Low-dose Cyclosporine Treatment for Sight-Threatening

Uveitis : Efficacy, Toxicity dan Tolerance

Cyclosporine adalah suatu antibiotic alami yang ditemukan pada tahun 1972 oleh Borel

dkk. Dan juga ditemukan sebagai imunosupresi pada tahun 1976. Obat ini pertama kali

digunakan sebagai imunosupresi klinik tahun 1978 pada pasien transplantasi ginjal dan

juga pertama kali digunakan dalam bidang ophthalmic untuk mencegah penolakan

transplantasi kornea pada kelinci. Obat ini ditemukan keefektifannya pada percobaan

pengobatan uveitis autoimun pada sebuah model hewan oleh nusssenbelt dkk. Dan

juga dilaporkan pada hasil penelitian terhadap satu kelompo kecil pasien dengan uveitis

pada tahun 1983. Walaupun obat ini menjadi lebih meluas pemakaiannya seperti untuk

pasien juvenile, namun hanya satu hal yang terlihat jelas yaitu dukungan keefktifannya.

Obat ini mempunyai kedudukan yang kuat terhadap toxisitas dan efek sampingnya.

Cyclosporine sudah digunakan selama 16 tahun untuk pengobatan ancaman gangguan

penglihatan (kebutaan) pada uveitis pada center ini dan kami melaporkan terhadap

efikasi dan tolerabilitas dalam pasien kelompok besar.

Material dan Metode

Pasien-pasien dengan ancaman gangguan penglihatan uveitis khususnya uvea klinik

pada eye hospital. Pasien2 yang menerima cyclosporine yang diidentifikasi dari

database klinik. Cyclosporine digunakan sebagai first line atau second line

imunosupresi pada pasien2 dengan ancaman gangguan penglihatan uveitis, juga

sebagai steroid-sparing agent atau sebagai dasar untuk maintenance pasien dengan

uveitis dan bechet disease. Terutama untuk pengobatan awal, pasien2 disediakan

famplet yang berisi informasi yang menyeluruh yang menerangkan kerja obat, efek

samping, toksisitas dan monitoring keamanan. Pengobatan dimulai setelah informed

konsen verbal. Manajemen protocol yang diikuti, diperlukan aturan monitoring dari

berat, tekanan darah, urinalisis, darah lengkap dan hitung jenis sel darah putih,

kreatinin dan elektrolit, fungsi hati, serum lipid serum magnesium dan serum

cyclosporine level. Ketika terapi sudah diatasi, monitoring dilakukan pada interval

antara 6-8 minggu. Anak-anak dengan pengobatan cyclosporine harus dilakukan

manajmen gabung dengan pediatri reumatologi.

Semua pasien memulai terapi cyclosporine dengan pengobatan objektif, untuk itu

segera diberikan steroid oral, termasuk pada pemeliharaan dari quiescent uveitis atau

peningkatan dari uveitis aktif, dengan dilakukan menurunkan dosis steroid sebanyak

50% atau lebih. Untuk itu dengan bechet disease, sasarannya untuk mencegah atau

meminimalkan frekuensi dari inflamasi yang bergejolak tanpa menggunakan terapi

steroid sebagai maintenance. Pasien diobservasi selama 3 bulan periode penelitian

setelah diputuskan untuk melanjutkan terapi atau menghentikan terapi.

Dengan persetujuan komite etik, data didapatkan dari rekam medic klinik pada semua

pasien yang diterapi termasuk usia, jenis kelamin, diagnose, pengobatan pasti,

ketajaman penglihatan dan derajat dari inflamasi sebelum dan sesudah pengobatan,

toksisitas termasuk fungsi renal yang abnormal dan hipertensi. Pasien juga diminta

untuk melengkapi kuisioner terhadap efek samping dari terapi. Hal ini termasuk

pertanyaan langsung terhadap 14 kemungkinan gejala yang kurang baik. Beberapa

pasien gagal merespon terhadap permintaan untuk melengkapi kuisioner. 37 pasien

melengkapi kuisioner setelah di analisa.

Inflamasi intraocular di perkirakan sebelum pengobatan cyclosporine dan setelah 6

bulan pengobatan. 4 parameter inflamasi yang tersimpan seperti ada atau tidak ada :

anterior uveitis, vitritis, chorioretinitis dan edema cystoid macula (CME). Tajam

penglihatan diukur dengan menggunakan snellen. Perubahan dari 2 garis atau lebih

sudah dianggap sebagai perubahan yang signifikan. Dalam penambahan, registrasi

terhadap kerusakan visus, efektif pada satu mata pasien (lebih buruk dari 20/200 pada

mata terburuk) dan legalitas untuk pasien sudah tercatat. Efektivitas siklosporin

dipertimbangkan dalam pemeliharaan atau perbaikan inflamasi, pemeliharaan atau

perbaikan ketajaman penglihatan, dan kemampuan menurunkan dosis oral steroid 50%

atau lebih. Untuk behcet’s disease, kemampuan mencegah serangan penyakit dengan

siklosporin sendiri menjadi parameter tersendiri.

Result

Total 71 pasien yang menghadiri UC telah mendapat atau sedang mendapat terapi siklosporin. Dari jumlah tersebut, dua dirawat karena scleritis dan 10 telah mendapat pengobatan dari dokter lain untuk penyebab utama selain penyakit inflamasi okular, atau dirawat karena uveitis oleh dokter mata lain sebelum mereka ke UC. Pasien-pasien ini dikeluarkan, sisa total 59 orang (31 perempuan, 28 laki-laki) termasuk 5 anak di bawah 16, yang mendapat pengobatan dengan siklosporin di UC untuk uveitis yang mengancam penglihatan yang sering kali menggunakan immunosuppressive di UC. Diagnosa 59 pasien ini terdapat dalam Tabel 1, penyakit yang paling umum adalah Behçet terkait uveitis.

Tabel 1 : Total : 59

DIAGNOSA JUMLAHBehçet's disease-related uveitis 19Birdshot retinochoroidopathy 5Chronic panuveitis, unknown cause 12Geographic choroiditis 1HLA-B27-related chronic uveitis 2Intermediate uveitis, unknown cause 4Juvenile idiopathic arthritis-related uveitis 4Primary retinal vasculitis 3Psoriatic arthropathy-associated uveitis 1Reiter's disease-related uveitis 1Sarcoidosis-related chronic panuveitis 2Sympathetic uveitis 3Systemic lupus erythematosus-related uveitis 1Vogt-Koyanagi-Harada syndrome 1

Sebelum memulai pengobatan, pasien telah menggunakan steroid oral selama rata-rata 15 bulan (kisaran 0-48 bulan) dan usia rata-rata pada awal pengobatan siklosporin adalah 37 tahun (kisaran 6-64 tahun). Rerata dosis awal siklosporin adalah 4,2 mg / kg / hari dan dosis rumatan rata-rata adalah 3,2 mg / kg / hari. Durasi rata-rata pengobatan (sedang berlangsung pada 38 pasien) adalah 35 bulan (kisaran <1-125 bulan).

Sebelum pengobatan dengan siklosporin, 7 pasien aktif di keempat parameter peradangan (uveitis anterior, vitritis, CME, dan chorioretinitis), 19 aktif dalam tiga parameter, 20 dalam dua parameter, dan 11 dalam satu parameter. Dua pasien yang benar-benar tenang. Pada penilaian kedua, semua pasien telah membaik, tidak ada pasien yang aktif dalam empat atau tiga parameter, 11 yang aktif dalam dua parameter, 19 dalam satu, dan 29 yang tidak aktif. Terlihat jelas perubahan yang besar menjadi lebih tenang. Secara keseluruhan 47 pasien (78%) meningkat, 10 stabil (97% peningkatan atau stabil), dan 2 memburuk. Aktivitas segmen anterior menjadi tenang di 25 pasien, aktivitas vitreous 30, CME di 21 dan chorioretinitis di 22 pasien.

Sebelum dimulainya pengobatan siklosporin, empat mata sudah buta dan tiga lainnya telah dilakukan enucleasi. Perubahan visus (111 mata melihat) ditunjukkan pada Gambar. 1. Visus memburuk pada 5 pasien , meningkat pada 13 pasien, dan stabil pada 41 pasien. Pada kunjungan terakhir, 6 pasien terdaftar menjadi tunanetra, 15 lain memiliki 1 mata yang efektif (ketajaman mata buruk <20/200), namun 34 (58%) memiliki visus yang memadai untuk mengemudi (20/30 atau lebih baik pada mata yang baik ). Secara keseluruhan visus meningkat atau stabil pada 54 pasien (91%).

Sebelum memulai pengobatan siklosporin, 49 pasien menggunakan prednisolon pada dosis rata-rata 30,1 mg / hari (kisaran 2,5-80 mg / hari), tetapi pada penilaian kedua, ini telah berubah menjadi 12,8 mg / hari (rentang 0-80 mg / hari), pengurangan rata-rata keseluruhan dari 58%. Pengurangan dosis target 50% atau lebih dicapai pada 25 dari 49 pasien (51%), 27 dari 49 (55%) mengurangi dosis sampai 10 mg / hari atau kurang, dan 6 telah dihentikan penggunan steroidnya. Dari 10 pasien yang tidak menggunakan steroid sebelum siklosporin, 7 pasien tetap tanpa steroid tapi 3 pasien memerlukan penambahan prednisolon dengan dosis rata-rata 23,3 mg / hari (rentang 10-40 mg / hari).

Khasiat dinilai secara terpisah untuk 19 pasien dengan penyakit Behçet. Dalam menjalani subset dengan total 72 pasien perawatan pertahun (rata-rata 3,8 tahun), terdapat delapan uveitis yang akut (tiga dalam satu pasien, masing-masing di lima lainnya: berarti satu akut per sembilan tahun pengobatan). Hanya satu pasien kehilangan lebih dari satu baris visus mata yang lebih baik, sisanya sedang diperbaiki (4 pasien) atau stabil (14 pasien).

Hipertensi sistemik (tekanan darah sistolik 140 atau lebih dan / atau 95 atau lebih diastolik pada dua kali pemeriksaan) membutuhkan pengurangan dosis siklosporin (biasanya pada 25% kenaikan) dan perawatan pada 16 pasien (27%). Bukti penurunan fungsi ginjal ditunjukkan oleh kenaikan kreatinin serum> 110 umol / l atau> 30% terjadi pada 18 pasien (31%), kembali membutuhkan pengurangan dosis. Tidak ada kasus keganasan dan infeksi berat yang membutuhkan perawatan di rumah sakit. Tidak ada kematian dalam pengobatan.

Efek samping pengobatan ditunjukkan pada Tabel 2. Hanya dua pasien (3%) yang sepenuhnya bebas dari gejala yang merugikan. 86% dilaporkan mendapat tiga atau lebih efek samping, dan 57% melaporkan enam atau lebih efek samping. Efek samping yang paling umum adalah rasa panas perifer atau paresthesia, diikuti oleh kelelahan. Pengobatan yang tidak bisa ditoleransi karena efek sampingnya terjadi pada 12 pasien (20%). Efek merugikan yang paling umum segera mendapat pengobatan dan membaik seiring waktu, dengan atau tanpa pengurangan dosis. Namun, masalah gingivitis dan gigi, hirsutisme, dan kutil adalah masalah jangka panjang. Sebaliknya, siklosporin ditoleransi dengan baik pada 5 lima anak, menggunakan dosis pemeliharaan rata-rata 3,8 mg / kg / hari, tidak satupun menderita hipertensi atau memunculkan kreatinin, dan lebih sedikit efek samping simtomatik dibandingkan pada pasien dewasa.

Efek Samping % PasienParesthesia or burning sensation 70Fatigue 67Headache 57Hirsutism 57Female patients 62Male patients 44Gingivitis, gum swelling 43Nausea 43Light-headedness 40Dyspepsia 40Tremor 38Infection 38General increased tendency 32Thrush 6Hospital admissions 0Palpitations 32Ankle edema 30Reduced libido 27Warts 16

Dari 59 pasien yang menggunakan siklosporin, 37 juga menggunakan setidaknya satu imunosupresif lainnya. Sebelas telah ditambahkan azathioprine (karena kemanjuran suboptimal siklosporin) dan 12 beralih ke azathioprine. Tiga telah mendapat mycophenolate mofetil dan tiga beralih ke mofetil. Siklosporin adalah imunosupresif kedua pada lima anak dengan uveitis, yang ditambahkan methotrexate (empat pasien) atau beralih (satu pasien). Pergantian Immunosuppressif lain termasuk infliximab (dua pasien), siklofosfamid (satu pasien), dan tacrolimus (satu pasien). Pada penyelesaian studi, dari 59 pasien, 22 (37%) terus menggunakan siklosporin efektif, tanpa masalah signifikan, 16 (27%) terus menggunakannya dalam dosis rendah karena efek samping awal (Total 64% dari pasien masih dalam pengobatan), pada 9 pasien (15%) itu dihentikan karena keberhasilan tidak memadai, dan sisanya 12 pasien (20%), itu dihentikan karena intoleransi.

Diskusi

siklosporin adalah antibiotic, lipophilic cyclic polipeptide yang disintesis oleh beberapa jamur termasuk Trichoderma polysporun dan Tolypocladium inflatum. Dengan aksi spesifik pada limfosit CD4, yang menghambat calcineurin, komponen dasar dari system Interleukin-2 (IL-2). Kedua tanda IL-2 dan permukaan reseptor IL-2 dihambat yang menekan kemampuan limfosit CD4 untuk aktif dan merekrut, supaya inflamasi CD4 yang dilepaskan berkurang. Obat ini dimetabolisme oleh sistem hepatic cytochrome P450-A dan kebanyakan dikeluarkan dalam empedu, dengan 10% dikeluarkan dalam urine.

Hasil kami menegaskan kemanjuran pengobatan dengan penurunan dosis (<5 mg/kg/hari) pada grup ini, dengan 80% pasien menunjukkan penurunan inflamasi, sekitar 73% membaik atau penglihatan stabil dan memungkinkan penurunan rata-rata 57% dalam dosis prednisolon oral. Ini telah dicapai dengan menggunakan dosis pemeliharaan rata-rata 3,2 mg / kg / hari (rata-rata 1,2 – 5,0), rejimen dosis yang sangat rendah memungkinkan rendahnya tingkat toksisitas ginjal dan penggunaan jangka panjang.

Pada penyakit behcet, siklosporin telah ditemukan menjadi berguna baik dalam mengurangi frekuensi penyakit akut dan dalam pemeliharaan penglihatan bila digunakan dalam kombinasi dengan steroid oral atau khususnya keberhasilan penggunaan jangka panjang sendiri. Perbandingan tunggal siklosporin dan siklopospamide menunjukan keunggulan siklosporin pada behcet’s disease dengan uveitis. cochrane meninjau farmakoterapi dari siklosporine untuk memperkuat efek perlindungan pada penyakit Behcet dengan keterlibatan mata. penelitian kami sangat mendukung ini, obat mengurangi frekuensi uveitis akut rata-rata 1 per 9 tahun pengobatan dan penglihatan dipertahankan atau ditingkatkan pada 95% pasien selama rata-rata 3,7 tahun pengobatan.

toksisitas ginjal dan hipertensi adalah umum dan fibrosis interstitial telah ditunjukkan setelah 2 tahun dosis rendah siklosporin (4 mg / kg / hari) pada populasi pasien uveitis, sebuah studi yang menunjukkan peningkatan keamanan menggunakan dosis 3 mg / kg / hari atau kurang dan memperkuat prinsip dosis terkait nefrotoksisitas.

Meskipun menggunakan dosis pemeliharaan rata-rata serendah 3,2 mg / kg / hari, lebih dari seperempat pasien kami menderita hipertensi sistemik dan hampir sepertiga terjadi kenaikan kreatinin yang signifikan memerlukan pengurangan dosis. Dua belas pasien tidak melanjutkan obat karena intoleransi dan lima (9%) karena hipertensi dan / atau fungsi ginjal tertekan. Tidak ada dosis yang benar-benar aman untuk siklosporin dalam kaitannya dengan fungsi ginjal, tetapi toksisitas berhubungan dengan dosis dan menggunakan rejimen dosis yang sangat rendah, kami telah meminimalkan masalah dalam kelompok pasien kami.

Sakit kepala tipe migraine sering kali terjadi dalam penggunaan siklosporin. penelitian kami menunjukkan tingkat sakit kepala 57%, meskipun hal ini dikurangi secara substansial dengan pengurangan waktu dan dosis. neurotoksisitas focal mungkin terjadi, dan telah dianjurkan bahwa siklosporin sebenarnya menyebabkan keterlibatan neurologis pada penyakit Behcet. Penelitian kami tidak bisa mengkonfirmasi ini, mengungkapkan satu episode Behcet neuro akut (1/19, 5%) menunjukan sebagai stroke, pada pasien di siklosporin.

Ada risiko kecil dari perkembangan keganasan pada pengobatan siklosporin, terutama limfoma dan karsinoma pada kulit dan mukosa. Risiko ini tampaknya menjadi lebih kecil bagi mereka dengan uveitis dibandingkan dengan penyakit radang multisistem atau transplantasi organ menggunakan obat yang sama. Tidak ada episode keganasan yang terjadi pada pasien kami, namun pengakuan risiko ini, kami telah memperkenalkan ke klinik kami sistem perawat yang dipimpin proaktif untuk mendorong pemeriksaan diri dan pelaporan untuk lesi kulit.

Meskipun diselesaikan oleh hanya sampel yang representatif dari pasien, hasil kami menunjukkan tingginya insiden efek samping, dengan perangkat pembakaran / ketidaknyamanan, kelelahan, hirsutisme, dan sakit kepala yang paling bermasalah. Tujuh pasien (12%) menghentikan pengobatan karena masalah ini tidak bisa ditoleransi.

Alternatif untuk siklosporin sistemik telah dicari. Tacrolimus diklaim baik dan profil keamanan yang lebih baik. pemberian obat intraokular adalah penelitian subjektif, seperti alternatif inhibitor kalsineurin. Namun, saat ini masih siklosporin obat yang paling sering digunakan dalam kelompok ini

Sebagai kesimpulan, pasien yang menggunakan siklosporin oral dosis rendah dalam pengelolaan uveitis yang mengancam penglihatan, sebanyak 153 pasien / tahun pengobatan. Obat ini telah terbukti menjadi nilai besar dalam menjaga penglihatan dan mengurangi peradangan, dengan profil toksisitas yang dapat dikelola. obat ini aman untuk penggunaan jangka panjang, dengan pemantauan yang cermat. Obat Ini adalah imunosupresif pilihan pertama di klinik uvea. Penulis merekomendasikan kepatuhan terhadap protokol manajemen yang ketat, termasuk penilaian formal reguler toleransi pasien.