Download - jurnal trnslte
Liraglutide : Pilihan Terapi Injeksi Untuk Tatalaksana Obesitas
Abstrak
Tujuan : Untuk meninjau efikasi dan keamanan dari liraglutide, dengan merk dagang
Saxenda, analog glukogen yang menyerupai peptide-l untuk tatalaksana obesitas. Sum-
ber Data : Pencarian dengan MEDLINE (1970 sampai Maret 2015) dengan menggu-
nakan artikel, yang menggunakan literatur bahasa Inggris menggunakan istilah
glucagon-like peptide l, dan obesitas. Pemilihan Penelitian dan Ekstraksi Data. Ar-
tikel yang dipublikasikan yang berhubungan dengan efikasi dan keamanan liraglutide
untuk tatalaksana obesitas jangka pendek dan jangka panjang pada pasien yang over-
weight dan obes dan populasi khusus ditinjau serta diringkas. Sintesis Data:
Berdasarkan plasebo kontrol aktif dan penelitian dengan komparator – aktif, liraglutide
dapat meningkatkan penurunan berat badan diantara pasien overweight dan obese den-
gan cara dose-dependent dengan dosis sekali sehari 1,2 hingga 3,0 mg. Telah terbukti
bahwa proporsi yang lebih tinggi di dapatkan pada pasien yang mengalami penurunan
berat badan 5% dan 10% dari data awal dibandingkan dengan plasebo dan orlistat. Data
mendukung manfaat dari liraglutide pada pasien obese dan overweight dengan predia-
betes, juga , wanita dengan sindrom polikistik ovarium (PCOS) dengan respon yang
tidak adekuat terhadap metformin. Penelitian yang lebih besar dan mendalam diper-
lukan untuk menentukan signifikansi klinis dari liraglutide diantara agen-agen lain un-
tuk obesitas dan populasi yang beragam. Kesimpulan : Liraglutide adalah terapi tamba-
han untuk memodifikasi gaya hidup untuk meningkatkan angka kesuksesan pada indi-
vidu overweight atau obese tanpa diabetes. Obat tersebut juga memiliki peranan penting
pada populasi khusus, seperti mereka dengan prediabetes dan wanita dengan PCOS.
Berdasarakan bukti klinis, liraglutide dapat memberikan penurunan berat badan yang
lebih besar dari berat badan awal dibandingkan dengan orlistat dan plasebo. Efek yang
merugikan berkaitan dengan liraglutide khususnya adalah gastrointestinal dan biasanya
bersifat dose dependent.
Kata Kunci : Obesitas, farmasi, pedoman praktik klinis, endokrinologi, pelayanan
rawat jalan
Pendahuluan
Obesitas telah menjadi penyakit yang lazim terjadi di Amerika Serikat. Pada
tahun 2012, lebih dari sepertiga penduduk Amerika mengalami obesitas.1 Pada tahun
1990, seluruh negara bagian memiliki prevalensi obesitas < 15% . Berdasarkan data
dari Centers for Disease Controls, dari setiap negara bagian di Amerika Serikat paling
sedikit mengalami obesitas sebesar 20% pada tahun 2013, dan hampir 40% dari negara
bagian memiliki prevalensi obesitas paling kurang 30% hingga 35%. 2 Prevalensi
bervariasi berdasarkan ras, dengan 47,8% dari non Hispanik berkulit hitam dilaporkan
mengalami obesitas dibandingkan dengan 33,4 non Hispanic berkulit purih dan hanya
10,9% dari non Hispanik Asia. 1 Terdapat variasi prevalensi yang beragam dari obesitas
di Amerika Serikat diantara dewasa Hispanik; saat ini, daerah Barat tengah (31,6%) dan
Selatan (31,2%) memiliki angka prevalensi yang sama diantara kelompok etnik. 2 Pada
tahun 2008 biaya medis yang berkaitan dengan obesitas diperkirakan sejumlah $147
juta, dibandingkan dengan $78,5 dolar pada tahun 1998. 3 Pada tahun 2006, sekitar
$1400 dihabiskan untuk pelayanan medis untuk pasien dengan obesitas dibandingkan
pada mereka dengan berat badan normal. 3 Beberapa pedoman baru-baru ini membahasa
permasalahan mengenai peningkatan prevalensi obesitas di Amerika Serikat. 4-7 Setiap
pedoman menyarankan modifikasi gaya hidup, termasuk mengurangi asupan kalori dan
meningkatkan aktivitas fisik. Berdasarkan Indeks Massa Tubuh (IMT) dan kondisi ko-
morbid, penggunakan agen farmakologi dan operasi bariatric dapat dipertimbangkan.
Dalam tatalaksana obesitasi, farmakoterapi dapat dianjurkan pada pasien dengan IMT >
30 kg/m2 tanpa kondisi komorbid atau IMY >27 kg/m2 dengan kondisi komorbid seperti
diabetes, hipertensi dan hiperlipidemia.4-7
Terdapat beberapa agen farmakologi yang disetujui untuk terapi obesitas. Hal ini
termasuk agen simpatomimetik diethylpropion dan phentermine, serotonin agonis lor-
caserone, orlistat lipase inhibitor, dan kombinasi produk phentermine di tambah topira-
mate dan naltrexone plus bupropion.4-7 Pemilihan agen yang digunakan tergantung oleh
efikasi , kemanan dan interaksi obat, dan biaya.
Liraglutide , dengan merek dagang Saxenda, adalah agonis glucagon-like peptide-1
(GLP-1) yang disetujui untuk digunakan dalam tatalaksan berat badan kronis pada
pasien yang mengalami obes atau overweight dengan komorbid, kondisi yang berkaitan
dengan berat badan.8 Indikasi ini sama halnya dengan rekomendasi di dalam pedoman
untuk tatalaksana obesitas, dan agen farmakologis lainnya yang disetujui. 4-7 Liraglu-
tide, dengan merek dagang Victoza, adalah yang pertama sekali disetujui pada tahun
2007 pada tahun 2010 sebagai terapi tambahan untuk diet dan olahraga dalam tatalak-
sanan Diabetes mellitus tipe 2.9 Artikel ini meninjau mengenai liraglutide sebagai agen
untuk tatalaksana berat badan kronis.
Sumber dan Pemilihan Data
Pencarian MEDLINE (1970 hingga Maret 2015) dilakukan untuk artikel-artikel
berbahasa inggris menggunakan istilah glucagon-like peptide-1, liraglutide dan obesi-
tas. Setiap artikel mempublikasikan mengenai efikasi dan keamanan dari liraglutide se-
bagai Victoza diantara pasien dengan diabetes tipe 2 tidak ditinjau atau disimpulkan
dalam artikel ini. Artikel yang dipublikasikan yang berkaitan dengan efikasi dan kea-
manan liraglutide pada pasien obese atau overweight dan populasi khusus ditinjau dan
disimpulkan.
Farmakologi
Hormon insulinotropik, GLP-1, dan polipeptida insulinotropik dengan glukosa
dependen dilepaskan di lambung dalam respon kepada makanan untuk menstimulasi
pelepasan insulin.10 GLP-1 telah dipelajari khususnya pada diabetes mellitus tipe 2
(DMT2). Pada DMT2. GLP-1 telah terbukti dapat menurunkan kadar glukosa darah dan
memperlambat pengosongan lambung dan memfasilitasi penurunan berat badan. Na-
mun, GLP-1 secara cepat terdegradasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4. Incretin bu-
atan , seperti liraglutide, telah dikembangkan dengan modifikasi struktrual untuk
mencegah degradasi cepat oleh dipeptidyl peptidase-4 dan meningkatkan durasi aksi.
Liraglutide adalah analog terasilasi dari GLP-1 dan diberikan satu kali sehari via subku-
tan.11,12
Farkamakokinetik
Farmakokinetik dari liraglutide sebelumnya telah dilaporkan dan telah ditinjau
dengan singkat. 10 Laju absorbsi Liraglutide lambat, dengan puncak absorbsi terjadi
dalam 9 hingga 14 jam. 8 Rata-rata konsentrasi dalam kondisi yang menetap pada pasien
obes adalah 116 ng/mL.8 Liraglutide memiliki waktu paruh yang diharapkan yaitu 13
jam pada pasien sehat dan juga mereka dengan DMT2, dengan pemberian sekali se-
hari.11,12 Liraglutide adalah protein dengan ikatan yang tinggi (98%) dan bioavaibilitas-
nya setelah pemberian subkuran yaitu sekitar 55%.8 Obat tersebut kelihatanya tidak
mempengaruhi sistem sitokrom P450, dan diproyeksikan dieliminasi oleh hati dan ginjal
sebagai peptide yang kecil.9 Juga, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien den-
gan gangguan renal atau hepatic. 9,13
Penelitian-Penelitian Klinis
Liraglutide sebagai Victoza , telah menunjukkan perbaikan dalam kontrol
glikemia dan turunnya berat badan pada pasien dengan DMT2. Peningkatan dosis sebe-
sar 1,8 mg dari liraglutide diinvestigasi pada lebih dari 4000 individu pada program Li-
raglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) yang melibatkan 6 percobaan acak. 14,18
Penelitian LEAD menunjukkan bahwa liraglutide dapat ditoleransi, namun angka nau-
sea adalah 10% hingga 15%. Pada penelitian-penelitian ini, angka putus obat dari li-
raglutide karena nausea berkisar dari 2% hingga 5%. Sebagai tambahan, liraglutide me-
nunjukkan keefektivannya dalam hal penurunan berat badan, berdasarkan uji coba
LEAD. Pada uji coba ini, liraglutide 1,8 mg subkutan satu kali sehari menurunkan berat
badan sekitar 0,2 hingga 3,2 kg. 14-18 Uji coba Lead tidak dirangkumkan pada artikel ini
karena mereka sebelumnya sudah di publikasikan pada Annals of pharmacotherapy.10
Untuk tatalaksana obseitas, setiap medikasi yang sedang dalam perkembangan
harus memenuhi kriteria Food and Drug Administration (FDA) untuk efektivitas. 19 Se-
bagai end point dari penurunan berat badan dari nilai awal, perbedaan subtract plasebo
secara statistik signifikan yaitu 5% atau lebih harus dideteksi antara komparator aktif
dan kelompok plasebo. 10 Uji klinis juga mengevaluasi proporsi dari pasien yang menda-
patkan penurunan berat badan sebesar 5% atau 10% dari baseline. Berdasarkan kriteria
FDA , medikasi aktif harus memberikan hasil pada 35% dengan 5% penurunan berat
badan atau dua kali sebanyak jumlah pasien dengan reduksi 5% dalam hal penurunan
berat badan dibandingkan dengan plasebo.19 Efikasi dari nilai ini harus signifikan secara
statistik. Sebagai contoh, 10% dari pasien yang menerima plasebo mengalami penu-
runan berat badan 5% atau lebih dari nilai dasar pada uji klinis. Agar signifikan secara
statistik, lebih dari 20% atau 35% pasien pada kelompok komparator aktif harus mem-
peroleh penurunan berat badan 5% atau lebih dari nilai dasar.
Liraglutide telah dipelajari dalam beberapa uji klinis dalam mengevaluasi efek-
tivitasnya, toleransi, dan keamanannya pada individu yang obes atau overweight. Table
1 memberikan kesimpulan efikasi dan keamanan yang ditemukan dari uji klinis yang
dipilih.20-22 Uji klinis dan outcome primer yang berkaitan didiskusikan lebih jauh lebih
mendetail di bawah ini.
Uji Coba Obesitas
Uji coba pertama adalah uji coba dengan komparator aktif dan plasebo terkon-
trol yang bersifat internasional, multicenter, acak, dan double blinded pada 560 peserta
penelitian.20 Peserta yang memenuhi syarat adalah dewasa dengan IMT 30 hingga 40
kg/m2. Selama 2 minggu , periode pemberian plasebo, peserta penelitian diinjeksikan
100 µL sekali sehari agar terbiasa dengan peralatan penelitian. Untuk pengacakan, inter-
vensi menyertakan plasebo, liraglutide 1,2 , 1,8 , 2,4 atau 3,0 mg sekali sehari; atau orli-
stat 120 mg secara oral 3 kali sehari. Penelitian berlangsung selama 20 minggu dan
dipecah menjadi periode titrasi selama 4 minggu, diikuti oleh 16 minggu dengan peri-
ode dosis konstan. Seluruh peserta penelitian diedukasi mengenai modifikasi gaya
hidup, seperti restriksi diet dan meningkatkan aktivitas fisik dengan menggunakan pe-
dometer. End point primer diubah ke dalam berat badan dari nilai dasar dan proporsi
pasien yang mendapatkan penurunan berat badan 5% atau 10% dari nilai dasar. Peruba-
han dalam hal parameter metabolik seperti, tekanan darah dan kadar kolesterol meru-
pakan end points sekunder. Setelah 20 minggu, Liraglutide menunjukkan penurunan be-
rat badan dose dependent sekitar 4,8 hingga 7,2 kg. Penurunan berat badan diamati di-
antara perserta yang mendapatkan plasebo (2,8 kg) dan orlistat (4,1 kg). Terdapat perbe-
daan yang secara statistik signifikan dalam hal proporsi pasien yang mendapatkan penu-
runan berat badan 5% dengan liraglutide 1,2 dan 1,8 per hari (P=0,002) juga 2,4 mg se-
tiap hari (P<0,0001) dibandingkan dengan plasebo. Liraglutide 3,0 perhari mendapatkan
proporsi yang paling tinggi pada pasien dengan penurunan berat badan sebesar 5%
(76,1% P<0,0001 dibandingkan dengan orlistat). 20
Uji coba di atas diperpanjang dengan tambahan waktu 84 minggu untuk menen-
tukan efikasi dan keamanan liraglutide dalam memelihara berat badan.21 Perserta peneli-
tain yang secara natural di acak dan diberikan orlistat tetap melanjutkan orlistat 120 mg
tiga kali sehari. Peserta penelitian yang mendapatkan plasebo atau liraglutide di berikan
liraglutide 2,4 mg sekali sehari selama 22 minggu dan di titrasi menjadi liraglutide 3,0
mg sekali sehari dari minggu ke 52 hingga minggu ke 104. Penurunan berat badan
berdasarkan dosis (dose-dependent) dengan liraglutide diamati hingga mencapai 1
tahun, dengan liraglutide 3,0 mg sehari sekali memberikan penurunan berat bada 5,8 kg
dengan subtrat plasebo (P<0,001) dan 10% (37% P<0,001) penurunan berat badan sam-
pai 1 tahun dengan liraglutide apabila dibandingkan dengan orlistat (44% dan 14%, se-
cara berurutan). Perserta yang dipertahankan dengan liraglutide 2,4 atau 3,0 mg selama
2 tahun mengalami rata-rata penurunan berat badan 10,3 kg dari nilai dasar. Secara sig-
nifikan , lebih dari peserta yang mendapatkan 5% (52% P<0,001) dan 10% penurunan
berat badan (26% , P<0,04) pada tahun ke 2 dengan liraglutide saat dibandingkan den-
gan orlistat (29% dan 16% secara berurutan). Liraglutide juga secara signifikan mengu-
rangi lingkar pinggang dan tekanan darah sistolik saat dibandingkan dengan plasebo dan
orlistat.21
Liraglutide diteliti dalam serial uji coba klinis, yang merujuk pada uji coba Sati-
ety and Clinical Adiposity Evidence in Nondiabetic and Diabetic People (SCALE).23
Beberapa dari uji coba SCALE tidak dipublikasikan. Penilitian SCALE-DIABETES
menginvestigasi liraglutide diantara individu overweight atau obese dengan DMT2 se-
lama 56 minggu.23 SCALE-obesitas dan penelitian prediabetes akan menentukan Efikasi
dan keamanan uji coba pada minggu ke 56 dan 160 dari liraglutide diantara individu
yang obes dan overweight dengan komorbid.23 Uji coba SCALE-sleep apneu mengeval-
uasi peranan yang penting dari liraglutide terhadap individu obes dengan obstructive
sleep apneu yang sedang atau berat di atas periode 32 minggu.23 Penelitian SCALE-
Maintenance telah dipublikasikan dan didiskusikan di bawah.
Penelitian SCALE-Maintenance didasari dengan uji coba plasebo kontrol, acak,
dan double blinde selama 56 minggu di antara individu overweight dengan hipertensi
atau dislipidemia dan individu obes.22 Sebelum randomisasi, peserta yang memenuhi
syarat harus menurunkan berat badan 5% atau lebih dari berat badan awal dengan men-
gurangi asupan kalori (1200 hingga 1400 kalori per hari). Seluruh peserta penelitian
yang memeunuhi syarat juga mendapatkan edukasi mengenai aktivitas fisik dan pedime-
ter sementara melengkapi frekuensi kunjungan lanjutan. Setelah periode awal selama 4
hingga 12 minggu ini, para perserta yang berat badan turun 5% diacak untuk mendap-
atkan terapi plasebo atau liraglutide 3,0 mg secara subkutan, sehari sekali, dengan rasio
1:1. Karakteristik nilai dasar adalah sama di antara kedua grup. Rata-rata usia adalah
45,9 tahun dan peserta penelitian khususnya adalah Kaukasia (80%) wanita (79%
hingga 84%) dengan IMT 35 hingga 36 kg/m2. Sekitar 33% dan 28% peserta penelitian
mengalami hipertensi dan dislipidemia, secara berurutan. Di antara end point primer, li-
raglutide memberikan hasil penurunan berat badan 6% dari randomisasi dibandingkan
dengan plasebo (P< 0,0001). Pada seluruh, 81% peserta penelitian mampu untuk
memelihara penurunan berat badan 5% sebelum di acak dengan liraglutide diband-
ingkan dengan 48,9% plasebo (P<0,0001). Sekitar 50,5% dari peserta penelitian mampu
mengurangi 5% berat badan lagi setelah randomisasi dengan liraglutide, dibandingkan
dengan 21,8% dengan plasebo (P<0,0001). Berdasarkan end points sekunder, liraglutide
secara signifikan mengurangi IMT, lingkar pinggang, kadar hemoglobinA1c, dan kon-
sentrasi gula darah puasa (P<0,0001). Sebagai tambahan, liraglutide meningkatkan kon-
sentrasi trigliserida (P<0,03), menurunkan kadar C-reactive protein (P=0,01) dan men-
gurangi pengukuran sisem tekanan darah (P=0,007).22
Tabel 1. Kesimpulan dari End Point efikasi dan keamanan20-22
Nausea (%) Populasi
pasien (n)
Intervensi Periode terapi
(minggu)
Perubahan Berat
badan (kg)
Proporsi pasien
(%) dengan
penurunan BB
5%
Proporsi pasien
(5) dengan penu-
runan BB 10%
Mual (%)
Astrup et al20
Astrup et al21
Wadden et al22
564
268
413
Plasebo
Orlsitat360 mg/
hari
Liraglutide 1,2
mg/hari
Liraglitude 1,8
mg/hari
Liraglutide 2,4
mg/hari
Liraglutide 3,0
mg/hari
Orlistat 360 mg/
hari
Liraglutide 2,4/3,0
mg/hari
Plasebo
Liraglutide 3,0
mg/hari
20
104
56
-2,8
-4,1
-4,8
-5,5
-6,3
-7,2
-2,3
-5,3
-0,1
-6,0
29,6
44,2
5,1
53,3
60,8
76,1
29
52
21,8
50,5
2,0
9,5
7,4
18,9
22,8
28,3
16
26
6,3
26,1
5,1
4,2
24,2
31,1
36,6
47,3
3,2
8,6
17,1
47,6
Populasi Khusus
Individu overweight dengan prediabetes
Pemberian liraglutide pada pasien dengan DMT2 sebelumnya telah disimpulkan
dalam Annals of Pharmacotherapy.10 Namun, pasien dengan gangguan toleransi glukosa
atau glukosa puasa terganggu berisiko tinggi berkembang menjadi diabetes. Individu ini
harus dinasehati untuk patuh terhadap modifikasi gaya hidup untuk menurunkan berat
badan. Kim et al24 mempelajari efektivitas liraglutide diantara 68 individu dengan predi-
abetes. Peserta yang memenuhi syarat adalah individu berusia 40 hingga 70 tahun den-
gan IMT antara 27 dan 40 kg/m2 dan prediabetes. Prediabetes di definisikan sebagau
gangguan glukosa puasa dan toleransi glukosa terganggu berdasarkan American Di-
anetes Association. Pada penelitian double blind, peserta yang berpartisipasi diacak den-
gan pemberian liraglutide atau plasebo. Liraglutide diinisiasikan sebesar 0,6 mg sub ku-
tan sehari sekali dan dapat di titrasi menjadi 1,8 mg: dosis juga dapat diturunkan jika pe-
serta tidakmampu berteoleransi terhadap efek samping yang diberikan. Seluruh peserta
penelitian diedukasi terhadap diet karbohidrat-sedang dengan deduksi dalam hal kalori
harian total sebesar 500. Untuk end points penelitian, resisensi insulin perifer, risiko
kardiovaskular, dan marker inflamasi dinilai dari nilai dasar hingga minggu ke 14.
Tidak terdapat perbedaan karakteristik nilai dasar antara ke dua kelompok, namun rata-
rata peserta berusia 58 tahun, Kaukasia (625-75%) dan wanita (63%-75%), dengan IMT
31,9 Kg/m2. Liraglutide secara signifikan memperbaiki kondisi statis konsentrasi gula
darah (P<0,001) dibandingkan dengan plasebo. Sebagai tambahan, liraglutide memper-
baiki parameter metabolik seperti tekanan darah sistolik (P< 0,04) , glukosa darah puasa
(P<0,04) dan konsenrasi trigliserida (P<0,04) saat dibandingkan dengan plasebo. Tidak
ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada marker inflamasi antara kedua kelom-
pok. Kedua uji coba ini memberikan bukti mengenai peranan penting dari liraglutide
pada individu obes yang berisiko mengalami diabetes dan/atau penyakit kardiovaskular. 24 Namun, penelitian tambahan dalam jangka waktu yang panjang harus dilakukan untuk
menentukan signifikansi klinis. Penelitan SCALE diabetes dan prediabetes harus
menyediakan bukti jangka panjang dengan liraglitude 3.0 mg diantara populasi pasien
ini.
Individu overweight dengan Sindrom Polikistik Ovarium (PCOS).
Sever et al25 mempelajari efektivitas dari liraglutide pada penelitian prospektif
dengan lama penelitian 12 minggu dan merupakan penelitian open label pada 40 wanita.
Peserta ini telah di diagnosis PCOS dan IMT > 40 kg/m2 dan mengonsumsi metformin
2000 mg/hari selama 6 bulan tanpa sukses (yaitu, menurunkan berat badan sebesar <5%
dengan metformin). Peserta yang mendaftar diacak menjadi yang mendapatkan met-
formin 1000 mg oral dua kali sehari, liraglutide 1,2 mg subkutan satu kali sehari, atau
kombinasi metformin dan liraglutide. Modifikasi gaya hidup, seperti aktivitas fisik atau
perubahan asupan kalori, tidak di promosikan pada peserta penelitian. Peserta penelitian
rata-rata berusia 31 tahun dan memiliki variasi IMT 36,6 hingga 39,3 kg/m2. Seluruh in-
tervensi menurunkan IMT (P<0,001), berat badan (P<0,001), dan lingkar pinggang
(P=0,049) dari nilai dasar hingga 3 bulan. Namun, kombinasi kelompok dengan liraglu-
tide plus metformin memiliki peningkatan yang lebih besar dalam hal parameter berat
badan dibandingkan dengan metformin (P<0,001) untuk IMT dan berat badan; P=0,050
untuk lingkar pinggang). Seluruh kelompok percobaan munjukkan perbaikan pada uji
toleransi glukosa oral-120 menit dan konsentrasi androstenedione. Tidak terdapat perbe-
daan yang signifikan diantara kelompok percobaan berdasarkan tekanan darah, lemak
viseral abdomen, siklus menstruasi, konsentrasi insulid, parameter lipid, atau konsen-
trasi testosterone. Uji coba ini memberikan data awal terhadap liraglutide dan peran
pentingnya pada pasien yang tidak memiliki atau memiliki respon yang adekuat dengan
metformin untuk PCOS.25 Namun, randomisasi tambahan, uji coba komparator-kontrol
harus dilakukan pada populasi pasien yang lebih besar.
Keterbatasan Penelitian-Penelitian Klinis
Secara keseluruhan , liraglutide telah dipelajari pada beberapa uji coba dengan
kualitas tinggi yang mengevaluasi efikasi dan keamanan dalam tatalaksana obesitas.
Penting untuk di catat bahwa rata-rata peserta dalam uji coba obesitas. FDA mem-
berikan pedoman terhadap populasi pasien untuk penelitian-penelitian obesitas, yang
mana seharusnya memiliki demografis yang beragam, dan kelompok etnik dan ras serta
terasuk pasien dengan obesitas ekstrim.19 Sementara kriteria inklusi mengizinkan pasien
dewasa dengan atau tanpa kondisi komorbid, rata-rata peserta dalam penelitian liraglu-
tide adalah berusia pertengahan, Kaukasia, dan wanita dengan IMT 34 hingga 36 kg/m2.
Oleh sebab itu, belum diketahui apakah liraglutide merupakan pilihan yang efektif di-
antara populasi pasien, seperti Afrika Amerika atau pasien Hispanik. Sebagai tambahan,
peserta penelitian sebagian besar sehat. Hal tersebut sulit untuk memperhitungkan data
pasien dengan komorbid yang multipel atau IMT yang ekstrim (misalnya > 45 atau 50
kg/m2. Liraglutide telah dipelajari dan dibandingkan dengan plasebo dan orlistat.20,21 Na-
mun, hal tersebut belum dipelajari secara langsung terhadap phenetermine, phentermine
plus topiramete, lorcaserine atau naltrex-one plus bupropion. Akhirnya, tidak terdapat
bukti berdasarkan bertahannya kesuksesan pasien dalam menurunkan berat badan jika
liraglutide dihentikan. Bukti saat ini hanya mengevaluasi efikasi dan keamanan jangka
panjang (misalnya 1 sampai 2 tahun) liraglutide untuk obesitas. Penelitian tambahan
dengan blinding yang adekuat perlu untuk dilakukan untuk menentukan efektivitas dari
liraglutide dibandingkan dengan agen lainnya. Tabel 2 menyediakan efektivitas dari
agen-agen yang disetujui FDA untuk tatalaksana obesitas jangka panjang.26,31
Tabel 2. Perbandingan Agen-Agen yang disetujui FDA untuk obseitas
Nama Generik Merk Dagang Penurunan Berat
badan saat ini (%)
Penurunan berat
badan Plasebo-sub-
stra (%)
Lorcaserin
Phentermine plus
topiramate
Naltrexone plus
bupropion
Belviq
Qsymia
Contrave
BLOOM : 5,8
BLOSSOM : 5,8
CONQUER : 10,9
EQUIP :9,8
COR-1:6,1
COR-II:6,4
BLOOM : 3,64
BLOSSOM : 3
CONQUER:8,3
EQUIP :8,6
COR-I :4,8
COR-II :5,2
EFEK SAMPING
Pada uji klinis, kelainan gastrointestinal diamati diantara peserta yang mendap-
atkan liraglutide. Efek samping gastrointestinal yang paling sering adalah mual. Mual
diperkirakan terjadi karena mekanisme dari liraglutide sebagai agonis GLP-1 dan se-
lama titrasi dosis dari 1,2 hingga 3,0 mg/hari. Tabel 2 menyimpulkan outcome kea-
manan dari nausea terhadap liraglutide pada percobaan obesitas.20,22 Lean et al32 menye-
diakan data klinis mengenai karakteristik dan toleransi liraglutide dari percobaan se-
belumnya untuk tatalaksana obesitas. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam insi-
den nausea antara wanita dan laki-laki (19% vs 12%). Nausea akan terjadi lebih sering
pada 4 minggu pertama karena peningkatan dosis, pasien dengan nausea pada awal ter-
api cenderung mengalami nausea setelah 8 minggu. Pada sebagian besar kasus, nausea
adalah derajat ringan (73%) dan akan membaik dengan kontinuitas dari medikasi.
Hanya sekitar 4% yang menghentikan liraglutide karena nausea (mual), dan sekitar 80%
mengalami 1 episode nausea.32 Secara keseluruhan, nausea terjadi secara dose-depen-
dent namun hanya sementara waktu. Reaksi lokasi pemberian juga biasanya diamati
dalam uji klinis. Angka pengentian obat bervariasi diantara uji-uji klinis dari 16% higga
40% dan alasan paling sering untuk berhenti melakukan terapi adalah adanya atau intol-
eransi terhadap efek samping.
Pertimbangan terapeutik
Terapi farmakologis dapat dipertimbangkan pada pasien dengan IMT > 30 kg/m2
atau 27 hingga 30 kg/m2 dengan kondisi komorbid (misalnya, hipertensi, dislipidemia,
diabetes). Sebagai tambahan untuk mengurangi asupan kalori dan meningkatkan aktivi-
tas fisik. Populasi pasien biasanya di rekrut dan di daftarkan pada uji coba klinis untuk
tatalaksana obesitas. Saat ini, phentermine sebagai monoterapi efektif untuk terapi
jangka pendek untuk menurunkan berat badan (yaitu 3 bulan), namun obat tersebut
memiliki efek terhadap sistem kardiovaskular. Orlistat adalah inhibitor lipase dengan
bukti suportif untuk terapi jangka panjang pada obesitas. Namun, dosis orlistat adalah 3
kali sehari dan memiliki efek gastrointestinal, meningkatkan risiko penghentian pengob-
atan. Beberapa stimulant-based dan medikasi lainnya telah disetujui oleh FDA sejak
Juni 2012 dan termasuk lorcaserin, phentermine plus topiramate, dan naltrexone plus
bupropion. Diantara obat-obatan oral ini, phentermine plus topiramate adalah pilihan
yang paling efektif (Lihat Tabel 2), dan lorcaserin memiliki angka penghentian obat
yang paling rendah.26-31 Seluruh agen baru ini memiliki interaksi obat dan biaya yang
sama. Keterbatasa dalam penggunaan Liraglutide adalah keterbatasan pasien dalam
menginjeksikan medikasi. Sebagai tambahan, nausea akibat dose-dependent dapat men-
jadi faktor keterbatasan untuk pasien yang mengawali atau mentitrasi liraglutide. Biaya
liraglutide juga akan mempengaruhi peranannya dalam praktik klinis. Liraglutide
diperkirakan memakan biaya sekitar $1000 per bulan, namun biaya akan bervariasi ter-
gantung dari asuransi pasien.33 Dibandingkan dengan uji coba obseitas lainnya dimana
angka pengentian obat sebesar 50% hingga 60%, liraglitude memiliki angka putus obat
atau penghentian obat yang lebih rendah. Mesikipun angka penurunan menjanjikan, sig-
nifikansi klinis dari liraglutide masih perlu ditentukan saat medikasi diberikan dan digu-
nakan dalam praktik klinis. Liraglutide tidak boleh digunakan pada wanita hamil atau
individu dengan riwayat keluarga dan personal mengalami karsinoma tiroid medular.8
Perhatian harus diberikan pada pasien dengan riwayat gastroparesis, pankretitis dan
gangguan ginjal.8 Individu lanjut usia jarang direkrut dalam uji coba liraglutide untuk
tatalaksana obesitas, namun populasi pasien ini lebih rentat atau berisiko mengalami hi-
poglikemia.
DOSIS dan CARA PEMBERIAN
Liraglutide dengan merk dagang Saxenda, akan tersedia Alat prefilled dan multi-
dosis , yang mana sediaan, cara pemberian, cara penyimpanannya sama dengan Vic-
toza.8,9 Alat prefilled akan tersedia dalam volume 2 mL dan dosis 0,6 1,2, 1,8 , 2,4 dan
3,0 mg. Medikasi akan dikemas dan dikeluarkan dari kotak alat 3 atau 5. Novo Nordisk
mendapatkan persetujuan FDA hanya untuk dosis liraglutide 3 mg dalam tatalaksana
obesitas, yang mereupakan dosis yang direkomendasikan.8 Pasien awalnya harus meng-
gunakan dosis 0,6 mg sekali sehari selama 1 minggu, kemudian meningkatkan dosis 3
mg sekali sehari (kapan saja) dengan tambahan dosis 0,6 mg pada 4 minggu setelahnya.
Titrasi dapat ditunda jika pasien tidak mampu untuk mentoleransi efek samping gas-
trointestinal, namun hanya dosis 3 mg yang seharusnya digunakan jangka panjang.8 Jika
pasien melewatkan 1 dosis dari liraglutide, maka pasien dapat melanjutkan jadwal pem-
berian seperti biasanya satu kali sehari. Namun, jika pasien melewatkan pemberian li-
raglutide selama lebih dari 3 hari, maka pasien diinstruksikan untuk mengulang dosis
0,6 mg dan dititrasi perminggu.8 Liraglutide harus diinjeksikan secara subkutan satu kali
sehari pada abdomen, lengan atas, atau paha. Pasien yang menggunakan agen far-
makologi lain yang meningkatkan sekresi insulin harus dimonitor untuk hipoglikemia
dan pertimbangan untuk mengurangi dosis insulin secretagogues yang diberikan
bersamaan.8 Liraglutide dalam tatalaksana berat badan belum disetujui untuk digunakan
dengan insulin karena uji coba klinis belum dilakukan. Sebagai tambahan, pemberian
bersamaan insulin dengan liraglutide dapat memmberikan persentase penurunan berat
badan yang lebih kecil.9 pasien harus menghentikan liraglutide jika <4% dari total berat
badan telah berkurang pada minggu ke 16 rerapi.8
Kesimpulan
Mengurangi asupan kalori dan meningkatkan aktivitas fisik adalah kunci penting
dalam penatalaksanaan berat badan. Modifikasi gaya hidup ini harus menjadi bagian
dalam tiap rencana penurunan dan pemeliharaan berat badan pasien. Jika intervensi ini
saja tidak cukup, terapi farmakologi dapat membantu memfasilitasi kehilangan berat
badan. Beberapa uji klinis telah membuktikan efikasi liraglutide untuk mengurangi be-
rat badan lebih dari setahun saat dibandingkan dengan orlistat dan plasebo. Liraglutide
juga memiliki peran pada pasien dengan prediabetes atau sindrom ovarium polikistik.
Obat ini kelihatannya dapat ditoleransi dengan baik, meskipun nausea dapat menye-
babkan beberapa pasien menghentikan pengobatan. Follow up dan pengawasan penting
untuk pasien yang menggunakan liraglutide sebagai terapi penurunan berat badan untuk
memastikan keamanan dan efikasinya.