jurnal insomnia

Drug Treatment of Primary Insomnia: A Meta-Analysis of Polysomnographic Randomized Controlled Trials

Alexander Winkler • Charlotte Auer •

Bettina K. Doering • Winfried Rief

Publikasi online: 29 Agustus 2014

© Springer International Publishing Switzerland 2014

Abstrak

Isi

Meskipun insomnia adalah masalah kesehatan yang sering diobati dengan obat, sedikit yang diketahui tentang perbedaan dalam keberhasilan pengobatan berbagai golongan obat secara objektif dibandingkan dengan ukuran hasil subjektif.

Tujuan

Tujuan kami adalah untuk membandingkan efikasi pengobatan benzodiazepin klasik, agonis reseptor benzodiazepine (zopiclone, zolpidem dan zaleplon), antidepresan (termasuk doxepin), neuropeptida, antagonis reseptor progesteron dosis rendah, hormon, agonis reseptor melatonin, antihistamin, antiepileptics, dan narkotika mengatasi insomnia primer.

Sumber Data

Kami melakukan pencarian literatur yang komprehensif (sampai 5 April 2013) menggunakan PubMed, Cochrane Clinical Trials, PQDT OPEN, OpenGREY, ISI Web of Knowledge, PsycINFO, PSYNDEX, dan WHO Internasional Clinical Trials Registry Platform.

Kriteria kelayakan

Polysomnographic, parallelgroup, uji coba obat secara randomized kontrol dimasukkan; kelayakan ditentukan oleh kedua penulis.

Sintesis Data

Kami menggunakan model efek acak, berdasarkan pada 31 penelitian melaporkan 80 kondisi pengobatan, meliputi 3.820 peserta.

Hasil

Estimasi ukuran efek untuk total sampel dari golongan obat yang dikumpulkan menunjukkan bahwa ada efek ringan sampai sedang, signifikan, dan kuat untuk hasil yang objektif (onset tidur latency g = -0,36, waktu tidur total g = 0,27) dan hasil subjektif (onset tidur latency g = -0,24, waktu tidur total g = 0,21). Hasil penelitian menunjukkan efek lebih tinggi untuk agonis reseptor benzodiazepin dan benzodiazepin klasik dibandingkan dengan antidepresan (termasuk dosis rendah doxepin) dan untuk benzodiazepin klasik dibandingkan dengan agonis reseptor benzodiazepine, agonis reseptor benzodiazepin menunjukkan efek lebih tinggi untuk hasil yang obyektif.

Keterbatasan

Keamanan obat tidak dianalisis.

Kesimpulan

Penelitian selanjutnya harus menggunakan penilaian obyektif dan subjektif. Fokus pada efesiansi obat, dokter sebaiknya menggunakan agonis reseptor benzodiazepin dan klasik benzodiazepin daripada antidepresan (termasuk lowdose doxepin) untuk pengobatan insomnia primer, tetapi pertimbangan tambahan dari profil efek samping yang berbeda dapat menyebabkan keputusan pengobatan alternatif.

SYSTEMATIC REVIEW

Drug Treatment of Primary Insomnia 2

1. Pendahuluan

Insomnia adalah keluhan kesehatan yang sering ditemukan, ditandai oleh kesulitan dalam memulai atau mempertahankan tidur. Dalam perwakilan sampel, Leger dkk. menemukan prevalensi masalah tidur (selama 12 bulan terakhir) dari 56% di Amerika Serikat, 31% di Eropa Barat, dan 23% di Jepang. Tergantung pada sistem diagnostik di mana Insomnia didefinisikan, perkiraan prevalensi bervariasi: di Amerika Insomnia Survey, prevalensi berkisar dari 3,9% di bawah International Classification of Diseases, Revisi 10 (ICD-10) menjadi 22,1% di bawah Diagnostik dan Statistik Manual of Mental Disorders, edisi keempat, teks revisi (DSM-IV-TR).

Hampir setengah dari orang yang menderita masalah tidur tidak pernah pergi ke dokter untuk mengatasi keluhan ini. Mayoritas individu dengan masalah tidur yang berkonsultasi dengan dokter menerima farmakoterapi Benzodiazepin klasik dan reseptor benzodiazepine agonis (BZRAs; zopiclone, zolpidem, dan zaleplon) yang digunakan dalam mengurangi insomnia, tetapi antidepresan juga digunakan dalam praktek klinis, meskipun terbukti keberhasilan mereka sangat sedikit. Oleh karena itu, mengevaluasi efektivitas golongan obat sangat penting, dan kami menanganinya dalam makalah ini.

Gangguan Insomnia telah dikategorikan sebagai insomnia primer, di mana masalah tidur adalah gangguan utama yang terjadi secara independen tanpa gangguan mental lain, atau insomnia komorbiditas, di mana masalah tidur disebabkan oleh gangguan mental lain , kondisi medis, atau penyalahgunaan zat. Pengobatan insomnia komorbiditas biasanya diarahkan pada gangguan primer dan masalah tidur hanya ditangani dalam kasus non-respon atau insomnia yang parah, kami memutuskan untuk fokus pada insomnia primer.

Berdasarkan DSM-IV-TR, insomnia primer didefinisikan oleh kriteria sebagai berikut: (1) keluhan dominan adalah kesulitan dalam memulai atau mempertahankan tidur, atau non-restoratif tidur, setidaknya 1 bulan; (2) gangguan tidur (atau terkait kelelahan siang hari) menyebabkan gejala klinis yang signifikan seperti stress atau penurunan sosial, pekerjaan, atau fungsi lainnya; (3) gangguan tidur tidak terjadi secara eksklusif selama putus obat, gangguan nafas, atau parasomnia; (4) gangguan tidak terjadi selama gangguan mental lain; (5) gangguan tidak karena efek dari zat. Karena kebanyakan studi menggunakan kriteria diagnostik berdasarkan DSM-IV-TR, jadi kita menggunakan DSM-IV-TR bukan kriteria DSM-5.

Oleh karena itu kami melakukan meta-analisis dari uji coba obat secara randomized kontrol yang termasuk penilaian polysomnographic dan dirancang untuk menguji khasiat semua obat yang tersedia untuk insomnia primer, membandingkan khasiat golongan obat yang berbeda, dan membandingkan keberhasilan mereka dengan tujuan dibandingkan subjektif hasil langkah-langkah. Selain itu, kami melakukan analisis moderator untuk mengidentifikasi moderator pengobatan yang potensial.

2. Metode

Untuk meta-analisis, kami menggunakan Meta-Analysis Reporting Standards (MARS) guidelines, termasuk QUOROM (Quality of Reporting of Meta-Analyses), PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), MOOSE (Meta-Analyses and Systematic Reviews of Observational Studies) dan Potsdam Consultation on Meta-Analysis. Kami tidak menggunakan review protokol. Pada lampiran, kami menyediakan informasi rinci tentang kuantitatif sintesis data dan analisis moderator.

2.1 Prosedur pencarian

Kami mengidentifikasi penelitian dengan mencari hasil dari PubMed, Cochrane Clinical Trials, PQDT OPEN, OpenGREY, ISI Web of Knowledge, PsycINFO, PSYNDEX, dan WHO Internasional Uji Klinis Registry Platform (ICTR). Kita melakukan pencarian luas untuk setiap studi yang diterbitkan sampai 5 April 2013 yang menggunakan istilah 'Insomnia' dan ‘placebo’ dikombinasikan dengan istilah 'polysomno' mengidentifikasi semua polysomnographic, percobaan obat terkontrol placebo independen dari kelas obat dievaluasi. Sebagai tambahan, kita review jurnal yang relevan. dan daftar referensi yang relevan artikel diambil dari pencarian basis data. Kita mengadopsi strategi pencarian yang komprehensif untuk menemukan jurnal yang diterbitkan dan artikel yang tidak dipublikasikan. Selain itu, kami menanyakan kontak terlibat dengan uji klinis ICTR terdaftar yang memenuhi kriteria inklusi kami untuk data dari percobaan yang tidak dipublikasikan.

2.2 Penentuan variable hasil

Dalam sebuah penelitian, Morin melaporkan bahwa masih ada metode penilaian standar dan kriteria untuk menentukan kesuksesan hasil dalam pengobatan insomnia. Polisomnografi adalah standar emas untuk menilai tidur di uji klinis, tapi tidak mengumpulkan semua aspek yang berbeda dari Insomnia klinis. Oleh karena itu, penting untuk menilai tambahan data dari buku harian tidur selama lebih subjektif dan pengalaman sudut pandang untuk mendokumentasikan efektivitas pengobatan dengan beberapa modalitas penilaian dan beberapa hasil.


Kami memilih 'waktu tidur total' (TST) dan 'subjektif

TST' (sTST) sebagai variabel hasil utama, karena

metaanalisis sebuah langkah-langkah polisomnografi insomnia mengungkapkan bahwa TST memiliki kekuatan membedakan yang kuat antara pasien dengan insomnia primer dan control tidur yang baik. Variabel TST menunjukkan tujuan (polysomnographic) penilaian data, sementara sTST terdiri dari data subjektif diambil dari buku harian tidur dan kuesioner tidur. Seperti terlihat pada Tabel 1, kami memilih 'onset tidur latency '(SOL),' bangun setelah onset tidur '(Waso) dan '' Efisiensi tidur '' (SE) sebagai hasil tujuan sekunder variabel dan 'tidur subjektif onset latency' (sSOL), 'Waso subjektif' (sWASO), 'SE subjektif' (SSE) dan 'kualitas tidur' (SQ) sebagai hasil subjektif sekunder variabel.

2.3 Kriteria ekslusi

Kami mengecualikan studi jika teks tidak memiliki data polysomnographic, tidak memiliki teks lengkap tersedia, menggunakan desain crossover, atau tidak bergantung pada randomized desain. Alasan lebih lanjut untuk tidak menginklusikan studi adalah kurangnya data untuk melakukan analisis efek ukuran, tidak ada data tambahan yang tersedia dari penulis; teks lengkap adalah dalam bahasa lain selain bahasa Inggris atau Jerman; atau sampel tumpang tindih, baik sebagian atau seluruhnya.

2.4 Ekstraksi Data dan Penilaian Validitas

Untuk setiap studi, dua penulis (CA dan AW) mengekstraksi Data (Tabel 2) dan mempelajari karakteristik (Tabel 1). Studi menggunakan randomized control kelompok parallel desain dimasukkan. Kualitas studi dinilai dan dianggap sebagai moderator untuk mengendalikan kemungkinan pembaur. Skala kualitas Jadad digunakan untuk validitas penilaian. Dua pengulas (CA dan AW) secara terpisah menilai kualitas setiap studi, dan antar manfaat dihitung. Perbedaan dalam penilaian diselesaikan melalui diskusi.

2.5 Kuantitatif Sintesis data

Semua analisa diselesaikan dengan menggunakan komprehensif Meta-analisis, versi 2 program perangkat lunak. Kami menganalisis data completer dalam semua kasus. Efek ukuran terpisah untuk variabel kontinu SOL, TST, Waso, SE, sSOL, sTST, sWASO, SSE, dan SQ dihitung menggunakan intervensi kelompok (IG) kelompok comparison (CG) perbedaan untuk semua studi.

Kami menghitung ukuran efek menggunakan Hedges 'g dan yang interval kepercayaan 95% (CI). Hedges 'g adalah variasi d Cohen yang mengoreksi bias karena sampel kecil. Hedges 'g bisa diartikan menggunakan Cohen Rekomendasi untuk kecil menengah ([0,20), ([0,50), dan efek besar ([0.80).

Untuk mengidentifikasi dan mengukur heterogenitas dalam ukuran efek, kita menggunakan uji signifikansi berdasarkan Q statistik dan rasio heterogenitas benar untuk variasi total diamati I2. Metode ini dijelaskan secara lebih rinci dalam Borenstein et al. Perkiraan ukuran efek untuk setiap hasil yang dikumpulkan di studi untuk memperoleh statistik ringkasan berdasarkan model efek acak. Kami melaporkan ukuran efek yang diamati dengan CI yang terpisah untuk total sampel obat dikumpulkan kelas dan untuk sub kelompok benzodiazepin, BZRAs, dan antidepresan (termasuk dosis rendah doxepin).

2.6 Sensitifitas analisis

Untuk meminimalkan publication bias, kami melakukan pencarian literatur secara hati-hati denagan cara mencari sumber yang sebelumnya sudah dipublikasikan dan yang belum dipublikasikan. Hasil dari meta-analysis yang digunakan pada penelitian ini dianggap tidak terdapat bias dan robust (relatif stabil terhadap perubahan).

2.7 Moderator Analyses

Untuk mengatasi masalah yang mungkin menjadi pembaur dari effect sizes, kami menguji efek moderasi dari kualitas penelitian. Lama pengobatan, apakah pengobatan yang lebih lama dikaitkan dengan manfaat pengobatan besar atau lebih

Drug Treatment of Primary Insomnia 4kecil. Usia dan persentase ipants tertentu- perempuan dipilih untuk menguji apakah laki-laki dan perempuan dan peserta muda dan tua diperoleh manfaat yang sama dari pengobatan . Kami menggunakan analisis regresi meta ( 95 % CI ) untuk menganalisis efek moderator ini .

2.8 Sub-analisis pada kelas obat

Untuk membandingkan efektivitas dari kelas obat yang paling sering dievaluasi , kami melakukan empat analisis terpisah : ( 1 ) pengobatan farmakologi , ( 2 ) pengobatan benzodiazepin saja , ( 3 ) pengobatan BZRA saja , dan ( 4 ) pengobatan antidepresan saja .

Sesuai dengan kesepakatan kami memutuskan untuk mengklasifikasikan Sify doxepin sebagai antidepresan trisiklik karena struktur kimianya. Meskipun dosis rendah, doxepin mengikat dengan afinitas tinggi untuk reseptor histamin H1 dimana berfungsi sebagai antagonis , kami memutuskan untuk memasukkan doxepin dosis rendah dalam subkelompok antidepresan. Kami juga mengkaji kembali ukuran efek 25-50 mg doxepin uji coba , dan ini dibandingkan dengan efek 1-6 mg doxepin uji coba.

Kami memilih model random effects untuk menggabungkan hasil penelitian dalam setiap subkelompok. nilai Q di uji heterogenitasnya dari masing-masing group.

3. Hasil

3.1 Seleksi data penelitian

Pencarian awal database mengidentifikasi 420 artikel yang berbeda. kemudian dicari hubungan masing-masing artikel tersebut. Dari seleksi yang dilakaukan terhadap judul dan abstrak, didapatkan 183 artikeldengan rincian, 31 penelitian yang memenuhi kriteria seleksi, satu penelitian melaporkan effect size sangat besar , dan dikeluarkan dari analisis. 29 data uji coba kami yang diidentifikasi pada ICTR , 14 artikel melaporkan data hasil cukup , 5 artikel menggunakan desain crossover , 3 studi tidak melaporkan data yang polysomnographic, satu penelitian tidak menggunakan randomized desain, satu artikel melaporkan data dari sampel retrospective , dan lima penelitian lain , kami tidak bisa mendapatkan teks yang lengkap.

3.2 karakteristik sampel artikel

Tabel 1 dan 2 merincikan 80 kondisi pengobatan sebagaimana di kutip dari sampel artikel.hasil tersebat mencakup 17 kondisi BZRA (851 peserta), 6 antidepresi (termasuk dosis rendah doxepin) (351 peserta), 8 kondisi antiepilepsi (349 peserta), 7 kondisi benzodiazepine (152

peserta), 1 kondisi antihistamin (60 peserta), 1 kondisi hormon (20 peserta), 3 kondisi melatonin receptor ago-nist (433 peserta), 1 kondisi narkotika (64 peserta), 1 kondisi neuropeptida (8 partisipan), 1 kondisi progesterone receptor antagonist (5 peserta) , 2 kondisi valerian (67 peserta), dan 31 kondisi plasebo (1.460 peserta). Semua studi yang diterbitkan antara tahun 1992 dan 2012. Jumlah hari rawatan berkisar 2-224 (M 36,16, standar deviasi [SD] 47,14). Kebanyakan studi, durasi pengobatan kurang dari 3 bulan, kecuali dua studi yang dilaporkan perawatan berlangsung 168 hari [38] dan 224 hari [39]. Jumlah pasien di semua studi adalah 3820, dengan 2.360 pasien di kelompok perlakuan dan 1460 sisanya dalam kelompok kontrol. Sampel terdiri terutama dari peserta perempuan (63,16%). Usia peserta berkisar 35-72 tahun (50,49 M tahun, SD 11,73). Skor kualitas Jadad berkisar dari 2 sampai 5 poin (3,52 M, SD 0,93), menunjukkan bahwa beberapa studi masih terdapat kekurangan dalam metodologi; Cohen Kappa inter-rater reliability adalah j = 0,812.

3.3

Sentesis data kuantitative

3.3.1 Kasiat farmakoterapi insomnia primerTabel 3 menunjukkan bahwa semua effect sizes antar

kelompok ( Hedges ' g ) baik itu hasil obyektif maupun subyektif signifikan untuk semua sampel golongan obat yang didapatkan . Semua efek mulai dari kecil sampai menengah, dengan CIs menunjukkan efek kecil sampai menengah mendukung pemilihan placebo sebagai farmakoterapi untuk semua variabel hasil.

3.3.2 Kasiat masing-masing Subgroups farmakoterapi insomnia primer

Tabel 3 menunjukkan bahwa perbandingan benzodiazepine dengan plasebo adalah signifikan untuk semua outcome variables (dengan pengecualian sTST). Effect sizes kecil (g -0.40 untuk Waso), besar (untuk sSOL, berdasarkan pada studi tunggal) untuk outcome variables yang berbeda. Seperti ditunjukkan pada Tabel 3, untuk perbandingan antara BZRA dan plasebo, semua Effect sizes signifikan (dengan pengecualian sWASO dan SSE). Semua efek yang melibatkan variabel-variabel hasil yang berbeda kecil (g -0,23 untuk sSOL) ke medium (g-0,52 untuk TST). Dengan pengecualian sSOL, semua Effect sizes yang membandingkan antara antidepresan dan placebo adalah signifikan (Tabel 3). Effect sizes berkisar dari kecil (g -0,18 untuk SOL) ke medium (g 0,57 untuk

Drug Treatment of Primary Insomnia 5SQ) untuk variabel hasil yang berbeda.

Terbatasnya jumlah penelitian menghalangi mengevaluasi fail-safe N untuk Effect sizes dari semua variabel hasil di subkelompok analisis dari golongan obat yang berbeda. Namun, sebagian besar, fail-safe Ns di subkelompok analisis tidak melebihi 5K? 10. Oleh karena itu, kami mempertimbangkan efek ukuran ini menjadi non-robust.

3.3.3 Perbandingan perbedaan kelas obat

Tabel 4 menunjukkan bahwa uji Q untuk heterogenitas menghasilkan hasil yang signifikan untuk perbandingan antara azepines benzodiazepin dan BZRAs berkaitan dengan sSOL , da dalam kasus SOL , untuk perbandingan antara BZRAs dan antideprsan serta antara benzodiazepin dan antidepresan. Untuk variabel hasil SOL , benzodiazepin dan BZRAs secara signifikan lebih efektif daripada antidepresan dan , untuk sSOL , benzodiazepin lebih efektif daripada BZRAs.Sehubungan dengan SQ , tes Q signifikan menunjukkan bahwa benzodiazepin lebih efektif daripada BZRA, namun hasil ini tidak dapat digunakan karena tidak signifikanya nila Q untuk uji heterogenitas.

3.3.4 perbandingan nilai objektif dan nilai subjektif

Tabel 3 menunjukkan effect sizes yang lebih besar pada hasil objektif subkelompok BZRA untuk SOL / sSOL dan TST / sTST . Analisis CIs untuk objektif dan subjektif hasil dan hasil tes Q untuk heterogenitas menghasilkan hasil yang tidak signifikan . Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam memperbaiki insomnia antara objektif dan subjektif di semua subkelompok obat lainnya.

3.4 Analisis sesitifitas

Sehubungan dengan effect sizes antar kelompok dari total sampel kelompok obat dikumpulkan, semua fail-safe Ns, kecuali untuk sWASO dan SSE , melebihi 5K ? 10 dan, sesuai, kita menganggap mereka untuk menjadi kuat untuk tujuan analisis ini. Mengenai sub - analisis obat yang berbeda kelas , hanya gagal-aman Ns dari SOL , TST , Waso , dan SE untuk BZRAs , dan TST dan Waso untuk antidepresan , melebihi5K ? 10. Oleh karena itu, kita tidak menganggap mayoritas Effect sizes, sehubungan dengan analisis subkelompok menjadi kuat ( lihat Tabel 3 ) .

Hasil Trim dan metode Isi menunjukkan bahwa perkiraan Effect sizes untuk semua variabel hasil ( dengan pengecualian dari sSE ) yang tidak keliru yang mengacu kepada total sampel golongan obat dikumpulkan . Kami tidak menggunakan Trim dan metode Isi untuk analisis subkelompok.

3.5 Analisis Moderator

Seperti dapat dilihat pada Tabel 5 , kemanjuran pengobatan golongan obat dikumpulkan dimoderatori oleh kualitas penelitian yang berhubungan dengan TST dan usia rata-rata sampel penelitian berhubungan dengan TST dan sTST . Studi kualitas yang lebih tinggi dan studi dengan sampel yang dari pasien lebih tua melaporkan Effect sizes yang lebih tinggi . Tak satu pun dari moderator potensial lainnya ( tahun publikasi , durasi pengobatan , persentase peserta perempuan ) secara signifikan dipengaruhi efek pengobatan.

4. Diskusi

Temuan utama dari meta-analisis ini adalah bahwa azepines benzodiazepin dan BZRAs secara signifikan lebih efektif daripada antidepresan dalam mengurangi SOL pada pasien dengan insomnia primer. Selain itu, benzodiazepin secara signifikan lebih efektif daripada BZRA dalam mengurangi sSOL pasien. Temuan utama kedua adalah bahwa SOL dan TST (yang menjadi yang menjadi acuan utama dalam keberhasilan mengatasi insomnia primer) menunjukkan Effect sizes lebih tinggi untuk hasil obyektif dalam subkelompok BZRA . dilain sis, kami menemukan bahwa Effect sizes untuk semua sumber yang dikumpulkan pada variabel hasil berkisar antara kecil ke menengah ( dengan CI menyarankan efek kecil -menengah ) tetapi signifikan dan kuat bagi mayoritas hasil . Hasil ini menopang penelitian sebelumnya yang menunjukkan khasiat sederhana pada intervensi farmakologis dalam mengurangi gejala insomnia.

Sejumlah keterbatasan harus tetap diingat. Pertama, meskipun ada definisi insomnia primer, dalam prakteknya sulit untuk membedakan antara masalah tidur yang ada secara independen dari urutan gangguan mental dan yang tidak. Ini berarti bahwa metaanalisis dapat dipengaruhi oleh masalah klasifikasi yang berasal dari literatur primer yang tersedia bagi kita. Temuan kami mungkin masih mengutamakan pengobatan farmakologis pada insomnia primer, karena pencarian kami yang luas, sistematis untuk data yang tidak tidak di publikasi, mengambil data dari yang memenuhi kriteria inklusi. Karena kebanyakan studi tidak melaporkan data yang obyektif dan subyektif untuk semua hasil variabel- ables, hasil meta-analisis dapat menjadi bias, karena terbatas dalam pelaporan variabel hasil yang signifikan dalam literatur primer.

Kedua, sementara kita menilai kemanjuran golongan obat yang berbeda pada insomnia primer dalam pengujian untuk effect sizes yang signifikan secara statistik, masih belum jelas apakah hasil temuan uji statistic signifikan sama dengan peningkatan signifikan efek klinis pasien dengan insomnia primer.

Ketiga, sementara kami kita terfokus pada membandingkan kasiat terapi obat pada insomnia primer, kita tidak menganalisis data tentang keamanan obat,

Drug Treatment of Primary Insomnia 6sehingga menghambat analisis cost-benefit. Kegunaan klinis tidak hanya ditentukan oleh khasiat obat pada tidur tetapi juga oleh profil efek samping. Penyalahgunaan, ketergantungan, toleransi, dan efek rebound yang jelas disebutkan dalam literatur, terutaman tidak hanya pada benzodiazepin, tetapi juga pada BZRAs. antidepresan memiliki efek samping yang serius, tetapi tetap diperjual belikan karena tidak adiktif. Oleh karena itu, rekomendasi akhir dari satu kelas obat atas yang lain harus selalu mengutamakan keamanan obat. Ulasan sebelumnya tentang keamanan obat menyimpulkan bahwa, obat ini bisa digunakan dengan dosis terendah untuk durasi terpendek. Namun, mengingat perbedaan dalam keberhasilan antara golongan obat, analisis risiko-manfaat individu yang mempertimbangkan perbedaan antara kelas obat dan jenis masalah tidur utama insomnia terkait.

Keempat, untuk menghindari masalah varians dalam durasi pengobatan. Perlu kami dilakukan analisis moderator pada variabel tersebut. Namun demikian, itu akan menjadi lebih informatif untuk menyertakan hanya studi dengan durasi pengobatan yang lebih homogen (misalnya 3-4 minggu). Namun, membatasi analisis kami untuk penelitian dengan durasi ini pengobatan tertentu akan dikecualikan mayoritas penelitian, sehingga estimasi bias dan tidak representatif dari keadaan saat ini bukti, karena kesenjangan penelitian tersebut dalam literatur.

Kelima, membandingkan data objektif dan subjektif menimbulkan pertanyaan apa yang relevan secara klinis: Data polisomnografi atau data subjektif rekam medis dan kuesioner ? Morin menyatakan bahwa modalitas penilaian yang berbeda menangkap dimensi yang berbeda dari insomnia. Sedangkan data polisomnografi mencerminkan dimensi fisiologis, data dari rekam medis tidur merefleksikan keluhan subjektif dan persepsi tidur. Oleh karena itu, perubahan dalam data subjektif lebih relevan dengan kondisi klinis dari perubahan fisiologi pasien. Namun demikian, tidak ada instrumen penilaian tunggal dapat menangkap semua dimensi insomnia.

Keenam, kami berfokus pada perbandingan golongan obat yang berbeda dan tidak merincikan pada farmakodinamik. Namun, topik interaksi obat-reseptor sangat penting, karena ada perbedaan reseptor mengikat sesuai dengan dosis yang berbeda dari obat yang sama. Oleh karena itu, penelitian masa depan harus lebih detail mengkaji farmakodinamik obat tersebut.

Ketujuh, tidak memperhitungkan efek farmakokinetik penggabungan obat dengan senyawa yang berbeda untuk menghasilkan sub kelompok golongan obat yang berbeda (benzodiazepin, BZRAs, antidepresan). Misalnya, perbedaan dalam paruh eliminasi (sekitar 2,5 jam untuk zolpidem [41] vs sekitar 6,0 jam untuk esz-opiclone [42]) memiliki perbedaan efek pada SOL dan TST.

Lalu, generalisasi temuan kami terbatas pada sampel dari pasien dengan insomnia primer, dan dibatasi oleh

berbagai keputusan metodologis yang dibuat dalam perjalanan meta-analisis.

Meskipun ini keterbatasan metodologis, berbeda dengan penelitian sebelumnya, kami mampu mengidentifikasi jumlah yang cukup studi pengobatan menilai hasil polysomnographic untuk memungkinkan pengumpulan sampel yang memadai dari 31 percobaan dengan 80 kondisi pengobatan meliputi total 3.820 peserta. Oleh karena itu, kami lebih mampu membandingkan khasiat terapi obat yang diukur denganobyektif maupun subyektif hasil.

Kekuatan lain dari penelitian kami adalah bahwa kita membahas masalah bias publikasi profilaksis melalui pencarian acareful literatur dan retrospektif melalui sensitivitas yang berbeda analisis. Kami juga menganalisis kualitas penelitian sebagai moderator, diidentifikasi outlier dan dikecualikan mereka dari analisis kami.

Hasil penelitian ini menganjurkan obat tertentu untuk terapi insomnia primer. Dokter harus mempertimbangkan bahwa obat yang berbeda memiliki khasiat obat yang berbeda juga, menunjukkan efek ukuran yang lebih besar untuk benzodiazepin dan BZRAs dibandingkan dengan antidepresan sehubungan dengan SOL dan sSOL. Namun demikian, keputusan untuk obat harus selalu didasarkan pada profil efek samping dalam kaitannya dengan pasien yang diberikan dan kemanjuran obat

Karena efek samping potensial, toleransi, dan ketergantungan, dokter juga harus mempertimbangkan cognitive behavioral treatment untuk insomnia (CBT-I) sebagai pilihan pengobatan. Dalam sistem ATIC review, Mitchell et al. melaporkan bahwa CBT-I setidaknya sama efektif untuk mengobati insomnia dan lebih tahan lama jika dibandingkan dengan pengobatan farmakologis, termasuk lima studi langsung membandingkan obat dengan CBT-I [44-48].

Perlu dilakukan penelitian dan kajian yang lebih mendalam mengenai penggunaan obat selain benzodiazepine.

5. Kesimpulan

Beberapa meta-analisis sebelumnya tentang terapi insomnia dilakukan, meskipun sebagian besar dari mereka dibatasi untuk beberapa kelas obat dan jenis hasil (sering tanpa penilaian polysomnographic). Oleh karena itu, hasil kami dapat dianggap sebagai perluasan. dari studi ini memberikan informasi yang lebih luas tentang kemanjuran terapi obat insomnia primer yang diukur dengan hasil objektif dan subjektif

Tinjauan Pusataka


1. Morin CM, Savard J, Ouellet M-C. Nature and treatment of insomnia. USA: Wiley; 2013. p. 318–39.

2. Leger D, Poursain B, Neubauer D, Uchiyama M. An international survey of sleeping problems in the general population. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):307–17.

3. Roth T, Coulouvrat C, Hajak G, Lakoma MD, Sampson NA, Shahly V, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classi- fication of Diseases and related health problems, Tenth Revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, Second Edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69(6):592–600.

4. Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs. J Gen Intern Med. 2007;22(9):1335–50.

5. McCrae CS, Lichstein KL. Secondary insomnia: diagnostic challenges and intervention opportunities. Sleep Med Rev. 2001;5(1):47–61. doi:10.1053/smrv.2000.0146.

6. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington: American Psy- chiatric Publishing; 2013.

7. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed., text rev. Washington: APA; 2000.

8. Buysse DJ. Insomnia. JAMA. 2013;309(7):706–16.

9. Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siri- wardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ. 2012;345:e8343.

10. Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sed- ative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005;331(7526):1169–73. doi:10.1136/ bmj.38623.768588.47.

11. Dundar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2004;19(5):305–22. doi:10. 1002/hup.594.

12. Smith MT, Perlis ML, Park A, Smith MS, Pennington J, Giles DE et al. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry. 2002;159(1):5–11.

13. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta- analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. Can Med Assoc J. 2000;162(2):225–33.

14. Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF 3rd, Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA. 1997;278(24):2170–7.

15. Fernandez-San-Martin M, Masa-Font R, Palacios-Soler L, San- cho-Gomez P, Calbo-Caldentey C, Flores-Mateo G. Effectiveness of valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo- controlled trials. Sleep Med. 2010;11(6):505-11.

16. Liu J, Wang LN. Ramelteon in the treatment of chronic insomnia: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(9):867–73. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x.

17. Baldwin D. Short-term treatment with hypnotic drugs for insomnia: going beyond the evidence. J Psychopharmacol. 2005;19(2):134–5. doi:10.1177/0269881105051991.

18. JARS. Reporting standards for research in psychology: Why do we need them? What might they be? Am Psychol. 2008;63(9):839-51. doi:10.1037/0003-066X.63.9.839.

19. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF, et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of ran- domised controlled trials: the QUOROM statement. Lancet. 1999;354(9193):1896–900.

20. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol. 2009;62(10):1006–12. doi:10.1016/ j.jclinepi.2009.06.005.

21. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observa- tional Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000;283(15):2008–12.

22. Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologic guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epi- demiol. 1995;48(1):167–71.

23. Morin CM. Measuring outcomes in randomized clinical trials of insomnia treatments. Sleep Med Rev. 2003;7(3):263–79. doi:10. 1053/smrv.2002.0274.

24. Baglioni C, Regen W, Teghen A, Spiegelhalder K, Feige B, Nissen C, et al. Sleep changes in the disorder of insomnia: a meta-analysis of polysomnographic studies. Sleep Med Rev. 2014;18(3):195–213. doi:10.1016/j.smrv.2013.04.001.

25. Glass G. Primary, secondary and meta-analysis of research. Health Educ Res. 1976;5:3–8.

26. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17(1):1–12.

27. Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H. Comperhensive meta-analysis, version 2. 2nd ed. Engelwood: Biostat Inc.; 2005.

28. Hedges LV, Olkin I. Nonparametric estimators of effect size in meta-analysis. Psychol Bull. 1984;96(3):573–80. doi:10.1037/ 0033-2909.96.3.573.

29. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd ed. Hillsdale: Lawrence Erlbaum Associates Inc; 1988.

30. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327(7414):557–60. doi:10.1136/bmj.327.7414.557.

31. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Intro- duction to meta-analysis. Chichester: Wiley; 2009.

32. Duval S, Tweedie R. Trim and fill: a simple funnel-plot-based method of testing and adjusting for publication bias in meta- analysis. Biometrics. 2000;56(2):455–63. doi:10.1111/j.0006- 341X.2000.00455.x.

33. Rosenthal R. Meta-analytic procedures for social research. Newbury Park: Sage Publications; 1993.

34. Johnson BT, Eagly AH. Quantitative synthesis of social psychological research. In: Reis HT, Judd CM, editors. Handbook of research methods in social and personality psychology. London: Cambridge University Press; 2000. p. 496–528.

35. Rief W, Nestoriuc Y, Weiss S, Welzel E, Barsky AJ, Hofmann SG. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 2009;118(1–3):1–8. doi:10.1016/j.jad.2009. 01.029.

36. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression—variable, substantial, and growing. JAMA. 2002;287(14):1840–7. doi:10.1001/jama.287.14.1840.

37. Xu ZQ, Jiang XJ, Li W, Gao D, Li XJ, Liu J. Propofol-induced sleep: efficacy and safety in patients with refractory chronic primary insomnia. Cell Biochem Biophys. 2011;60(3):161–6. doi:10.1007/s12013-010-9135-7.

38. Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R, Staner C, Partinen M. Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2009;32(3):351–60.

39. Randall S, Roehrs TA, Roth T. Efficacy of eight months of nightly zolpidem: a prospective placebo-controlled study. Sleep. 2012;35(11):1551–7. doi:10.5665/sleep.2208.

40. Riemann D, Nissen C. Substanzinduzierte Schlafsto¨ rungen und Schlafmittelmissbrauch.Bundesgesundheitsbl. 2011;54(12):1325–

41.

Drug Treatment of Primary Insomnia 831. doi:10.1007/s00103-011-1374-2.

42. Weinling E, McDougall S, Andre F, Bianchetti G, Dubruc C. Pharmacokinetic profile of a new modified release formulation of zolpidem designed to improve sleep maintenance. Fundam Clin Pharmacol. 2006;20(4):397–403. doi:10.1111/j.1472-8206.2006. 00415.x.

43. Morin AK, Willett K. The role of eszopiclone in the treatment of insomnia. Adv Ther. 2009;26(5):500–18. doi:10.1007/s12325- 009-0026-5.

44. Mitchell M, Gehrman P, Perlis M, Umscheid C. Comparative effectiveness of cognitive behavioral therapy for insomnia: a systematic review. BMC Fam Pract. 2012;13(1):40.

45. Sivertsen B, Omvik S, Pallesen S, Bjorvatn B, Havik OE, Kvale G, et al. Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(24):2851–8. doi:10.1001/jama. 295.24.2851.

46. Jacobs GD, Pace-Schott EF, Stickgold R, Otto MW. Cognitive behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a randomized controlled trial and direct comparison. Arch Intern Med. 2004;164(17):1888–96. doi:10.1001/archinte.164.17.1888.


47. Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late-life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA. 1999;281(11):991–9.

48. Wu RG, Bao JF, Zhang CA, Deng J, Long CL. Comparison of sleep condition and sleep-related psychological activity after cognitive-behavior and pharmacological therapy for chronic insomnia. Psychother Psychosom. 2006;75(4):220–8. doi:10. 1159/000092892.

49. McClusky H, Milby J, Switzer P, Williams V, Wooten V. Effi- cacy of behavioral versus triazolam treatment in persistent sleep- onset insomnia. Am J Psychiatry. 1991;148:121–6.

50. Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleep- inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):193–7. doi:118919.

51. Buckley T, Duggal V, Schatzberg AF. The acute and post-dis- continuation effects of a glucocorticoid receptor (GR) antagonist probe on sleep and the HPA axis in chronic insomnia: a pilot study. J Clin Sleep Med. 2008;4(3):235–41.

52. Fleming J, Moldofsky H, Walsh JK, Scharf M, Nino MG, Ra- donjic D. Comparison of the residual effects and efficacy of short term zolpidem, flurazepam and placebo in patients with chronic insomnia. Clin Drug Investig. 1995;9(6):303-313.

53. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, Riemann D, Cohrs S, Hohagen F, et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia: a placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. J Clin Psychiatry. 2001;62(6):453–63. doi:10.4088/JCP.v62n0609.

54. Herrmann WM, Kubicki ST, Boden S, Eich FX, Attali P, Co- quelin JP. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effects of zolpidem in patients with chronic ‘learned’ insomnia: psychometric and polysomnographic evaluation. J Int Med Res. 1993;21(6):306–22.

55. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, Ludington E, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia. Sleep. 2010;33(11):1553–61.

56. Krystal AD, Lankford A, Durrence HH, Ludington E, Jochelson P, Rogowski R, et al. Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2011;34(10):1433–42. doi:10.5665/sleep.1294.

57. Luthringer R, Muzet M, Zisapel N, Staner L. The effect of prolonged- release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol. 2009;24(5):239–49. doi:10.1097/YIC.0b013e32832e9b08.

58. McCall WV, Erman M, Krystal AD, Rosenberg R, Scharf M, Zammit GK, et al. A polysomnography study of eszopiclone in elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin. 2006;22(9):1633–42. doi:10.1185/030079906x112741.

59. Monti JM, Alvarino F, Monti D. Conventional and power spec- trum analysis of the effects of zolpidem on sleep EEG in patients with chronic primary insomnia. Sleep. 2000;23(8):1075–84.

60. Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL. Zolpidem and rebound insomnia—a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Phar- macopsychiatry. 1994;27(4):166–75. doi:10.1055/s-2007- 1014298.

61. Monti JM, Monti D, Estevez F, Giusti M. Sleep in patients with chronic primary insomnia during long-term zolpidem administration and after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol. 1996;11(4):255–63. doi:10.1097/00004850-199612000-00007.

62. Morin CM, Koetter U, Bastien C, Ware JC, Wooten V. Valerian- hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep. 2005;28(11): 1465–71.

63. Riemann D, Voderholzer U, Cohrs S, Rodenbeck A, Hajak G, Ruether E, et al. Trimipramine in primary insomnia: results of a polysomnographic double-blind controlled study. Trimipramin bei primaerer Insomnie: ergebnisse einer polysomnographischen kon- trollierten Doppel-Blind-Studie. Pharmacopsychiatry. 2002;35: 165–74.

64. Roth T, Soubrane C, Titeux L, Walsh JK. Efficacy and safety of zolpidem-MR: a double-blind, placebo-controlled study in adults with primary insomnia. Sleep Med. 2006;7(5):397–406. doi:10. 1016/j.sleep.2006.04.008.

65. Roth T, Wright KP, Walsh J. Effect of tiagabine on sleep in elderly subjects with primary insomnia: a randomized, double- blind, placebo-controlled study. Sleep. 2006;29(3):335–41.

66. Roth TG, Roehrs TA, Koshorek GL, Greenblatt DJ, Rosenthal LD. Hypnotic effects of low doses of quazepam in older insomniacs. J Clin Psychopharmacol. 1997.

67. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):192–9.

68. Schulz H, Stolz C, Muller J. The effect of valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers—a pilot-study. Pharmacopsy- chiatry. 1994;27(4):147–51. doi:10.1055/s-2007-1014295.

69. Walsh JK, Perlis M, Rosenthal M, Krystal A, Jiang J, Roth T. Tiagabine increases slow-wave sleep in a dose-dependent fashion without affecting traditional efficacy measures in adults with primary insomnia. J Clin Sleep Med. 2006;2(1):35–41.

70. Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem extended release in elderly primary insomnia patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2008;16(1):44–57. doi:10.1097/JGP. 0b013e3181256b01.

71. Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, Erwin CW, Schweitzer PK, et al. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med. 2000;1(1):41–9. doi:10.1016/s1389-9457(99)00006-4.

72. Ware J, Walsh JK, Scharf MB, Roehrs T, Roth T, Vogel GW. Minimal rebound insomnia after treatment with 10-mg zolpidem. Clin Neuropharmacol. 1997;20(2):116–25. doi:10.1097/00002826- 199704000-00002.

73. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, RothT. Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med. 2007;3(5):495–504.

74. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, Amato DA, Roth T. Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia. Curr Med Res Opin. 2004;. doi:10.1185/ 174234304X15174.

75. Enck P, Bingel U, Schedlowski M, Rief W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat Rev Drug Discov. 2013;12(3):191–204. doi:10.1038/nrd3923.


9. Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siri- wardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ. 2012;345:e8343.

10. Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sed- ative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005;331(7526):1169–73. doi:10.1136/ bmj.38623.768588.47.

11. Dundar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2004;19(5):305–22. doi:10. 1002/hup.594.

12. Smith MT, Perlis ML, Park A, Smith MS, Pennington J, Giles DE et al. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry. 2002;159(1):5–11.

13. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta- analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. Can Med Assoc J. 2000;162(2):225–33.

14. Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF 3rd, Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA. 1997;278(24):2170–7.

15. Fernandez-San-Martin M, Masa-Font R, Palacios-Soler L, San- cho-Gomez P, Calbo-Caldentey C, Flores-Mateo G. Effectiveness of valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo- controlled trials. Sleep Med. 2010;11(6):505-11.

16. Liu J, Wang LN. Ramelteon in the treatment of chronic insomnia: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(9):867–73. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x.

17. Baldwin D. Short-term treatment with hypnotic drugs for insomnia: going beyond the evidence. J Psychopharmacol. 2005;19(2):134–5. doi:10.1177/0269881105051991.

18. JARS. Reporting standards for research in psychology: Why do we need them? What might they be? Am Psychol. 2008;63(9):839-51. doi:10.1037/0003-066X.63.9.839.

19. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF, et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of ran- domised controlled trials: the QUOROM statement. Lancet. 1999;354(9193):1896–900.

20. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol. 2009;62(10):1006–12. doi:10.1016/ j.jclinepi.2009.06.005.

21. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observa- tional Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000;283(15):2008–12.

22. Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologic guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epi- demiol. 1995;48(1):167–71.

23. Morin CM. Measuring outcomes in randomized clinical trials of insomnia treatments. Sleep Med Rev. 2003;7(3):263–79. doi:10. 1053/smrv.2002.0274.

24. Baglioni C, Regen W, Teghen A, Spiegelhalder K, Feige B, Nissen C, et al. Sleep changes in the disorder of insomnia: a meta-analysis of polysomnographic studies. Sleep Med Rev. 2014;18(3):195–213. doi:10.1016/j.smrv.2013.04.001.

25. Glass G. Primary, secondary and meta-analysis of research. Health Educ Res. 1976;5:3–8.

26. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of

randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17(1):1–12.

27. Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H. Comperhensive meta-analysis, version 2. 2nd ed. Engelwood: Biostat Inc.; 2005.

28. Hedges LV, Olkin I. Nonparametric estimators of effect size in meta-analysis. Psychol Bull. 1984;96(3):573–80. doi:10.1037/ 0033-2909.96.3.573.

29. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd ed. Hillsdale: Lawrence Erlbaum Associates Inc; 1988.

30. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327(7414):557–60. doi:10.1136/bmj.327.7414.557.

31. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Intro- duction to meta-analysis. Chichester: Wiley; 2009.

32. Duval S, Tweedie R. Trim and fill: a simple funnel-plot-based method of testing and adjusting for publication bias in meta- analysis. Biometrics. 2000;56(2):455–63. doi:10.1111/j.0006- 341X.2000.00455.x.

33. Rosenthal R. Meta-analytic procedures for social research. Newbury Park: Sage Publications; 1993.

34. Johnson BT, Eagly AH. Quantitative synthesis of social psychological research. In: Reis HT, Judd CM, editors. Handbook of research methods in social and personality psychology. London: Cambridge University Press; 2000. p. 496–528.

35. Rief W, Nestoriuc Y, Weiss S, Welzel E, Barsky AJ, Hofmann SG. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 2009;118(1–3):1–8. doi:10.1016/j.jad.2009. 01.029.

36. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response in studies of major depression—variable, substantial, and growing. JAMA. 2002;287(14):1840–7. doi:10.1001/jama.287.14.1840.

37. Xu ZQ, Jiang XJ, Li W, Gao D, Li XJ, Liu J. Propofol-induced sleep: efficacy and safety in patients with refractory chronic primary insomnia. Cell Biochem Biophys. 2011;60(3):161–6. doi:10.1007/s12013-010-9135-7.

38. Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R, Staner C, Partinen M. Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2009;32(3):351–60.

39. Randall S, Roehrs TA, Roth T. Efficacy of eight months of nightly zolpidem: a prospective placebo-controlled study. Sleep. 2012;35(11):1551–7. doi:10.5665/sleep.2208.

40. Riemann D, Nissen C. Substanzinduzierte Schlafsto¨ rungen und Schlafmittelmissbrauch. Bundesgesundheitsbl. 2011;54(12):1325–31. doi:10.1007/s00103-011-1374-2.

41. Weinling E, McDougall S, Andre F, Bianchetti G, Dubruc C. Pharmacokinetic profile of a new modified release formulation of zolpidem designed to improve sleep maintenance. Fundam Clin Pharmacol. 2006;20(4):397–403. doi:10.1111/j.1472-8206.2006. 00415.x.

42. Morin AK, Willett K. The role of eszopiclone in the treatment of insomnia. Adv Ther. 2009;26(5):500–18. doi:10.1007/s12325- 009-0026-5.

43. Mitchell M, Gehrman P, Perlis M, Umscheid C. Comparative effectiveness of cognitive behavioral therapy for insomnia: a systematic review. BMC Fam Pract. 2012;13(1):40.

44. Sivertsen B, Omvik S, Pallesen S, Bjorvatn B, Havik OE, Kvale G, et al. Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(24):2851–8. doi:10.1001/jama. 295.24.2851.

45. Jacobs GD, Pace-Schott EF, Stickgold R, Otto MW. Cognitive behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a randomized controlled trial and direct comparison. Arch Intern Med. 2004;164(17):1888–96. doi:10.1001/archinte.164.17.1888.


46. Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late-life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA. 1999;281(11):991–9.

47. Wu RG, Bao JF, Zhang CA, Deng J, Long CL. Comparison of sleep condition and sleep-related psychological activity after cognitive-behavior and pharmacological therapy for chronic insomnia. Psychother Psychosom. 2006;75(4):220–8. doi:10. 1159/000092892.

48. McClusky H, Milby J, Switzer P, Williams V, Wooten V. Effi- cacy of behavioral versus triazolam treatment in persistent sleep- onset insomnia. Am J Psychiatry. 1991;148:121–6.

49. Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleep- inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):193–7. doi:118919.

50. Buckley T, Duggal V, Schatzberg AF. The acute and post-dis- continuation effects of a glucocorticoid receptor (GR) antagonist probe on sleep and the HPA axis in chronic insomnia: a pilot study. J Clin Sleep Med. 2008;4(3):235–41.

51. Fleming J, Moldofsky H, Walsh JK, Scharf M, Nino MG, Ra- donjic D. Comparison of the residual effects and efficacy of short term zolpidem, flurazepam and placebo in patients with chronic insomnia. Clin Drug Investig. 1995;9(6):303-313.

52. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, Riemann D, Cohrs S, Hohagen F, et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia: a placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. J Clin Psychiatry. 2001;62(6):453–63. doi:10.4088/JCP.v62n0609.

53. Herrmann WM, Kubicki ST, Boden S, Eich FX, Attali P, Co- quelin JP. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effects of zolpidem in patients with chronic ‘learned’ insomnia: psychometric and polysomnographic evaluation. J Int Med Res. 1993;21(6):306–22.

54. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, Ludington E, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia. Sleep. 2010;33(11):1553–61.

55. Krystal AD, Lankford A, Durrence HH, Ludington E, Jochelson P, Rogowski R, et al. Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2011;34(10):1433–42. doi:10.5665/sleep.1294.

56. Luthringer R, Muzet M, Zisapel N, Staner L. The effect of prolonged- release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol. 2009;24(5):239–49. doi:10.1097/YIC.0b013e32832e9b08.

57. McCall WV, Erman M, Krystal AD, Rosenberg R, Scharf M, Zammit GK, et al. A polysomnography study of eszopiclone in elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin. 2006;22(9):1633–42. doi:10.1185/030079906x112741.

58. Monti JM, Alvarino F, Monti D. Conventional and power spec- trum analysis of the effects of zolpidem on sleep EEG in patients with chronic primary insomnia. Sleep. 2000;23(8):1075–84.

59. Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL. Zolpidem and rebound insomnia—a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Phar- macopsychiatry. 1994;27(4):166–75. doi:10.1055/s-2007- 1014298.

60. Monti JM, Monti D, Estevez F, Giusti M. Sleep in patients with chronic primary insomnia during long-term zolpidem administration and after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol. 1996;11(4):255–63. doi:10.1097/00004850-199612000-00007.

61. Morin CM, Koetter U, Bastien C, Ware JC, Wooten V. Valerian- hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep. 2005;28(11): 1465–71.

62. Riemann D, Voderholzer U, Cohrs S, Rodenbeck A, Hajak G, Ruether E, et al. Trimipramine in primary insomnia: results of a polysomnographic double-blind controlled study. Trimipramin bei primaerer Insomnie: ergebnisse einer polysomnographischen kon- trollierten Doppel-Blind-Studie. Pharmacopsychiatry. 2002;35: 165–74.

63. Roth T, Soubrane C, Titeux L, Walsh JK. Efficacy and safety of zolpidem-MR: a double-blind, placebo-controlled study in adults with primary insomnia. Sleep Med. 2006;7(5):397–406. doi:10. 1016/j.sleep.2006.04.008.

64. Roth T, Wright KP, Walsh J. Effect of tiagabine on sleep in elderly subjects with primary insomnia: a randomized, double- blind, placebo-controlled study. Sleep. 2006;29(3):335–41.

65. Roth TG, Roehrs TA, Koshorek GL, Greenblatt DJ, Rosenthal LD. Hypnotic effects of low doses of quazepam in older insomniacs. J Clin Psychopharmacol. 1997.

66. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):192–9.

67. Schulz H, Stolz C, Muller J. The effect of valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers—a pilot-study. Pharmacopsy- chiatry. 1994;27(4):147–51. doi:10.1055/s-2007-1014295.

68. Walsh JK, Perlis M, Rosenthal M, Krystal A, Jiang J, Roth T. Tiagabine increases slow-wave sleep in a dose-dependent fashion without affecting traditional efficacy measures in adults with primary insomnia. J Clin Sleep Med. 2006;2(1):35–41.

69. Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem extended release in elderly primary insomnia patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2008;16(1):44–57. doi:10.1097/JGP. 0b013e3181256b01.

70. Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, Erwin CW, Schweitzer PK, et al. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med. 2000;1(1):41–9. doi:10.1016/s1389-9457(99)00006-4.

71. Ware J, Walsh JK, Scharf MB, Roehrs T, Roth T, Vogel GW. Minimal rebound insomnia after treatment with 10-mg zolpidem. Clin Neuropharmacol. 1997;20(2):116–25. doi:10.1097/00002826- 199704000-00002.

72. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, RothT. Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med. 2007;3(5):495–504.

73. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, Amato DA, Roth T. Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia. Curr Med Res Opin. 2004;. doi:10.1185/ 174234304X15174.

74. Enck P, Bingel U, Schedlowski M, Rief W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat Rev Drug Discov. 2013;12(3):191–204. doi:10.1038/nrd3923.

jurnal insomnia

Documents