ABSTRACT

Latar Belakang

Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) dikaitkan dengan gangguan bipolar

dan skizofrenia, dan telah menunjukkan bahwa gangguan bipolar dan ADHD adalah

gabungan penyebab yang nyata pada gangguan ini.

Tujuan

Untuk menjelaskan apakah ADHD dipengaruhi faktor genetik dan lingkungan dengan

gangguan bipolar dan skizofrenia

Metode

Dengan menghubungkan register nasional Swedia, kami mengidentifikasi 61.187

orang dengan ADHD (kelompok proband) dan hubungan keluarga tingkat pertama

atau kedua mereka, dan mereka dibandingkan dengan kelompok kontrol orang tanpa

ADHD beserta kerabat yang berhubungan. regresi logistik bersyarat, digunakan untuk

mengetahui risiko gangguan bipolar dan skizofrenia pada keluarga dari kedua

kelompok

Hasil

Pada keluarga pertama dari kelompok ADHD proband yang memiliki resiko dari

kedua gangguan bipolar (rasio odds (OR) = 1,84-2,54 untuk orang tua, keturunan dan

saudara kandung ) dan skizofrenia (OR = 1,71-2,22 untuk orang tua, keturunan dan

saudara kandung). Risiko gangguan bipolar dan skizofrenia antara kerabat tingkat

kedua jauh lebih rendah dibandingkan antara saudara kandung

Kesimpulan

Temuan ini menunjukkan bahwa terjadinya ADHD dan gangguan bipolar serta

ADHD dan skizofrenia adalah karena faktor genetik.

1

Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), gangguan bipolar dan

skizofrenia gangguan kejiwaan yang kadang dapat diwariskan. Ketentuan pengaruh

ADHD pada faktor etiologi dengan gangguan bipolar dan / atau skizofrenia memiliki

implikasi penting bagi praktik klinis dan penelitian. Studi menunjukkan berbagi lokus

kerentanan genetik serta genetik penghapusan dan duplikasi (yaitu varian jumlah

salinan, CNV) yang saling berpengaruh pada gangguan ini. Namun, tidak ada

penelitian yang cukup adekuat yang menjelaskan keluarga sebagai faktor risiko

pengaruh ADHD dengan gangguan bipolar dan skizofrenia, dan pada penelitian

sebelumnya dari ADHD dan gangguan bipolar menunjukkan bahwa terjadinya dua

gangguan merupakan sindrom yang berbeda. Oleh karena itu, kami bertujuan untuk

menggali sejauh mana ADHD dipengaruhi genetik dan faktor risiko lingkungan

dengan gangguan bipolar dan skizofrenia. Untuk tujuan ini kami melakukan

penelitian jumlah populasi di Swedia orang dengan ADHD ( n = 61.187) dan

kelompok kontrol. Kami memperkirakan terjadinya gangguan bipolar dan skizofrenia

tidak hanya di ADHD proband dan kelompok kontrol, tetapi juga pada keluarga

orang-orang ini. Untuk mempelajari pengaruh genetik dan berbagai faktor lingkungan

khusus, kita disesuaikan dengan potensi keberadaan subsyndromes penyebab yang

berbeda (misalnya ADHD ditambah gangguan bipolar subtipe) termasuk dari proband

dan kelompok kontrol orang dengan skizofrenia atau gangguan bipolar, dan dengan

tidak termasuk keluarga probands atau kontrol dengan ADHD.

METODE

Penelitian ini berdasarkan data dari Swedish longitudinal national register

yang diselenggarakan oleh National Board of Health and Welfare and Statistics

Sweden. Daftar pasien mencakup seluruh nasional untuk perawatan pasien psikiatri

sejak tahun 1973. Setiap record memiliki tanggal, sebuah diagnosis primer dan

diagnosis sekunder, yanh ditetapkan oleh dokter sesuai dengan WHO’s International

Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems : ICD-8 untuk

tahun 1969-1986, ICD-9 untuk tahun 1987-1996 dan ICD-10 untuk tahun 1997.

2

The Swedish Prescribed Drug Register adalah daftar perawatan kesehatan

nasional Swedia dengan data obat-obat yang diresepkan. Informasi mengenai

identitas obat sesuai dengan ATC code (the Anatomical Therapeutic Chemical

classification system), kuantitas dan dosis obat, serta tanggal peresepan telah terdaftar

sejak bulan Juli 2005 bersama dengan informasi pasien yaitu jenis kelamin, usia, dan

alamat. Daftar mencakup seluruh populasi di Swedia, dan identitas pasien tersedia

lebih dari 99,7% dari populasi.

Dari Daftar Populasi Total, kami mendapatkan informasi mengenai jenis

kelamin dan tahun kelahiran untuk seluruh populasi di Swedia. Daftar ini mencakup

seluruh orang yang lahir sampai tahun 2009 dan semua migrasi selama 1969-2009.

Informasi untuk status vital (tanggal kematian) diambil dari Daftar Penyebab

Kematian. Daftar ini mencakup seluruh kematian dari tahun 1952-2009. Daftar multi-

generasi termasuk nomr identifikasi individu dan orang tua biologis maupun orang

tua angkat, digunakan untuk mengidentifikasi orang tua, anak, dan saudara kandung.

Index orang adalah individual yang lahir pada tahun 1932-2009 dan terdaftar tinggal

di Swedia pada rentang waktu 1961-2009 atau yang migrasi ke Swedia bersama

dengan salah satu atau kedua orang tua dan memiliki kependudukan permanen

sebelum usia 18 tahun.

Klasifikasi ADHD

Pasien yang terdiagnosis ADHD antara tahun 1987 sampai 2009 diidentifikasi

pada daftar pasien (ICD-9 kode 314; ICD-10 kode F90). Semua pelaksanaan (selain

dari dokter umum) dengan diagnosis psikiatri dimasukkan dalam penelitian ini dan

tidak dibedakan antara diagnosis primer dan sekunder. Pasien diterapi dengan obat

stimulant atau non-stimulant untuk ADHD, yaitu methylpheidate, atomoxetine,

amphetamine, atau dexamfetamine, pada waktu antara bulan Juli 2005 sampai bulan

Desember 2009 yang diidentifikasi melalui Prescribed Drug Register dan ditetapkan

sebagai grup proband ADHD. Pada penelitian ini, pasien yang saat pertama kali

didiagnosis ADHD berusia 3-65 tahun (atau pertama kali diresepi obat stimulant atau

3

non-stimulant untuk ADHD) dimasukkan sebagai proband. National Guidelines

untuk pengobatan ADHD menyatakan bahwa farmakoterapi semestinya dipesan

untuk kasus-kasus yang mana intervensi suportif telah gagal. Ini mengindikasikan

bahwa individu dengan resep obat ADHD menunjukkan kasus yang lebih berat.

Peresepan obat ADHD di Swedia, dibatasi hanya dapat diresepi oleh dokter spesialis.

Penelitian ini menggunakan data dari 20.000 saudara kembar (lahir pada tahun

1992-2001) dari Swedish Twin Register untuk mengetahui validitas dari diagnosis

ADHD berdasarkan register. Gejala ADHD pada anak kembar ditentukan

menggunakan Autism – Tics, ADHD, dan Comorbidities inventory lainnya (A-TAC),

yang mana dapat mencakup 96 anak yang memiliki gejala neuropskiatri. Satu

penelitian dengan analisis psikometrik ekstensif menemukan validitas yang sempurna

untuk pengukuran A-TAC ADHD. Skor rata-rata anak kembar ADHD yang mana

juga sedikitnya memiliki satu diagnosis ADHD berdasarkan register atau dari resep

obat, menurut definisi kami lebih tinggi dari pada total sampel. Ditambah lagi, sekitar

70% anak kembar dengan diagnosis ADHD berdarkan register juga positif untuk

ADHD orang tua. Hasil yang serupa juga didapatkan ketika pengecekan validitas

dibatasi pada kasus ADHD yang diidentifikasi melalui diagnosis ICD (diambil dari

register pasien) atau terapi ADHD farmakologikal (diambil dari Register Resep

Obat).

Klasifikasi Gangguan Bipolar Dan Skizofrenia

Gangguan bipolar didefinisikan sebagai setidaknya mengeluarkan satu

diagnosis dari gangguan (ICD-8 Kode 296,1, 296,3, 296,8, ICD-9 kode

296A/C/D/E/W, ICD-10 codesF30-F31). Individu dengan gangguan bipolar yang

pernah didiagnosis dengan gangguan schizoaffective (ICD-8 Kode 295,7, ICD-9 kode

295H atau ICD-10 kode F25) atau skizofrenia (lihat di bawah) selama 1973-2009

terkecuali. Demikian pula, kita mendefinisikan skizofrenia sebagai setidaknya satu

skizofrenia diagnosis (ICD-8 Kode 295,0-295,4, 295,6, 295,8-295,9, ICD-9 kode

295A-295E, 295G, 295W, 295X, ICD-10 codeF20). Individu dengan skizofrenia

yang juga memiliki diagnosis gangguan bipolar atau gangguan skizoafektif (kriteria,

4

lihat di atas) selama 1973-2009 dikecualikan. Semua pelepasan kejiwaan dilibatkan

dalam penelitian ini dan tidak ada pembedaan antara diagnosis primer dan sekunder.

Analisis Statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan kasus-cohortdesigns

bersarang. Pertama, kami menyelidiki hubungan antara ADHD dan gangguan bipolar

atau skizofrenia, dengan membandingkan probands ADHD dengan kontrol. Kedua,

kami membahas familial overlap antara ADHD dan gangguan bipolar atau

skizofrenia dengan membandingkan kerabat dari kelompok ADHD proband dengan

kerabat dari kelompok kontrol (orang tua, anak, saudara penuh, dan ibu dan ayah

setengah-saudara).

Probands vs kontrol

Kami awalnya membandingkan risiko gangguan bipolar and schizophrenia

dalam kelompok ADHD proband dengan kelompok kontrol yang cocok. Untuk setiap

kasus, kami memilih secara acak 10 anggota kelompok kontrol dicocokkan dengan

tahun lahir dan jenis kelamin. Sejalan dengan prosedur mapan untuk bersarang desain

kasus-kohort, 3,15,16 peserta kelompok kontrol masih hidup dan tinggal di Swedia

dan tidak didiagnosis dengan ADHD pada saat diagnosis ADHD pertama proband

tersebut.

Kerabat probands v kerabat kontrol

Sebuah desain keluarga digunakan untuk mempelajari sumber-sumber genetik dan

lingkungan tumpang tindih antara gangguan . Kami membandingkan risiko gangguan

bipolar dan skizofrenia dalam keluarga probands dengan ADHD dengan risiko dalam

keluarga kontrol cocok . Pasang untuk setiap pasangan proband - relatif, sepuluh

kontrol dipilih secara acak - relatif yang cocok dengan tahun lahir dan jenis kelamin

dari kedua proband dan relatif. Metode ini menghindari bias oleh individu dalam

populasi pendaftar memasuki studi pada waktu yang berbeda ( pemotongan kiri) dan

5

memungkinkan sama tindak lanjut periode kerabat untuk probands dan kontrol .

Selanjutnya , untuk mempelajari secara spesifik pengaruh bersama faktor genetik dan

lingkungan , kita disesuaikan dengan keberadaan potensi subsyndromes aetiologically

berbeda (misalnya ADHD ditambah gangguan bipolar subtipe ) oleh termasuk dari

proband dan kelompok kontrol orang dengan skizofrenia atau gangguan bipolar , dan

dengan termasuk kerabat probands atau kontrol dengan ADHD . Bersama keluarga

( genetik dan lingkungan ) faktor risiko yang ditunjukkan ketika probands dengan

gangguan indeks memiliki kerabat dengan gangguan lain tetapi tidak gangguan

indeks . Kami menganalisis kerabat tingkat pertama dan tingkat dua secara terpisah

untuk menilai apakah hubungan kekeluargaan yang diamati adalah karena pengaruh

lingkungan genetik dan / atau bersama. Ini set analisis didasarkan pada asumsi

sebagai berikut : kerabat tingkat pertama ( yang berbagi 50 % dari gen mereka co -

memisahkan ) lebih mirip secara genetik dari kerabat tingkat dua ( yang berbagi 25 %

dari gen mereka co - memisahkan ) , dan ibu saudara tiri lebih mirip berkaitan dengan

paparan lingkungan bersama dari pihak ayah setengah-saudara karena anak-anak

terus hidup terutama dengan ibu mereka setelah pemisahan orang tua . Untuk

menggambarkan asosiasi , kami menggunakan odds ratio ( OR ) dengan interval

kepercayaan 95 % diperoleh dari model regresi logistik kondisional dalam PROC

PHREG di SAS versi 9.3 di Unix . Ketika mempelajari asosiasi dalam keluarga ,

interval kepercayaan diperoleh dengan fungsi estimator sandwich yang kuat untuk

menyesuaikan non -kemerdekaan ( PROC PHREG , opsi covsandwich ).

6

HASIL

Secara total kami mengidentifikasi 61.187 orang dengan ADHD menurut kriteria dari

penelitian, di antaranya 41.603 (68%) adalah laki-laki.

Gangguan bipolar dan skizofrenia dalam kelompok proband

Di antara anggota kelompok ADHD proband tanpa menderita skizofrenia (n =

60.655), 4,9% memiliki gangguan bipolar muncul bersama diagnosis. Sebaliknya,

0,2% dari kelompok kontrol memiliki bipolar diagnosis gangguan. Oleh karena itu,

kelompok proband adalah 24 kali lebih mungkin didiagnosis dengan gangguan

bipolar dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dari mereka dalam ADHD proband

kelompok tanpa gangguan bipolar (n = 58.133), 0,8% juga didiagnosis dengan

skizofrenia dibandingkan dengan 0,1% pada kelompok kontrol, sesuai dengan risiko

substansial peningkatan skizofrenia (OR = 6,7; Tabel 1)

Gangguan bipolar dan skizofrenia dalam kelompok keluarga proband

Keluarga tingkat pertama dari orang-orang di proband kelompok ADHD lebih

mungkin untuk didiagnosis dengan gangguan bipolar dibandingkan saudara-saudara

peserta kelompok kontrol (OR = 1,84-2,54; Tabel 2) yang mendukung pengaruh

keluarga dalam hubungan antara ADHD dan gangguan bipolar. Kerabat tingkat dua

dari mereka yang kelompok ADHD juga cenderung telah didiagnosis dengan

gangguan bipolar daripada kerabat kontrol. Risiko gangguan bipolar secara statistik

7

signifikan dan sama besarnya antara ibu (OR = 1,26) dan ayah (OR = 1,34) setengah-

saudara kandung, tapi pada dasarnya resikonya lebih rendah dibandingkan saudara

kandung. Selanjutnya, tingkat pertama kerabat probands dengan ADHD lebih

mungkin untuk memiliki skizofrenia daripada kerabat kontrol (OR = 1,71-2,22; Tabel

2). Risiko skizofrenia adalah sama antara ibu (OR = 1,11) dan ayah (OR = 1,06)

setengah-saudara kandung dan pada dasarnya lebih rendah daripada untuk saudara

kandung.

DISKUSI

Kami melakukan studi keluarga nasional skala besar untuk menjelaskan

apakah ada hubungan antara ADHD dan faktor risiko lingkungan dengan gangguan

bipolar dan skizofrenia. Hasil penelitian menunjukkan peningkatan risiko dari kedua

gangguan bipolar dan skizofrenia dalam keluarga kelompok probandus. Selain itu,

risiko antara saudara tiri yang jauh lebih rendah dibandingkan saudara kandung,

tetapi serupa dalam silsilah ibu dan ayah. Pola ini menunjukkan bahwa gangguan ini

lebih dipengaruhi genetik daripada faktor risiko lingkungan, konsisten dengan hasil

studi sebelumnya untuk ADHD, gangguan bipolar dan skizofrenia, menunjukkan

heritabilitas besar dan peran terbatas dampak lingkungan bersama

Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa kerabat orang dengan ADHD

dan risiko gangguan bipolar memiliki peningkatan risiko gangguan bipolar,

sedangkan kerabat orang dengan ADHD saja tidak. Salah satu interpretasi dari hasil

tersebut adalah bahwa dua gangguan tersebut diturunkan bersamaan dalam keluarga,

8

mewakili sindrom familial berbeda. Bertentangan dengan gagasan ini ,

bagaimanapun, adalah kami menemukan bahwa ADHD murni pada kelompok

probandus sebenarnya diprediksi gangguan bipolar murni herediter . Penjelasan

potensial dari hasil yang bertentangan adalah bahwa penelitian sebelumnya kurang

kuat untuk mendeteksi hubungan keluarga antara murni ADHD dan gangguan bipolar

. Komorbiditas ADHD dan skizofrenia telah kurang mendapat perhatian dalam

penelitian sebelumnya dan tidak ada penelitian yang membahas terjadinya skizofrenia

pada keluarga penderita ADHD . Hasil kami memperluas temuan sebelumnya dari

ADHD komorbid pada skizofrenia onset dini (prevalensi 84 %), dan juga temuan dari

sampel berisiko tinggi, menunjukkan bahwa ADHD ada pada keturunan orang

dengan skizofrenia (prevalensi 20-35 % )

Secara keseluruhan, dan sejalan dengan penelitian sebelumnya, kami

menemukan risiko yang lebih tinggi gangguan muncul bersama bipolar daripada

skizofrenia pada individu dengan ADHD, yang mungkin setidaknya sebagian

mencerminkan bahwa adanya gejala ADHD lebih muncul dengan gangguan bipolar

dibandingkan dengan schizophrenia. Namun, pola agregasi familial ADHD dan

gangguan bipolar serupa dengan ADHD dan skizofrenia. Hasil ini tidak konsisten

dengan ADHD yang secara etiologi berbeda ditambah subtipe gangguan bipolar,

meskipun temuan tumpang tindih bahwa antara ADHD dan gangguan bipolar adalah

karena faktor genetik tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa ADHD ditambah

gangguan bipolar mungkin berbeda secara patofisiologi dari bentuk-bentuk murni

dari gangguan masing-masing, juga tidak mengeesampingkan faktor etiologi spesifik

untuk setiap gangguan. Namun demikian, pola agregasi familial dalam penelitian

kami menunjukkan efek genetik pleiotropic seluruh gangguan. Interpretasi ini sejalan

dengan temuan CNV yang menunjukkan genetic yang tumpang tindih antara ADHD,

autisme dan skizofrenia, serta defisit neurokognitif tumpang tindih antara ADHD,

gangguan bipolar dan skizofrenia . Walaupun demikian , studi CNV menunjukkan

bahwa varian gangguan spesifik juga terlibat. Temuan kami memberikan dukungan

bagi studi banding yang menyelidiki faktor genetik dan neurokognitif umum di

gangguan ini

9

Kelebihan dan Keterbatasan

Kelebihan utama dari penelitian ini adalah kemampuan kita untuk

menghindari risiko gangguan bipolar dan skizofrenia terutama pada keluarga tingkat

pertama dan tingkat dua dari kelompok proband dengan ADHD murni dan kelompok

kontrol. Kedua, penelitian ini didukung untuk memberikan hasil yang kuat, hasil

tidak ambigu. Salah satu keterbatasan potensial adalah bahwa register rawat jalan

relatif baru (dimulai pada 2001). Juga, seperti yang sudah disebutkan, seseorang

masuk dan meninggalkan register pada usia yang berbeda. Kedua fitur ini, yang

melekat dalam menggunakan register untuk penelitian, berarti bahwa persentase

individu dengan gangguan tidak sama dengan prevalensi seumur hidup yang

sebenarnya. Namun, hubungan antara ADHD dan gangguan bipolar atau skizofrenia

tidak bias, sebagai metode kasus-kohort berulang memungkinkan periode follow-up

yang sama dari proband dan kelompok kontrol serta anggota keluarga mereka.

Keterbatasan lain adalah diagnosis mendaftar yang tidak dibakukan. Namun, validitas

penelitian gangguan bipolar dan skizofrenia, serta uji validitas ADHD kita sendiri

menggunakan data dari register Swedia, mendukung spesifisitas tinggi untuk

diagnosis pendaftaran berbasis. Secara khusus, diagnosis gangguan bipolar

berdasarkan pasien register Swedia yang menunjukkan kesepakatan 92% bila

dibandingkan dengan statusnya diagnostik disurvei ulang berdasarkan catatan medis

pasien, sedangkan diagnosis skizofrenia rawat inap menunjukkan kesepakatan 94%

bila dibandingkan dengan diagnosis penelitian berdasarkan semi-wawancara

terstruktur dan catatan medis.

10