Patofisiologi

Ada beberapa hal yang penting pada patofisiologi sepsis. Pertama adalah respon tuan rumah, bukan sifat patogen, inilah yang terutama menentukan bagaimana hasil akhir dari pasien. Kedua, monosit dan sel-sel endotel yang memainkan peran penting dalam memulai dan mengabadikan respon tuan rumah. Ketiga, sepsis dikaitkan bersamaan dengan aktivasi dari inflamasi dan koagulasi. Akhirnya, upaya bersama untuk menangkis dan menghilangkan patogen, respon tuan rumah dapat menimbulkan kerusakan kolateral pada jaringan normal, sehingga hasil patologinya tidak berdifusi, melainkan sangat fokus dalam penyebarannya. Masing-masing tema akan dibahas pada gilirannya.

Pentingnya respon tuan rumah. Beberapa temuan menunjukkan pentingnya faktor tuan rumah dalam menentukan hasil pada pasien dengan sepsis berat. Pertama, meskipun pelaksanaan cepat terapi antibiotik yang tepat, angka kematian sepsis tetap tinggi, dalam kisaran 28% sampai 50%. Kedua, pasien dengan sepsis kultur-positif dan kultur-negatif atau syok septik memiliki angka kematian yang sebanding.[1], [5] Ketiga, administrasi dari antibody anti-endotoksin dalam jumlah besar, uji klinis tidak meningkatkan kelangsungan hidup.[16], [17] Terakhir, ada korelasi langsung antara jumlah kriteria SIRS dan angka kematian, dan ada peningkatan bertahap dalam tingkat kematian dalam spektrum SIRS, sepsis, sepsis berat, dan syok sepsis. [1] Sangat jelas bahwa keberhasilan terapi masa depan akan bergantung pada kemampuan untuk menargetkan secara memadai respon tuan rumah.

Peran monosit dan sel endotel dalam menengahi respon tuan rumah. Monosit, jaringan makrofag, sel sel yang berasal dari myeloid lainnya, dan beberapa batas sel endotel, merupakan pilar dari respon imun bawaan. Sebagai garis pertama pertahanan, sel-sel ini mengenali patogen yang menyerang melalui pola pengenalan reseptor yang berinteraksi dengan struktur mikroba.[18-25] Hasil dari interaksi antara patogen dan sel inang dalam inisiasi kaskade inflamasi dan koagulasi (Gambar 1). Jalur tersebut menghasilkan mediator larut yang berfungsi dalam loop autokrin atau parakrin untuk lebih mengaktifkan monosit/ jaringan makrofag dan / atau endotel.

Aktivasi jalur inflamasi dan koagulasi. Itu diterima secara luas bahwa respon inflamasi memainkan peranan penting dalam menengahi fenotipe sepsis. Patogen mempromosikan aktivasi awal dari sistem kontak (faktor XII, prekallikrein, dan high-molecular-weight kininogen) dan melengkapi kaskade, dan menginduksi pelepasan mediator inflamasi secara cepat dari sejumlah jenis sel (misalnya, monosit dan sel endotel), perubahan yang sesuai dengan penunjukan klinis SIRS. Bersamaan dengan itu, jalur antiinflamasi endogen diaktifkan, yang berfungsi untuk meredam respon inflamasi.[26-30] Proses yang terakhir telah disebutkan sebagai kompensasi sindrom respon anti-inflamasi.[27] Idealny ada 2 fase yang terkoordinasi untuk membela tuan rumah melawan invasi oleh patogen. Namun, respon inflamasi berlebihan atau berkelanjutan, respon anti-inflamasi yang tidak memadai, atau mungkin suatu yang tidak terangkai dari 2 fase yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan kematian.

Selain mengaktifkan sistem inflamasi, patogen juga memicu pembekuan cascade.[31] Selama sepsis, ekspresi faktor jaringan (TF) pada permukaan dari sirkulasi monosit dan jaringan makrofag mengalami peningkatan regulasi, sehingga mengaktivasi jalur ekstrinsik, generasi thrombin, dan formasi fibrin. Fibrin tidak hanya menstabilkan trombosit plugs, tetapi juga dapat memainkan peran penting dalam immobilisasi patogen pada permukaan leukosit, memfasilitasi penelanan dan pembuangan mereka. Pembekuan darah dimulai melalui jalur ekstrinsik dan diperkuat melalui jalur intrinsik melalui mekanisme yang melibatkan lintas bicara dan umpan balik.[31-35] Kaskade pembekuan terdiri dari serangkaian reaksi terkait dalam protease serin, sekali diaktifkan, bebas untuk mengaktifkan substrat hilirnya. Reaksi-reaksi terjadi pada pengaktifan membran fosfolipid dan dalam beberapa kasus yang dipercepat oleh kehadiran kofaktor (faktor VIIIA dan Va). Untuk setiap respom prokoagulan ada reaksi antikoagulan alami. Jalur inhibitor faktor jaringan (TFPI) mengontrol jalur ekstrinsik, [36] antithrombin III (ATIII)-heparan menetralisir protease serin dalam cascade, [37] mekanisme thrombomodulin (TM) / protein C / protein S meng-inaktifkan kofaktor Va dan VIIIA, [38] dan plasmin degradasi preformed fibrin. Hemostasis merupakan keseimbangan tersetel antara prokoagulan dan pasukan antikoagulan. Tidak hanya ada aktivasi jalur ekstrinsik pada sepsis, namun ada juga redaman dari respon antikoagulan alami (misalnya, pengurangan tingkat sirkulasi protein C dan ATIII, penurunan ekspresi TM pada permukaan sel endotel, gangguan fibrinolisis).[31],[39-42] Hasil pergeseran yang dihasilkan menuju hasil prokoagulan dalam generasi trombin yang berlebihan, pembentukan fibrin, dan konsumsi faktor pembekuan.

Setelah diaktifkan, jalur inflamasi dan koagulasi berinteraksi satu sama lain untuk lebih memperkuat respon tuan rumah (Gambar 1). Misalnya, mediator inflamasi menginduksi ekspresi TF pada permukaan sirkulasi monosit, jaringan makrofag, neutrofil, dan mungkin beberapa subset dari sel-sel endotel.[43-49] Sebaliknya, protease serin mampu berinteraksi dengan reseptor pengaktivasi protease pada permukaan monosit dan sel-sel endotel, yang menyebabkan aktivasi dan inflamasi tambahan.[50],[51] Misalnya, sinyal trombin dalam sel endotel terlihat dalam perubahan bentuk sel,[52] permeabilitas sel,[53] respon proliferatif, [54] dan adesi leukosit.[55-58] Perubahan terakhir ini dimediasi sebagian besar oleh kemampuan trombin untuk menginduksi ekspresi E -selectin,[59] P-selectin, [55],[57] interseluler adesi molekul 1 (ICAM-1), [56],[58] dan vascular sel adhesi molekul 1 (VCAM-1).[58],[60] Selain itu, sinyal trombin pada sel endotel telah terbukti untuk menginduksi sekresi faktor von Willebrand (VWF), [61] meningkatkan ekspresi protease-activated reseptor 1 (PAR-1) mRNA,[62] dan merangsang pelepasan mediator larut, termasuk platelet-activating factor (PAF),[63] IL-8,[59],[64] protein chemoattractant monosit 1 (MCP-1), [65] faktor pertumbuhan, dan matriks metalloproteinases.[66] TF / VIIA kompleks dan faktor Xa juga dapat mengikat reseptor proteaseactivated dan memicu respon proinflamasi.[67-70] Akhirnya, fibrin(ogen) telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan sel-sel endotel, menyebabkan sejumlah perubahan fenotipik termasuk peningkatan ekspresi IL-8.[71], [72] Lintas bicara (the cross talk) antara jalur inflamasi dan koagulasi berkontribusi sebagai respon tuan rumah yang berpotensi meledak menjadi sepsis.

Ekspresi fokal dari fenotip sepsis. Sebuah fitur yang konsisten dari lesi patologis pada sepsis berat dan MODS adalah sifat distribusi alami mereka. Biasanya, pasien hanya mengembangkan disfungsi dalam jumlah terbatas dari organ. Endotelium merupakan faktor penting dari respon fokal pada sepsis. Seperti dibahas di bawah, endotelium menampilkan heterogenitas yang luar biasa di negara-negara sehat dan penyakit, mengintegrasikan perubahan sistemik dalam peradangan dan koagulasi dengan cara yang berbeda dari satu organ ke organ berikutnya.