg/m2 tanpa kondisi komorbid atau IMY >27 kg/m2 dengan kondisi komorbid seperti

diabetes, hipertensi dan hiperlipidemia.4-7

Terdapat beberapa agen farmakologi yang disetujui untuk terapi obesitas. Hal ini

termasuk agen simpatomimetik diethylpropion dan phentermine, serotonin agonis lor-

caserone, orlistat lipase inhibitor, dan kombinasi produk phentermine di tambah topira-

mate dan naltrexone plus bupropion.4-7 Pemilihan agen yang digunakan tergantung oleh

efikasi , kemanan dan interaksi obat, dan biaya.

Liraglutide , dengan merek dagang Saxenda, adalah agonis glucagon-like peptide-1

(GLP-1) yang disetujui untuk digunakan dalam tatalaksan berat badan kronis pada

pasien yang mengalami obes atau overweight dengan komorbid, kondisi yang berkaitan

dengan berat badan.8 Indikasi ini sama halnya dengan rekomendasi di dalam pedoman

untuk tatalaksana obesitas, dan agen farmakologis lainnya yang disetujui. 4-7 Liraglu-

tide, dengan merek dagang Victoza, adalah yang pertama sekali disetujui pada tahun

2007 pada tahun 2010 sebagai terapi tambahan untuk diet dan olahraga dalam tatalak-

sanan Diabetes mellitus tipe 2.9 Artikel ini meninjau mengenai liraglutide sebagai agen

untuk tatalaksana berat badan kronis.

Sumber dan Pemilihan Data

Pencarian MEDLINE (1970 hingga Maret 2015) dilakukan untuk artikel-artikel

berbahasa inggris menggunakan istilah glucagon-like peptide-1, liraglutide dan obesi-

tas. Setiap artikel mempublikasikan mengenai efikasi dan keamanan dari liraglutide se-

bagai Victoza diantara pasien dengan diabetes tipe 2 tidak ditinjau atau disimpulkan

dalam artikel ini. Artikel yang dipublikasikan yang berkaitan dengan efikasi dan kea-

manan liraglutide pada pasien obese atau overweight dan populasi khusus ditinjau dan

disimpulkan.

Farmakologi

Hormon insulinotropik, GLP-1, dan polipeptida insulinotropik dengan glukosa

dependen dilepaskan di lambung dalam respon kepada makanan untuk menstimulasi

pelepasan insulin.10 GLP-1 telah dipelajari khususnya pada diabetes mellitus tipe 2

(DMT2). Pada DMT2. GLP-1 telah terbukti dapat menurunkan kadar glukosa darah dan

memperlambat pengosongan lambung dan memfasilitasi penurunan berat badan. Na-

mun, GLP-1 secara cepat terdegradasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4. Incretin bu-

atan , seperti liraglutide, telah dikembangkan dengan modifikasi struktrual untuk

mencegah degradasi cepat oleh dipeptidyl peptidase-4 dan meningkatkan durasi aksi.

Liraglutide adalah analog terasilasi dari GLP-1 dan diberikan satu kali sehari via subku-

tan.11,12

Farkamakokinetik

Farmakokinetik dari liraglutide sebelumnya telah dilaporkan dan telah ditinjau

dengan singkat. 10 Laju absorbsi Liraglutide lambat, dengan puncak absorbsi terjadi

dalam 9 hingga 14 jam. 8 Rata-rata konsentrasi dalam kondisi yang menetap pada pasien

obes adalah 116 ng/mL.8 Liraglutide memiliki waktu paruh yang diharapkan yaitu 13

jam pada pasien sehat dan juga mereka dengan DMT2, dengan pemberian sekali se-

hari.11,12 Liraglutide adalah protein dengan ikatan yang tinggi (98%) dan bioavaibilitas-

nya setelah pemberian subkuran yaitu sekitar 55%.8 Obat tersebut kelihatanya tidak

mempengaruhi sistem sitokrom P450, dan diproyeksikan dieliminasi oleh hati dan ginjal

sebagai peptide yang kecil.9 Juga, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien den-

gan gangguan renal atau hepatic. 9,13

Penelitian-Penelitian Klinis

Liraglutide sebagai Victoza , telah menunjukkan perbaikan dalam kontrol

glikemia dan turunnya berat badan pada pasien dengan DMT2. Peningkatan dosis sebe-

sar 1,8 mg dari liraglutide diinvestigasi pada lebih dari 4000 individu pada program Li-

raglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) yang melibatkan 6 percobaan acak. 14,18

Penelitian LEAD menunjukkan bahwa liraglutide dapat ditoleransi, namun angka nau-

sea adalah 10% hingga 15%. Pada penelitian-penelitian ini, angka putus obat dari li-

raglutide karena nausea berkisar dari 2% hingga 5%. Sebagai tambahan, liraglutide me-

nunjukkan keefektivannya dalam hal penurunan berat badan, berdasarkan uji coba

LEAD. Pada uji coba ini, liraglutide 1,8 mg subkutan satu kali sehari menurunkan berat

badan sekitar 0,2 hingga 3,2 kg. 14-18 Uji coba Lead tidak dirangkumkan pada artikel ini

karena mereka sebelumnya sudah di publikasikan pada Annals of pharmacotherapy.10

Untuk tatalaksana obseitas, setiap medikasi yang sedang dalam perkembangan

harus memenuhi kriteria Food and Drug Administration (FDA) untuk efektivitas. 19 Se-

bagai end point dari penurunan berat badan dari nilai awal, perbedaan subtract plasebo

secara statistik signifikan yaitu 5% atau lebih harus dideteksi antara komparator aktif

dan kelompok plasebo. 10 Uji klinis juga mengevaluasi proporsi dari pasien yang menda-

patkan penurunan berat badan sebesar 5% atau 10% dari baseline. Berdasarkan kriteria

FDA , medikasi aktif harus memberikan hasil pada 35% dengan 5% penurunan berat

badan atau dua kali sebanyak jumlah pasien dengan reduksi 5% dalam hal penurunan

berat badan dibandingkan dengan plasebo.19 Efikasi dari nilai ini harus signifikan secara

statistik. Sebagai contoh, 10% dari pasien yang menerima plasebo mengalami penu-

runan berat badan 5% atau lebih dari nilai dasar pada uji klinis. Agar signifikan secara

statistik, lebih dari 20% atau 35% pasien pada kelompok komparator aktif harus mem-

peroleh penurunan berat badan 5% atau lebih dari nilai dasar.

Liraglutide telah dipelajari dalam beberapa uji klinis dalam mengevaluasi efek-

tivitasnya, toleransi, dan keamanannya pada individu yang obes atau overweight. Table

1 memberikan kesimpulan efikasi dan keamanan yang ditemukan dari uji klinis yang

dipilih.20-22 Uji klinis dan outcome primer yang berkaitan didiskusikan lebih jauh lebih

mendetail di bawah ini.

Uji Coba Obesitas

Uji coba pertama adalah uji coba dengan komparator aktif dan plasebo terkon-

trol yang bersifat internasional, multicenter, acak, dan double blinded pada 560 peserta

penelitian.20 Peserta yang memenuhi syarat adalah dewasa dengan IMT 30 hingga 40

kg/m2. Selama 2 minggu , periode pemberian plasebo, peserta penelitian diinjeksikan

100 µL sekali sehari agar terbiasa dengan peralatan penelitian. Untuk pengacakan, inter-

vensi menyertakan plasebo, liraglutide 1,2 , 1,8 , 2,4 atau 3,0 mg sekali sehari; atau orli-

stat 120 mg secara oral 3 kali sehari. Penelitian berlangsung selama 20 minggu dan

dipecah menjadi periode titrasi selama 4 minggu, diikuti oleh 16 minggu dengan peri-

ode dosis konstan. Seluruh peserta penelitian diedukasi mengenai modifikasi gaya

hidup, seperti restriksi diet dan meningkatkan aktivitas fisik dengan menggunakan pe-

dometer. End point primer diubah ke dalam berat badan dari nilai dasar dan proporsi

pasien yang mendapatkan penurunan berat badan 5% atau 10% dari nilai dasar. Peruba-

han dalam hal parameter metabolik seperti, tekanan darah dan kadar kolesterol meru-

pakan end points sekunder. Setelah 20 minggu, Liraglutide menunjukkan penurunan be-

rat badan dose dependent sekitar 4,8 hingga 7,2 kg. Penurunan berat badan diamati di-

antara perserta yang mendapatkan plasebo (2,8 kg) dan orlistat (4,1 kg). Terdapat perbe-

daan yang secara statistik signifikan dalam hal proporsi pasien yang mendapatkan penu-

runan berat badan 5% dengan liraglutide 1,2 dan 1,8 per hari (P=0,002) juga 2,4 mg se-

tiap hari (P<0,0001) dibandingkan dengan plasebo. Liraglutide 3,0 perhari mendapatkan

proporsi yang paling tinggi pada pasien dengan penurunan berat badan sebesar 5%

(76,1% P<0,0001 dibandingkan dengan orlistat). 20

Uji coba di atas diperpanjang dengan tambahan waktu 84 minggu untuk menen-

tukan efikasi dan keamanan liraglutide dalam memelihara berat badan.21 Perserta peneli-

tain yang secara natural di acak dan diberikan orlistat tetap melanjutkan orlistat 120 mg

tiga kali sehari. Peserta penelitian yang mendapatkan plasebo atau liraglutide di berikan

liraglutide 2,4 mg sekali sehari selama 22 minggu dan di titrasi menjadi liraglutide 3,0

mg sekali sehari dari minggu ke 52 hingga minggu ke 104. Penurunan berat badan

berdasarkan dosis (dose-dependent) dengan liraglutide diamati hingga mencapai 1

tahun, dengan liraglutide 3,0 mg sehari sekali memberikan penurunan berat bada 5,8 kg

dengan subtrat plasebo (P<0,001) dan 10% (37% P<0,001) penurunan berat badan sam-

pai 1 tahun dengan liraglutide apabila dibandingkan dengan orlistat (44% dan 14%, se-

cara berurutan). Perserta yang dipertahankan dengan liraglutide 2,4 atau 3,0 mg selama

2 tahun mengalami rata-rata penurunan berat badan 10,3 kg dari nilai dasar. Secara sig-

nifikan , lebih dari peserta yang mendapatkan 5% (52% P<0,001) dan 10% penurunan

berat badan (26% , P<0,04) pada tahun ke 2 dengan liraglutide saat dibandingkan den-

gan orlistat (29% dan 16% secara berurutan). Liraglutide juga secara signifikan mengu-

rangi lingkar pinggang dan tekanan darah sistolik saat dibandingkan dengan plasebo dan

orlistat.21

Liraglutide diteliti dalam serial uji coba klinis, yang merujuk pada uji coba Sati-

ety and Clinical Adiposity Evidence in Nondiabetic and Diabetic People (SCALE).23

Beberapa dari uji coba SCALE tidak dipublikasikan. Penilitian SCALE-DIABETES

menginvestigasi liraglutide diantara individu overweight atau obese dengan DMT2 se-

lama 56 minggu.23 SCALE-obesitas dan penelitian prediabetes akan menentukan Efikasi

dan keamanan uji coba pada minggu ke 56 dan 160 dari liraglutide diantara individu

yang obes dan overweight dengan komorbid.23 Uji coba SCALE-sleep apneu mengeval-

uasi peranan yang penting dari liraglutide terhadap individu obes dengan obstructive

sleep apneu yang sedang atau berat di atas periode 32 minggu.23 Penelitian SCALE-

Maintenance telah dipublikasikan dan didiskusikan di bawah.

Penelitian SCALE-Maintenance didasari dengan uji coba plasebo kontrol, acak,

dan double blinde selama 56 minggu di antara individu overweight dengan hipertensi

atau dislipidemia dan individu obes.22 Sebelum randomisasi, peserta yang memenuhi

syarat harus menurunkan berat badan 5% atau lebih dari berat badan awal dengan men-

gurangi asupan kalori (1200 hingga 1400 kalori per hari). Seluruh peserta penelitian

yang memeunuhi syarat juga mendapatkan edukasi mengenai aktivitas fisik dan pedime-

ter sementara melengkapi frekuensi kunjungan lanjutan. Setelah periode awal selama 4

hingga 12 minggu ini, para perserta yang berat badan turun 5% diacak untuk mendap-

atkan terapi plasebo atau liraglutide 3,0 mg secara subkutan, sehari sekali, dengan rasio

1:1. Karakteristik nilai dasar adalah sama di antara kedua grup. Rata-rata usia adalah

45,9 tahun dan peserta penelitian khususnya adalah Kaukasia (80%) wanita (79%

hingga 84%) dengan IMT 35 hingga 36 kg/m2. Sekitar 33% dan 28% peserta penelitian

mengalami hipertensi dan dislipidemia, secara berurutan. Di antara end point primer, li-

raglutide memberikan hasil penurunan berat badan 6% dari randomisasi dibandingkan

dengan plasebo (P< 0,0001). Pada seluruh, 81% peserta penelitian mampu untuk

memelihara penurunan berat badan 5% sebelum di acak dengan liraglutide diband-

ingkan dengan 48,9% plasebo (P<0,0001). Sekitar 50,5% dari peserta penelitian mampu

mengurangi 5% berat badan lagi setelah randomisasi dengan liraglutide, dibandingkan

dengan 21,8% dengan plasebo (P<0,0001). Berdasarkan end points sekunder, liraglutide

secara signifikan mengurangi IMT, lingkar pinggang, kadar hemoglobinA1c, dan kon-

sentrasi gula darah puasa (P<0,0001). Sebagai tambahan, liraglutide meningkatkan kon-

sentrasi trigliserida (P<0,03), menurunkan kadar C-reactive protein (P=0,01) dan men-

gurangi pengukuran sisem tekanan darah (P=0,007).22

Tabel 1. Kesimpulan dari End Point efikasi dan keamanan20-22

Nausea (%) Populasi

pasien (n)

Intervensi Periode terapi

(minggu)

Perubahan Berat

badan (kg)

Proporsi pasien

(%) dengan

penurunan BB

5%

Proporsi pasien

(5) dengan penu-

runan BB 10%

Mual (%)

Astrup et al20

Astrup et al21

Wadden et al22

564

268

413

Plasebo

Orlsitat360 mg/

hari

Liraglutide 1,2

mg/hari

Liraglitude 1,8

mg/hari

Liraglutide 2,4

mg/hari

Liraglutide 3,0

mg/hari

Orlistat 360 mg/

hari

Liraglutide 2,4/3,0

mg/hari

Plasebo

Liraglutide 3,0

mg/hari

20

104

56

-2,8

-4,1

-4,8

-5,5

-6,3

-7,2

-2,3

-5,3

-0,1

-6,0

29,6

44,2

5,1

53,3

60,8

76,1

29

52

21,8

50,5

2,0

9,5

7,4

18,9

22,8

28,3

16

26

6,3

26,1

5,1

4,2

24,2

31,1

36,6

47,3

3,2

8,6

17,1

47,6

Populasi Khusus

Individu overweight dengan prediabetes

Pemberian liraglutide pada pasien dengan DMT2 sebelumnya telah disimpulkan

dalam Annals of Pharmacotherapy.10 Namun, pasien dengan gangguan toleransi glukosa

atau glukosa puasa terganggu berisiko tinggi berkembang menjadi diabetes. Individu ini

harus dinasehati untuk patuh terhadap modifikasi gaya hidup untuk menurunkan berat

badan. Kim et al24 mempelajari efektivitas liraglutide diantara 68 individu dengan predi-

abetes. Peserta yang memenuhi syarat adalah individu berusia 40 hingga 70 tahun den-

gan IMT antara 27 dan 40 kg/m2 dan prediabetes. Prediabetes di definisikan sebagau

gangguan glukosa puasa dan toleransi glukosa terganggu berdasarkan American Di-

anetes Association. Pada penelitian double blind, peserta yang berpartisipasi diacak den-

gan pemberian liraglutide atau plasebo. Liraglutide diinisiasikan sebesar 0,6 mg sub ku-

tan sehari sekali dan dapat di titrasi menjadi 1,8 mg: dosis juga dapat diturunkan jika pe-

serta tidakmampu berteoleransi terhadap efek samping yang diberikan. Seluruh peserta

penelitian diedukasi terhadap diet karbohidrat-sedang dengan deduksi dalam hal kalori

harian total sebesar 500. Untuk end points penelitian, resisensi insulin perifer, risiko

kardiovaskular, dan marker inflamasi dinilai dari nilai dasar hingga minggu ke 14.

Tidak terdapat perbedaan karakteristik nilai dasar antara ke dua kelompok, namun rata-

rata peserta berusia 58 tahun, Kaukasia (625-75%) dan wanita (63%-75%), dengan IMT

31,9 Kg/m2. Liraglutide secara signifikan memperbaiki kondisi statis konsentrasi gula

darah (P<0,001) dibandingkan dengan plasebo. Sebagai tambahan, liraglutide memper-

baiki parameter metabolik seperti tekanan darah sistolik (P< 0,04) , glukosa darah puasa

(P<0,04) dan konsenrasi trigliserida (P<0,04) saat dibandingkan dengan plasebo. Tidak

ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada marker inflamasi antara kedua kelom-

pok. Kedua uji coba ini memberikan bukti mengenai peranan penting dari liraglutide

pada individu obes yang berisiko mengalami diabetes dan/atau penyakit kardiovaskular. 24 Namun, penelitian tambahan dalam jangka waktu yang panjang harus dilakukan untuk

menentukan signifikansi klinis. Penelitan SCALE diabetes dan prediabetes harus

menyediakan bukti jangka panjang dengan liraglitude 3.0 mg diantara populasi pasien

ini.

Individu overweight dengan Sindrom Polikistik Ovarium (PCOS).

Sever et al25 mempelajari efektivitas dari liraglutide pada penelitian prospektif

dengan lama penelitian 12 minggu dan merupakan penelitian open label pada 40 wanita.

Peserta ini telah di diagnosis PCOS dan IMT > 40 kg/m2 dan mengonsumsi metformin

2000 mg/hari selama 6 bulan tanpa sukses (yaitu, menurunkan berat badan sebesar <5%

dengan metformin). Peserta yang mendaftar diacak menjadi yang mendapatkan met-

formin 1000 mg oral dua kali sehari, liraglutide 1,2 mg subkutan satu kali sehari, atau

kombinasi metformin dan liraglutide. Modifikasi gaya hidup, seperti aktivitas fisik atau

perubahan asupan kalori, tidak di promosikan pada peserta penelitian. Peserta penelitian

rata-rata berusia 31 tahun dan memiliki variasi IMT 36,6 hingga 39,3 kg/m2. Seluruh in-

tervensi menurunkan IMT (P<0,001), berat badan (P<0,001), dan lingkar pinggang

(P=0,049) dari nilai dasar hingga 3 bulan. Namun, kombinasi kelompok dengan liraglu-

tide plus metformin memiliki peningkatan yang lebih besar dalam hal parameter berat

badan dibandingkan dengan metformin (P<0,001) untuk IMT dan berat badan; P=0,050

untuk lingkar pinggang). Seluruh kelompok percobaan munjukkan perbaikan pada uji

toleransi glukosa oral-120 menit dan konsentrasi androstenedione. Tidak terdapat perbe-

daan yang signifikan diantara kelompok percobaan berdasarkan tekanan darah, lemak

viseral abdomen, siklus menstruasi, konsentrasi insulid, parameter lipid, atau konsen-

trasi testosterone. Uji coba ini memberikan data awal terhadap liraglutide dan peran

pentingnya pada pasien yang tidak memiliki atau memiliki respon yang adekuat dengan

metformin untuk PCOS.25 Namun, randomisasi tambahan, uji coba komparator-kontrol

harus dilakukan pada populasi pasien yang lebih besar.

Keterbatasan Penelitian-Penelitian Klinis

Secara keseluruhan , liraglutide telah dipelajari pada beberapa uji coba dengan

kualitas tinggi yang mengevaluasi efikasi dan keamanan dalam tatalaksana obesitas.

Penting untuk di catat bahwa rata-rata peserta dalam uji coba obesitas. FDA mem-

berikan pedoman terhadap populasi pasien untuk penelitian-penelitian obesitas, yang

mana seharusnya memiliki demografis yang beragam, dan kelompok etnik dan ras serta

terasuk pasien dengan obesitas ekstrim.19 Sementara kriteria inklusi mengizinkan pasien

dewasa dengan atau tanpa kondisi komorbid, rata-rata peserta dalam penelitian liraglu-

tide adalah berusia pertengahan, Kaukasia, dan wanita dengan IMT 34 hingga 36 kg/m2.

Oleh sebab itu, belum diketahui apakah liraglutide merupakan pilihan yang efektif di-

antara populasi pasien, seperti Afrika Amerika atau pasien Hispanik. Sebagai tambahan,

peserta penelitian sebagian besar sehat. Hal tersebut sulit untuk memperhitungkan data

pasien dengan komorbid yang multipel atau IMT yang ekstrim (misalnya > 45 atau 50

kg/m2. Liraglutide telah dipelajari dan dibandingkan dengan plasebo dan orlistat.20,21 Na-

mun, hal tersebut belum dipelajari secara langsung terhadap phenetermine, phentermine

plus topiramete, lorcaserine atau naltrex-one plus bupropion. Akhirnya, tidak terdapat

bukti berdasarkan bertahannya kesuksesan pasien dalam menurunkan berat badan jika

liraglutide dihentikan. Bukti saat ini hanya mengevaluasi efikasi dan keamanan jangka

panjang (misalnya 1 sampai 2 tahun) liraglutide untuk obesitas. Penelitian tambahan

dengan blinding yang adekuat perlu untuk dilakukan untuk menentukan efektivitas dari

liraglutide dibandingkan dengan agen lainnya. Tabel 2 menyediakan efektivitas dari

agen-agen yang disetujui FDA untuk tatalaksana obesitas jangka panjang.26,31

Tabel 2. Perbandingan Agen-Agen yang disetujui FDA untuk obseitas

Nama Generik Merk Dagang Penurunan Berat

badan saat ini (%)

Penurunan berat

badan Plasebo-sub-

stra (%)

Lorcaserin

Phentermine plus

topiramate

Naltrexone plus

bupropion

Belviq

Qsymia

Contrave

BLOOM : 5,8

BLOSSOM : 5,8

CONQUER : 10,9

EQUIP :9,8

COR-1:6,1

COR-II:6,4

BLOOM : 3,64

BLOSSOM : 3

CONQUER:8,3

EQUIP :8,6

COR-I :4,8

COR-II :5,2

EFEK SAMPING

Pada uji klinis, kelainan gastrointestinal diamati diantara peserta yang mendap-

atkan liraglutide. Efek samping gastrointestinal yang paling sering adalah mual. Mual

diperkirakan terjadi karena mekanisme dari liraglutide sebagai agonis GLP-1 dan se-

lama titrasi dosis dari 1,2 hingga 3,0 mg/hari. Tabel 2 menyimpulkan outcome kea-

manan dari nausea terhadap liraglutide pada percobaan obesitas.20,22 Lean et al32 menye-

diakan data klinis mengenai karakteristik dan toleransi liraglutide dari percobaan se-

belumnya untuk tatalaksana obesitas. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam insi-

den nausea antara wanita dan laki-laki (19% vs 12%). Nausea akan terjadi lebih sering

pada 4 minggu pertama karena peningkatan dosis, pasien dengan nausea pada awal ter-

api cenderung mengalami nausea setelah 8 minggu. Pada sebagian besar kasus, nausea

adalah derajat ringan (73%) dan akan membaik dengan kontinuitas dari medikasi.

Hanya sekitar 4% yang menghentikan liraglutide karena nausea (mual), dan sekitar 80%

mengalami 1 episode nausea.32 Secara keseluruhan, nausea terjadi secara dose-depen-

dent namun hanya sementara waktu. Reaksi lokasi pemberian juga biasanya diamati

dalam uji klinis. Angka pengentian obat bervariasi diantara uji-uji klinis dari 16% higga

40% dan alasan paling sering untuk berhenti melakukan terapi adalah adanya atau intol-

eransi terhadap efek samping.

Pertimbangan terapeutik

Terapi farmakologis dapat dipertimbangkan pada pasien dengan IMT > 30 kg/m2

atau 27 hingga 30 kg/m2 dengan kondisi komorbid (misalnya, hipertensi, dislipidemia,

diabetes). Sebagai tambahan untuk mengurangi asupan kalori dan meningkatkan aktivi-

tas fisik. Populasi pasien biasanya di rekrut dan di daftarkan pada uji coba klinis untuk

tatalaksana obesitas. Saat ini, phentermine sebagai monoterapi efektif untuk terapi

jangka pendek untuk menurunkan berat badan (yaitu 3 bulan), namun obat tersebut

memiliki efek terhadap sistem kardiovaskular. Orlistat adalah inhibitor lipase dengan

bukti suportif untuk terapi jangka panjang pada obesitas. Namun, dosis orlistat adalah 3

kali sehari dan memiliki efek gastrointestinal, meningkatkan risiko penghentian pengob-

atan. Beberapa stimulant-based dan medikasi lainnya telah disetujui oleh FDA sejak

Juni 2012 dan termasuk lorcaserin, phentermine plus topiramate, dan naltrexone plus

bupropion. Diantara obat-obatan oral ini, phentermine plus topiramate adalah pilihan

yang paling efektif (Lihat Tabel 2), dan lorcaserin memiliki angka penghentian obat

yang paling rendah.26-31 Seluruh agen baru ini memiliki interaksi obat dan biaya yang

sama. Keterbatasa dalam penggunaan Liraglutide adalah keterbatasan pasien dalam

menginjeksikan medikasi. Sebagai tambahan, nausea akibat dose-dependent dapat men-

jadi faktor keterbatasan untuk pasien yang mengawali atau mentitrasi liraglutide. Biaya

liraglutide juga akan mempengaruhi peranannya dalam praktik klinis. Liraglutide

diperkirakan memakan biaya sekitar $1000 per bulan, namun biaya akan bervariasi ter-

gantung dari asuransi pasien.33 Dibandingkan dengan uji coba obseitas lainnya dimana

angka pengentian obat sebesar 50% hingga 60%, liraglitude memiliki angka putus obat

atau penghentian obat yang lebih rendah. Mesikipun angka penurunan menjanjikan, sig-

nifikansi klinis dari liraglutide masih perlu ditentukan saat medikasi diberikan dan digu-

nakan dalam praktik klinis. Liraglutide tidak boleh digunakan pada wanita hamil atau

individu dengan riwayat keluarga dan personal mengalami karsinoma tiroid medular.8

Perhatian harus diberikan pada pasien dengan riwayat gastroparesis, pankretitis dan

gangguan ginjal.8 Individu lanjut usia jarang direkrut dalam uji coba liraglutide untuk

tatalaksana obesitas, namun populasi pasien ini lebih rentat atau berisiko mengalami hi-

poglikemia.

DOSIS dan CARA PEMBERIAN

Liraglutide dengan merk dagang Saxenda, akan tersedia Alat prefilled dan multi-

dosis , yang mana sediaan, cara pemberian, cara penyimpanannya sama dengan Vic-

toza.8,9 Alat prefilled akan tersedia dalam volume 2 mL dan dosis 0,6 1,2, 1,8 , 2,4 dan

3,0 mg. Medikasi akan dikemas dan dikeluarkan dari kotak alat 3 atau 5. Novo Nordisk

mendapatkan persetujuan FDA hanya untuk dosis liraglutide 3 mg dalam tatalaksana

obesitas, yang mereupakan dosis yang direkomendasikan.8 Pasien awalnya harus meng-

gunakan dosis 0,6 mg sekali sehari selama 1 minggu, kemudian meningkatkan dosis 3

mg sekali sehari (kapan saja) dengan tambahan dosis 0,6 mg pada 4 minggu setelahnya.

Titrasi dapat ditunda jika pasien tidak mampu untuk mentoleransi efek samping gas-

trointestinal, namun hanya dosis 3 mg yang seharusnya digunakan jangka panjang.8 Jika

pasien melewatkan 1 dosis dari liraglutide, maka pasien dapat melanjutkan jadwal pem-

berian seperti biasanya satu kali sehari. Namun, jika pasien melewatkan pemberian li-

raglutide selama lebih dari 3 hari, maka pasien diinstruksikan untuk mengulang dosis

0,6 mg dan dititrasi perminggu.8 Liraglutide harus diinjeksikan secara subkutan satu kali

sehari pada abdomen, lengan atas, atau paha. Pasien yang menggunakan agen far-

makologi lain yang meningkatkan sekresi insulin harus dimonitor untuk hipoglikemia

dan pertimbangan untuk mengurangi dosis insulin secretagogues yang diberikan

bersamaan.8 Liraglutide dalam tatalaksana berat badan belum disetujui untuk digunakan

dengan insulin karena uji coba klinis belum dilakukan. Sebagai tambahan, pemberian

bersamaan insulin dengan liraglutide dapat memmberikan persentase penurunan berat

badan yang lebih kecil.9 pasien harus menghentikan liraglutide jika <4% dari total berat

badan telah berkurang pada minggu ke 16 rerapi.8

Kesimpulan

Mengurangi asupan kalori dan meningkatkan aktivitas fisik adalah kunci penting

dalam penatalaksanaan berat badan. Modifikasi gaya hidup ini harus menjadi bagian

dalam tiap rencana penurunan dan pemeliharaan berat badan pasien. Jika intervensi ini

saja tidak cukup, terapi farmakologi dapat membantu memfasilitasi kehilangan berat

badan. Beberapa uji klinis telah membuktikan efikasi liraglutide untuk mengurangi be-

rat badan lebih dari setahun saat dibandingkan dengan orlistat dan plasebo. Liraglutide

juga memiliki peran pada pasien dengan prediabetes atau sindrom ovarium polikistik.

Obat ini kelihatannya dapat ditoleransi dengan baik, meskipun nausea dapat menye-

babkan beberapa pasien menghentikan pengobatan. Follow up dan pengawasan penting

untuk pasien yang menggunakan liraglutide sebagai terapi penurunan berat badan untuk

memastikan keamanan dan efikasinya.