Azitromisin dibandingkan dengan kloramfenikol untuk pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi

pada anak

Yulia Antolis, Tony Rampengan, Rocky Wilar, Novie Homenta Rampengan

AbstrakLatar Belakang Munculnya “multi-drug-resisten” strain Salmonella Typhi menjadikan perlunya evaluasi dalam pengobatan demam tifoid. Azitromisin memiliki aktivitas in vitro terhadap patogen enterik, termasuk Salmonella spp. Namun, tidak ada bukti yang cukup untuk membandingkan azitromisin dengan antibiotik lini pertama yang saat ini digunakan.Tujuan Untuk menganalisis efektivitas azitromisin dibandingkan dengan kloramfenikol sebagai obat lini pertama dalam terapi demam tifoid tanpa komplikasi pada anak.Metode Penelitian ini dilakukan secara acak dari November 2011 hingga Maret 2012 pada 60 anak usia 2 -13 tahun dengan demam tifoid tanpa komplikasi. Subjek secara acak menerima azitromisin (10 mg / kgBB / hari dosis tunggal secara oral) atau kloramfenikol (100 mg / KgBB / hari secara oral dibagi dalam empat dosis) selama 7 hari. Efektivitas obat diukur dengan mencatat penurunan gejala dan tanda klinis dan waktu penyembuhan demam. Data dianalisis menggunakan Chi-square dan T-tes.Hasil 30 Pasien kelompok azitromisin dan 28 dari 30 pasien kelompok kloramfenikol sembuh (P = 0,246). Waktu hilangnya demam lebih pendek pada kelompok azitromisin (rata-rata 37,9 jam (SD 32,75), 95% CI 25,67-50,13) dibandingkan pada kelompok kloramfenikol (rata-rata 49 jam (SD 45,83), 95% CI 31,89-66,11).Kesimpulan Efektivitas azitromisin mirip dengan kloramfenikol dalam pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi pada anak. Azitromisin memiliki waktu penyembuhan demam yang lebih pendek dan memiliki tingkat kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan dengan kloramfenikol, meskipun hasil ini tidak signifikan secara statistik. Kata kunci: azitromisin, kloramfenikol, khasiat, pengobatan, demam tifoid

Demam tifoid adalah infeksi sistemik yang disebabkan oleh bakteri Salmonella Typhi. Di Indonesia, demam tifoid masih merupakan penyakit endemik dengan insidensi yang tinggi.1 Munculnya multi-drug-resisten (MDR) strain Salmonella Typhi terhadap kloramfenikol, ampisilin dan trimetoprim-sulphametrhoxazole, menjadikan perlunya evaluasi agen baru dalam pengobatan demam tifoid.2 Setelah penggunaan terapi kloramfenikol didapatkan kekambuhan pada pasien dan keadaan pembawa kronis. Efek samping dari kloramfenikol seperti depresi sumsum tulang dan anemia aplastik juga mengharuskan dokter untuk mencari alternatif terapi kloramfenikol.2, 3

Azitromisin adalah turunan dari makrolida dengan aktivitas terhadap bakteri gram negatif yang lebih baik daripada eritromisin. Azitromisin memiliki aktivitas in vitro terhadap patogen enterik, termasuk Salmonella spp.4 Namun, tidak ada bukti yang cukup untuk membandingkan azitromisin dengan antibiotik lini pertama yang saat ini digunakan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menganalisis efektivitas azitromisin, makrolida baru, dibandingkan dengan kloramfenikol, sebagai obat lini pertama dalam terapi demam tifoid tanpa komplikasi pada anak.

Metode

Penelitian ini dilakukan secara acak pada November 2011 sampai Maret 2012, di Departemen kesehatan anak, Universitas Sam Ratulangi / Rumah Sakit Prof. Dr. R. D. Kandou, Manado. Studi ini disetujui oleh Komite Etika fakultas kedokteran Universitas Sam Ratulangi, Rumah Sakit Prof. Dr. R. D. Kandou.

Subjek penelitian adalah anak usia 2-13 tahun dengan demam tifoid tanpa komplikasi. Demam tifoid tanpa komplikasi didefinisikan sebagai riwayat demam dengan setidaknya salah satu gejala klinis sugestif (sakit perut dan nyeri, diare atau sembelit, mual atau muntah, lidah kotor dan hepatomegali) dan memiliki tes Tubex positif (> 4). Persetujuan tertulis diberikan oleh orang tua subjek penelitian sebelum pendaftaran tersebut. Kami mengeksklusi anak-anak dengan gizi buruk, riwayat reaksi hipersensitif terhadap azitromisin atau kloramfenikol, riwayat infeksi S.enteritidis, penyakit lain seperti demam berdarah, malaria, pneumonia, tuberkulosis atau infeksi saluran kemih, serta mereka yang telah menerima azitromisin atau kloramfenikol dalam 7 hari sebelum pendaftaran, sedangkan anak-anak yang telah mendapat antibiotik lain tidak dieksklusi.

Subjek secara acak dikelompokkan berdasarkan daftar acak yang dihasilkan oleh komputer untuk menerima azitromisin (10 mg / kgBB / hari dosis tunggal secara oral) atau kloramfenikol (100 mg / KgBB / hari secara oral dibagi

dalam empat dosis) selama 7 hari. Pemeriksaan darah lengkap, tes Tubex dan urinalisa dilakukan sebelum terapi. Kultur urin tambahan dilakukan pada pasien dengan menghitung jumlah sel darah putih yang lebih dari 5 sel per lapang pandang pada urinalisa, untuk menyingkirkan infeksi saluran kemih.

Pasien diperiksa setiap hari sampai keluar dari rumah sakit, dengan memantau gejala klinis, waktu penyembuhan demam, efek samping obat-obatan, dan adanya komplikasi dari penyakit. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (penurunan gejala dan tanda klinis), waktu penyembuhan demam (waktu dalam jam dari awal pemberian antibiotik sampai suhu tubuh turun hingga kurang dari 37,5o C dan tetap selama 48 jam) dan perkembangan komplikasi. Pasien dianggap sembuh jika demam menghilang, semua tanda dan gejala demam tifoid hilang, dan tidak ada komplikasi atau efek samping yang berat hingga hari terakhir pengobatan. Sebuah kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai persistensi demam dan gejala setelah pengobatan selesai atau terdapat komplikasi yang berat selama pengobatan dan membutuhkan perubahan terapi (pendarahan gastrointestinal yang masif, perforasi usus, syok, atau koma). Pasien yang termasuk dalam gagal pengobatan, di drop out dan mendapatkan ceftriaxone 80 mg / kgBB / hari selama 7 hari.

Dengan perkiraan tingkat kegagalan 5% pada kelompok azitromisin, ukuran sampel minimal 24 pasien per kelompok akan memberikan kekuatan 80% untuk mendeteksi perbedaan 20% dalam tingkat kesalahan pada tingkat signifikansi 5%. Proporsi kesembuhan klinis dibandingkan dengan uji Chi-square. Waktu penurunan gejala dan tanda klinis dibandingkan dengan menggunakan T-test independent. Bila nilai P <0,05 menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok.

Hasil

Dari November 2011 hingga Maret 2012, 65 anak dengan demam tifoid tanpa komplikasi berusia 2-13 tahun termasuk dalam subjek penelitian ini. Kemudian tiga anak kelompok azitromisin dan dua anak kelompok kloramfenikol dikeluarkan dari penelitian. Enam puluh anak menyelesaikan penelitian, dengan 30 anak setiap kelompok. (Gambar 1).

Gambar 1. Studi Profil Flow Chart Tabel 1 menunjukkan gambaran epidemiologi, klinis, dan laboratorium

antara kedua kelompok. Ada 17 laki-laki pada kelompok azitromisin dan 16 laki-laki pada kelompok kloramfenikol. Rerata usia kelompok azitromisin 6,04 tahun (SD 3,09) dan pada kelompok kloramfenikol 6,18 tahun (SD 3,09). Gambaran yang paling sering ditemukan setelah demam adalah anoreksia, diikuti mual dan muntah. Nilai laboratorium darah lengkap yang berada dalam batas normal termasuk pada kriteria kedua kelompok penelitian.

Tabel 2 menunjukkan hasil pengobatan pada kedua kelompok. Waktu penurunan gejala dan tanda klinis lebih pendek pada kelompok azitromisin (rata-rata 37,9 jam) dibandingkan dengan kelompok kloramfenikol (rata-rata 49 jam), tetapi hasilnya tidak signifikan secara statistik (P = 0,285). Semua pasien yang diobati dengan azitromisin dan 28 pasien dengan pengobatan kloramfenikol sembuh. 2 Pasien pada kelompok kloramfenikol dengan kegagalan klinis yang dianggap tidak sembuh dinilai dari hasil penurunan demam yang lambat tanpa gejala lain. Kedua pasien tersebut menerima ceftriaxone untuk tambahan 7 hari setelah pemakaian kloramfenikol 7 hari dan dapat sembuh total tanpa efek samping yang signifikan.

Efek samping yang terjadi pada dua pasien dengan pemberian azitromisin, adanya rasa tidak nyaman pada perut dan batuk, hal tersebut tidak terjadi pada pasien yang diobati dengan kloramfenikol. Efek samping yang muncul tidak berat dan tidak mempengaruhi hasil pengobatan.

Diskusi

Hasil dari perbandingan ini, uji coba secara acak azitromisin dan kloramfenikol untuk pengobatan demam tifoid menunjukkan bahwa kedua perlakuan sama efektifnya, sehingga tingkat kesembuhan klinis 93-100% dalam waktu 7 hari.

Dalam penelitian kami, tingkat kesembuhan klinis 100% pada kelompok azitromisin bila dibandingkan dengan hasil percobaan azitromisin sebelumnya untuk pengobatan demam tifoid.5 Waktu penyembuhan demam rata-rata adalah 1,5-2,0 hari setelah mulai pengobatan. Sebagian besar pasien pada kedua kelompok perlakuan segera bereaksi terhadap terapi. Hasil ini dibandingkan dengan agen antimikroba lain yang diuji untuk demam tifoid, termasuk ceftriaxone, sefiksim, dan fluoroquinolones,4,6-10 serta mengkonfirmasi penemuan uji coba di Mesir, India dan Vietnam di mana azitromisin dianggap efektif melawan infeksi yang disebabkan oleh S. Typhi.

Penelitian ini sangat menarik karena waktu penyembuhan demam lebih pendek dibandingkan dengan percobaan sebelumnya.5,9,10,12,13 Butler et al.5

melaporkan bahwa pada pasien dewasa secara acak baik yang mendapat

azitromisin 500 mg oral per hari selama 7 hari atau kloramfenikol 2-3 g oral terbagi dalam empat dosis selama 14 hari, waktu penyembuhan demam lebih pendek pada kelompok azitromisin (rata-rata 103,2 jam), tetapi hasilnya tidak signifikan secara statistik. Ada perbedaan waktu penyembuhan demam tifoid pada anak-anak dan dewasa dengan pemberian azitromisin dalam penelitian sebelumnya oleh Parry et al.9 (139,2 jam), Dolecek et al.10 (106 jam), Aggarwal et al.12 (82,2 jam), dan Girgis et al.13 (91,2 jam). Selanjutnya, Frenck et al.7

menemukan bahwa penurunan gejala dan tanda klinis demam tifoid pada anak-anak dan remaja yang diobati dengan azitromisin oral 10 mg / kgBB / hari selama tujuh hari adalah 4,1 hari.

Perbedaan waktu penyembuhan demam pada berbagai percobaan dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk perbedaan metodologi, perbedaan lokasi geografis, usia kelompok perlakuan, dosis obat yang digunakan, tingkat keparahan penyakit atau kondisi klinis pasien, pengobatan antibiotik sebelumnya dan status kekebalan. Penelitian lainnya dilakukan di negara-negara Asia dimana MDR S. Typhi telah dilaporkan, termasuk Pakistan, India, dan Vietnam.5,9,10,12,13

Sebuah penelitian prospektif yang dilakukan di Delhi pada interval tiga tahun (1999, 2002, dan 2005) menemukan bahwa kejadian MDR S. Typhi meningkat dari 34% pada tahun 1999 menjadi 66% pada 2005.14 Penelitian lain yang dilakukan di Vietnam Selatan, sebuah daerah dengan angka kejadian MDR yang sangat tinggi, 88%.10 Tidak seperti wilayah lain di Asia Tenggara dimana kejadian MDR masih dianggap wajar, dilaporkan tingkat resistensi strain S. Typhi terhadap antibiotik di Indonesia, hanya 6,8 % pada tahun 2007.15 Hal tersebut telah diobservasi pada berbagai penelitian, dapat dibandingkan anak-anak yang terinfeksi S. Typhi dengan anak-anak dengan MDR S. Typhi tingkat kesakitannya lebih berat dan lebih beracun.16 Hal ini bisa menjelaskan waktu penyembuhan demam pada penelitian ini relatif singkat untuk kedua antibiotik (selain kloramfenikol dan azitromicin). Hal tersebut juga dapat mempengaruhi waktu penyembuhan demam, meskipun kedua kelompok penelitian sama-sama menerima antibiotik sebelumnya.

Kedua obat yang dipelajari pada penelitian ini memiliki aturan pakai, farmakokinetik, prinsip terapi dan efek samping yang berbeda. Azitromisin diberikan sekali dalam sehari 10 mg / kgBB / hari selama 7 hari, sedangkan kloramfenikol diberikan empat kali sehari dengan dosis 100 mg / kgBB / hari selama 7 hari. Kedua antibiotik tersebut dapat menembus intraseluler, hal ini menjelaskan efektivitas cara kerja kedua obat melawan patogen S. Typhi yang dominan di intraseluler. Disisi lain, konsentrasi serum azitromisin yang dilaporkan berada di kisaran 0,04-0,4 mg / L selama pengobatan terhadap S. Typhi kurang dari konsentrasi hambat minimum (KHM). Konsentrasi tersebut lebih rendah bila

dibandingkan dengan konsentrasi serum kloramfenikol 5,5-57 mg / L selama pengobatan demam tifoid. Kemampuan azitromisin untuk mencapai konsentrasi intraseluler dalam monosit 231 kali lebih besar daripada konsentrasi serum dan konsentrasi leukosit polimorfonuklear 83 kali lebih besar daripada konsentrasi serum, serta waktu paruh dalam intrasel 2-3 hari, hal ini penting untuk mengetahui aktivitas terapeutik azitromisin pada demam tifoid.5, 17

Dalam penelitian ini efek samping obat seperti gejala gastrointestinal dan batuk ditemukan pada dua pasien dengan pengobatan azitromisin, namun efek samping tersebut adalah ringan sehingga tidak memerlukan penghentian terapi. Hal ini terjadi terutama pada 1-2 hari pertama pengobatan dan tidak membutuhkan terapi atau perubahan rejimen pengobatan. Meskipun tidak dapat dibuktikan, kemungkinan besar gejala gastrointestinal yang muncul tersebut terkait dengan penyakit yang mendasarinya dan bukan akibat efek samping pengobatan.18

Salah satu keterbatasan pada penelitian ini adalah tidak menggunakan uji blinded. Keterbatasan lainnya antara lain tidak dilakukannya kultur darah yang merupakan gold standard untuk mendiagnosis demam tifoid, dan tidak dilakukan tes sensitivitas antimikroba pada bakteri.

Kesimpulannya, efektivitas azitromisin mirip dengan kloramfenikol dalam pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi pada anak. Azitromisin memiliki waktu penyembuhan demam yang lebih pendek dan memiliki tingkat kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan dengan kloramfenikol, dalam terapi demam tifoid tanpa komplikasi pada anak-anak, meskipun hasil ini tidak signifikan secara statistik.