FORMULASI DAN EVALUASI STABILITAS FISIK SUSPENSI

IBUPROFEN DENGAN MENGGUNAKAN CARBOPOL 934

SEBAGAI BAHAN PENSUSPENSI

JURNAL PUBLIKASI

Oleh

SITI MARYAM

I21109041

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS TANJUNGPURA

PONTIANAK

2013

1

FORMULASI DAN EVALUASI STABILITAS FISIK SUSPENSI IBUPROFENDENGAN MENGGUNAKAN CARBOPOL 934 SEBAGAI BAHAN PENSUSPENSI

FORMULATION AND EVALUATION PHYSICAL STABILITY OF IBUPROFENSUSPENSIONS WITH USE CARBOPOL 934 AS SUSPENDING AGENT

Siti Maryam, Wintari Taurina, dan Andhi FahrurrojiProgram Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura

ABSTRAKObat yang kelarutannya kecil di dalam air merupakan salah satu permasalahan yang

menyebabkan ketidakstabilan sediaan farmasi. Salah satu obat yang praktis tidak larut dalam air adalahibuprofen. Sehingga iboprofen dibuat dalam bentuk suspensi agar menghasilkan sediaan yang stabildalam bentuk sediaan cair. Pembuatan suspensi tidak terlepas dari penggunaan bahan pensuspensi.Carbopol 934 merupakan bahan pensuspensi yang telah diteliti dapat menghasilkan suspensi yangstabil. Berdasarkan hal tersebut, penelitian ini dilakukan untuk mengatahui apakah Carbopol 934 dapatmenghasilkan suspensi ibuprofen yang stabil. Pada penelitian ini dibuat 3 formulasi yaitu F1 (Carbopol934 0,5%), F2 (Carbopol 934 (0,75%), F3 (Carbopol 934 1%). Metode pembuatan digunakan metodedispersi. Evaluasi stabilitas fisik yang dilakukan meliputi uji sentrifugasi, organoleptis, massa jenis,viskositas, distribusi ukuran partikel, volume sedimentasi, dan redispersi. Data dianalisis dengansoftware R versi 2.14.2 modul R-Commander menggunakan uji Kruskall-Wallis. Hasil menunjukkanbahwa ketiga formula suspensi yang dihasilkan mempunyai organoleptis, massa jenis, dan viskositasyang tidak stabil selama 30 hari penyimpanan dengan hasil analisis statistik menunjukkan adanyaperbedaan yang signifikan (p<0,05). F2 mempunyai stabilitas fisik paling baik dari ketiga formuladimana mempunyai volume sedimentasi yang stabil selama 30 hari, sedimentasi dapat didispersikansetelah disentrifugasi, dan distribusi ukuran partikel yang stabil selama 21 hari.Kata kunci : Ibuprofen, Suspensi, Metode Dispersi, Carbopol 934, Stabilitas Fisik

ABSTRACTDrug which has small solubility in water is one of the problems that cause instability of

pharmaceutical preparations. One drug practically insoluble in water is ibuprofen. So iboprofen madein form of suspension in order to produce stable preparations in liquid form. Making of the suspensioncan not be separated from the suspending agent. Carbopol 934 is suspending agent which have beenstudied to produce a stable suspension. Therefore, the research was done to see whether Carbopol 934can produce a stable suspension of ibuprofen. In this study, made 3 formulations namely F1 (Carbopol934 0.5%), F2 (Carbopol 934 (0.75%), F3 (Carbopol 934 1%). Method of manufacture is dispersionmethod. Evaluation of physical stability test was conducted on the centrifuge , organoleptic, density,viscosity, particle size distribution, sedimentation volume, and redispersi. Data were analyzed with Rsoftware version 2.14.2 R-Commander module using the Kruskall-Wallis test. The resultingsuspension have organoleptic, density, and viscosity which unstable during 30 days of storage with thestatistical analysis showed a significant difference (p <0,05). F2 has the best physical stability of thethree formulas that have sedimentation volume were stable for 30 days, sediment can be dispersedafter centrifugation, and particle size distributions were stable for 21 days.Keywords: Ibuprofen, suspension, dispersion method, Carbopol 934, Physical Stability

PendahuluanKemajuan ilmu teknologi dalam

bidang farmasi sangat berpengaruh dalammeningkatkan mutu sediaan obat. Bahan-

bahan yang digunakan harustercampurkan satu dengan yang lainnyauntuk menghasilkan suatu produk obat

2

yang stabil (1). Obat-obat yangkelarutannya kecil dalam air merupakansuatu permasalahan besar dalam industrifarmasi. Salah satu obat yang praktis tidaklarut dalam air adalah ibuprofen.Ibuprofen merupakan obat analgetik,antipiretik dan anti inflamasi(2). Olehkarena ibuprofen praktis tidak larutdalam air, maka dapat dibuat dalambentuk suspensi jika diinginkansediaan dalam bentuk cair (3).

Masalah utama dalam suspensiadalah kestabilan fisiknya.Ketidakstabilan fisika dari suspensiditandai dengan adanya pemucatan warnaatau timbulnya warna, timbul bau,perubahan atau pemisahan fase,pengendapan suspensi atau caking,perubahan konsistensi, terbentuknya gasdan perubahan fisik lainnya (4).

Pembuatan suspensi tidak terlepasdari bahan pensuspensi salah satunyaadalah Carbopol 934. Carbopol 934digunakan sebagian besar di dalamsediaan berbentuk cairan atau sediaanformulasi semi solid yang sebagai agenpensuspensi atau agen penambahkekentalan (5). Konsentrasi Carbopolsebagai bahan pensuspensi yaitu 0,5-10 %(6). Kelebihan Carbopol di dalampenggunaannya untuk suspensi antara lainkarena aman dan efektif pada pemakaianoral, mempunyai viskositas yang tinggiwalaupun digunakan pada konsentrasiyang rendah, dapat menutupi rasa obatyang tidak enak, meningkatkanbioavaibilitas, stabil pada perubahan pH,suspensi yang dihasilkan stabil terhadap

pendinginan, pemanasan dan autoklaf (7).Namun hingga saat ini belum adapenelitian yang menggunakan Carbopol934 sebagai bahan pensuspensi untukibuprofen sehingga perlu dilakukanpenelitian apakah Carbopol 934 dapatdigunakan sebagai bahan pensuspensi didalam pembuatan suspensi ibuprofen.

MetodologiAlat:Mikroskop (Zeiss Primostar) dilengkapikamera dan program Axiocam, objekglass, pH meter (Horiba), piknometer(Pyrex), tabung reaksi (Pyrex), timbanganelektrik (Ohaus, tipe PA2102), viscometerstormer (Guangzhou, tipe BGD 183),sentrifugator, pipet tetes, gelas ukur(Pyrex), corong (Pyrex), kompor listrik(Schott, tipe d-55122), mixer (Zeppelin,tipe B5A), mortir, stamper, botol kaca,stopwatch, sudip, sendok tanduk,alumunium foil, batang pengaduk.

Bahan:Ibuprofen (BASF, Lot IB3T0025),Carbopol 934 (Shadong Bio-Technology,Batch 1975-77468-688), Asam sitrat(Brataco), Sukrosa, Sodium sitrat(Brataco), Aquadestilata, Essence orange,Pewarna jingga.

Formulasi suspensi ibuprofenRancangan formulasi suspensi ibuprofendapat dilihat pada tabel 1. Semua bahanditimbang. Carbopol 934 ditambah airhangat secukupnya diaduk hinggaterbentuk mucillago, masukkan ibuprofensedikit demi sedikit sambil dimixer selama

Tabel 1. Rancangan FormulasiBahan F1 F2 F3

Ibuprofen 2 g 2 g 2 gCarbopol 934 0,50 % 0,75 % 1,00%

Keterangan : Tiap formulasi mengandung sukrosa 25 gram, natrium sitrat 2 gram, Essenceorange 0,5 mL (10 tetes), pewarna jingga 0,25 mL (5 tetes), dan aquadest hingga 100 mL.

3

10 menit dengan kecepatan mixing flour.Masukkan larutan sukrosa dan sodiumsitrat dalam campuran ibuprofen danmucillago Carbopol 934. Tambahkanaquadest hingga 100 mL. Diteteskanessence orange dan pewarna hingga warnaterlihat homogen (8).

Evaluasi stabilitas fisikEvaluasi stabilitas fisik dipercepat

Suspensi disentrifugasi dengankecepatan 5.000 rpm selama 30 menit.Diamati sedimentasi yang terbentuk dankemudahan redispersinya.

Penyimpanan selama 30 hariEvaluasi stabilitas fisik dilakukan

pada hari ke 0, 7, 14, 21 dan 30 hari.Evaluasi yang dilakukan pada penelitianini meliputi organoleptis, massa jenis,volume sedimentasi, redispersi, viskositasdan distribusi ukuran partikel secaramikroskopi.

OrganoleptisEvaluasi organoleptis suspensi

ibuprofen dilakukan dengan menilaiperubahan rasa, warna, dan bau (8).

Massa jenisTimbang piknometer kosong (C).

piknometer+aquadest (A), piknometer +suspensi (B). Perhitungkan massa jenismenggunakan rumus pada persamaan 1 (8).ρ = ρ …………………..…… (1)

Volume sedimentasiSuspensi dimasukkan ke dalam

gelas ukur bervolume 10 mL (Vo).Pengukuran volume sedimentasidilakukan hingga volume sedimentasikonstan maksimal hingga 30 hari. Diukursetiap 24 jam sekali (9). Volume tersebutmerupakan Volume akhir (Vu). Volumesedimentasi dapat dihitung dengan rumuspada persamaan 2 (10).F = ……………………..………. (2)

RedispersiEvaluasi ini dilakukan dengan

manual menggunakan suspensi ibuprofendi dalam tabung reaksi setelah pengukuranvolume sedimentasi konstan (10). Putartabung reaksi 180 derajat dan balik keposisi semula. Lakukan berulang kalidengan konstan (11). Bernilai 100 % jikadalam sekali pembalikan tabung, suspensidapat tersuspensi sempurna. Jika setiappembalikan suspensi belum terdispersisempurna maka akan terjadi pengurangan5% dari nilai 100% (10).

ViskositasPenentuan viskositas dilakukan

dengan viscometer stormer. Penentuannilai Kv (tetapan alat) : Naikkan sampelhingga batas pada paddle. Pemberat terusditambahkan hingga didapat nilai rotationper minute (rpm) pada monitor 200.Masukkan nilai pemberat yang digunakanpada monitor dan tekan enter, lampu KUakan hidup dan monitor akanmenunjukkan nilai Kv alat.

Penentuan nilai Wf : Lakukanprosedur dengan pemberat anaktimbangan yang bervariasi (30, 60, 90,120, dan 150 gram). Dicatat rpm yangdihasilkan pada setiap anak timbanganyang berbeda. Dicari persamaan regresilinier (persamaan 3) dari bobot anaktimbangan (x) vs rpm (y).y = ax + b …………………………... (3)Nilai y pada persamaan y = 0, sehinggadapat dicari nilai x (Wf).

Tentukan viskositasnya denganrumus pada persamaan 4.

η= ( ) ………………………. (4)

Keterangan:η=Viskositas (poise), Kv=Tetapan alat,W=Massa pemberat (gram), Wf=Interspyield value (gram), rpm=jumlah putarandalam menit (rpm)

4

Distribusi Ukuran PartikelDicari nilai standar deviasi dan

antilog SD. Hitung >1000 partikel jikanilai antilog SD >1,2 dan hitung >500partikel jika nilai antilog SD < 1,2 (12).Dilakukan pengelompokan partikelpaling sedikit 5 (jumlah kelompokganjil). Dihitung distribusi ukurandiameter partikel dan masukkan dalamkelompok yang telah ditentukan.

Hasil dan PembahasanHasil uji sentrifugasi

Berdasarkan hasil pengamatansedimentasi (tabel 2) memperlihatkansemakin tinggi konsentrasi Carbopol934 maka sedimentasi yang dihasilkansemakin sedikit (F1 > F2 > F3).Sedimentasi dari suspensi dipengaruhioleh viskositas dari suspensi. Semakinkental suspensi maka semakin sedikit

Tabel 2. Hasil pengamatan stabilitas fisik suspensi ibuprofenFormula Waktu

(hari)ρ

(g/cm3)η

(poise)F Uji sentrifugasi

Sedimentasi Redispersi(%)

0 1,072 26,394 10,00

Ada(banyak)

76,6677 1,088 33,071 0,99

F1 14 1,093 45,798 0,9921 1,095 46,932 0,9730 1,102 50,871 0,97

0 1,084 42,662 1,00

Ada(sedikit)

96,6677 1,091 46,515 1,00

F2 14 1,092 48,938 1,0021 1,101 49,411 1,0030 1,103 58,532 1,00

0 1,092 59,014 1,00

Ada(sedikit)

0,0007 1,098 61,946 1,00

F3 14 1,099 64,262 1,0021 1,101 67,776 1,0030 1,105 68,694 1,00

Keterangan : ρ = massa jenis, η = viskositas, F = Volume sedimentasi

Tabel 3. Hasil penilaian organoleptisWaktu(hari)

F 1 F 2 F 3

Warna Bau Rasa Warna Bau Rasa Warna Bau Rasa

0 + + + + + + + + +

7 + + + + + - + - -

14 + - + + - - + - -

21 + - + + - - + - -

30 + - + + - - + - -

Keterangan : (+) : Tidak ada perubahan, (-) Ada perubahan

5

endapan yang dihasilkan. Carbopol 934sebagai bahan pensuspensi mempunyaimekanisme yaitu meningkatkan viskositassuspensi (13). Sehingga semakin banyakkonsentrasi Carbopol 934 maka viskositassuspensi akan semakin meningkat. Olehsebab itu sedimentasi yang terbentuk padasuspensi dengan konsentrasi Carbopol 1%(F3) lebih sedikit jika dibandingkandengan suspensi yang menggunakankonsentrasi Carbopol 934 0,75% (F2) danCarbopol 934 0,5% (F1).

Berdasarkan hasil pada tabel 2terlihat F3 tidak dapat didispersikankembali, sedangkan F1 dan F2 dapatdidispersikan. Sedimentasi pada F3menupuk pada satu sisi saja. Oleh sebabitu, sedimentasinya membentuk cakingyang mengakibatkan sulit didispersikankembali.

OrganoleptisBerdasarkan hasil pengukuran

organoleptis (tabel 3) memperlihatkan adaperubahan dari rasa dan bau padasuspensi. Semakin banyak konsentrasiCarbopol 934 maka semakin cepatperubahan yang terjadi. Perubahan rasadari suspensi dipengaruhi oleh sifat asamdari Carbopol 934 (6). Semakin banyakCarbopol 934 yang digunakan akanmempercepat perubahan rasa suspensimenjadi asam.

Selain itu perubahan rasadiakibatkan oleh tidak digunakannyabuffer agent. Carbopol 934 mempunyaibau yang khas (tidak enak) (6). Sehinggadengan meningkatnya konsentrasiCarbopol 934 akan mempercepatperubahan bau pada suspensi.

Massa JenisBerdasarkan hasil pada tabel hasil

pengukuran massa jenis (tabel 2) terlihatbahwa semakin tinggi konsentrasiCarbopol 934 maka massa jenis suspensisemakin meningkat. Hal ini diperkuat

dengan hasil analisis statistik yangmenunjukkan bahwa massa jenis antaraformula berbeda signifikan (p<0,05).Carbopol 934 merupakan pembentukstruktur atau konsistensi dari suspensi (14).Peningkatan konsentrasi dapat membuatkonsistensi suspensi menjadi kental yangmengakibatkan massa jenis akanmeningkat.

Berdasarkan hasil pada tabel 2terlihat semakin lama waktupenyimpanan, massa jenis suspensi akansemakin meningkat. Hal ini diperkuatdengan hasil analisis statistik yangmenunjukkan bahwa massa jenis suspensiberbeda signifikan (p<0,05) dari hari ke 0hingga 30 pada ketiga formula. Perubahanmassa jenis suspensi tidak terlepas dariperubahan viskositas suspensi.Berdasarkan hukum Stokes yangdinyatakan massa jenis suspensiberbanding lurus dengan viskositas (15).Suspensi yang dihasilkan pada penelitianini mempunyai viskositas yang meningkatdengan bertambahnya waktupenyimpanan. Hal inilah yangmenyebabkan meningkatnya nilai massajenis suspensi.

ViskositasBerdasarkan dari tabel hasil

pengukuran viskositas (tabel 2) terlihatbahwa semakin tinggi konsentrasiCarbopol 934 maka viskositas suspensisemakin meningkat. Hal ini diperkuatdengan hasil analisis statistik yangmenunjukkan viskositas antara formulaberbeda signifikan (p<0,05). Carbopol 934merupakan polimer hidrofilik (larut air)yang dapat meningkatkan viskositas darisuspensi (16). Hal yang sama jugamenyatakan bahwa Carbopol 934merupakan bahan pensuspensi yangmekanisme kerjanya meningkatkanviskositas (13).

Berdasarkan hasil pada tabel 2terlihat semakin lama waktu

6

penyimpanan, viskositas suspensi akansemakin meningkat pada ketiga formula.Hal ini diperkuat dengan hasil analisisstatistik yang menunjukkan viskositassuspensi berbeda signifikan dari kari ke 0hingga 30 pada ketiga formula (p<0,05).Perubahan viskositas suspensi tidakterlepas dari ukuran partikel suspensi.Berdasarkan hukum Stokes dinyatakanviskositas suspensi berbanding lurusdengan diameter partikel (15). Suspensi

yang dihasilkan pada penelitian inimempunyai ukuran partikel yang yangmeningkat dengan bertambahnya waktupenyimpanan sehingga berpengaruh padameningkatnya nilai viskositas suspensi.

Distribusi ukuran partikelPentingnya mengukur distribusi

ukuran karena distribusi ukuran partikelsangat berpengaruh terhadap stabilitasfisik dari suspensi (14).

Gambar 1. Histogram distribusi ukuran partikel (A=hari ke 0, B=hari ke 7, C=hari ke 14)

0200400600

6-39

39-7

272

-105

105-

138

138-

171

171-

204

204-

237

237-

270

270-

303

303-

336

336-

369

Jum

lah

part

ikel

Jangkauan ukuran partikel (µm)

Formula 1

formula 2

formula 3

A

0200400600

6-39

39-7

272

-105

105-

138

138-

171

171-

204

204-

237

237-

270

270-

303

303-

336

336-

369

Jum

lah

part

ikel

jangkauan ukuran partikel (µm)

Formula 1

formula 2

formula 3

B

0200400600

6-39

39-7

272

-105

105-

138

138-

171

171-

204

204-

237

237-

270

270-

303

303-

336

336-

369

Jum

lah

part

ikel

Jangkauan ukuran partikel (µm)

Formula 1

formula 2

Formula 3

C

7

Gambar 2. Histogram distribusi ukuran partikel (A=hari ke 21, B=hari ke 30)

Berdasarkan hasil perhitungandistribusi ukuran partikel (gambar 1 dangambar 2) terlihat F3 yang menggunakankonsentrasi Carbopol paling beasrmempunyai distribusi ukuran partikelpada rentang lebih besar daripada F1 danF2. Carbopol 934 merupakan pembentukstruktur atau konsistensi dari suspensi (14).Peningkatan konsentrasi dapat membuatkonsistensi suspensi menjadi kental yangmengakibatkan peningkatan ukuranpartikel. Partikel dalam penelitian inisemakin besar ukurannya setelah disimpanselama 30 hari. Bahan pensuspensiCarbopol 934 merupakan koloid hidrofilikyang mempunyai afinitas (gaya tarikmenarik) (14). Sehingga di dalampenyimpanannya, partikel kecil darisuspensi mengalami tarik menarik denganpartikel besar yang akan menyebabkanpartikel menjadi lebih besar.

Volume sedimentasiBerdasarkan hasil pengukuran

Volume sedimentasi (tabel 2)

menunjukkan nilai F pada F1 mendekati 1dan pada F2 dan F3 memiliki nilai F=1.Jika nilai F mendekati 1 atau F=1 suspensiyang dihasilkan stabil (15).

Volume sedimentasi berkaitanerat dengan pembentukan flok dan caking.Hal ini terjadi karena ada penggunaan antiflocullating agent yaitu natrium sitrat (16).Menurut aturan seri Hofmeister natriumsitrat dapat mengurangi agregasi padapartikel-partikel hidrofilik yaitu Carbopol934 dengan cara mengurangi tarikmenarik dari muatan listrik di dalamsuspensi. Pendapat lain menyatakanCarbopol 934 menghasilkan muatannegatif dalam air, dengan adanyapenambahan natrium sitrat menyebabkanpenurunan zeta potensial sehingga zetapotensial nol hingga positif (14). Akibatnyacaking tidak terbentuk dan volumesedimentasi (F) yang dihasilkanmendekati 1 atau sama dengan 1.

0200400600

6-39

39-7

272

-105

105-

138

138-

171

171-

204

204-

237

237-

270

270-

303

303-

336

336-

369

Jum

lah

part

ikel

Jangkauan ukuran partikel (µm)

formula 1

formula 2

formula 3

A

0100200300400

6-39

39-7

272

-105

105-

138

138-

171

171-

204

204-

237

237-

270

270-

303

303-

336

336-

369

Jum

lah

part

ikel

Jangkauan ukuran partikel (µm)

formula 1

Formula 2

Formula 3

B

8

RedispersiEvaluasi redispersi tidak

dilakukan pada penelitian ini karenaketiga formula tidak memberikansedimentasi yang cukup untuk melakukanevaluasi redispersi.

KesimpulanSuspensi ibuprofen yang

dihasilkan mempunyai organoleptis,massa jenis dan viskositas yang tidakstabil setelah penyimpanan selama 30hari. F2 mempunyai ketabilan fisik yangpaling baik dari ketiga formula dimanamempunyai nilai volume sedimentasiyang stabil selama 30 hari, endapan yangdapat didispersikan setelah disentrifugasi,dan distribusi ukuran partikel yang stabilselama 21 hari.

Daftar pustaka1. Ansel, H. C., 1989, Pengantar Bentuk

Sediaan Farmasi, Edisi IV(penerjemah F. Ibrahim), UI Press,Jakarta. Hal. 354-357.

2. Ganiswara, S., 1995, Farmakologi danTerapi, Fakultas KedokteranUniversitas Indonesia, Jakarta. Hal.218.

3. Chasanah, N., 2010, FormulasiSuspensi Doksisiklin MenggunakanSuspending Agent Pulvis GummiArabici: Uji Stabilitas Fisik dan DayaAntibakteri. Skripsi, UniversitasMuhamadiyah, Surakarta.

4. Budiman, M.H., 2008, Uji StabilitasFisik dan Aktivitas AntioksidanSediaan Krim yang MengandungEkstrak Kering Tomat (Solanumlycopersicum L.), Skripsi, UniversitasIndonesia, Jakarta.

5. Sari, A.A., 2009, Pengaruh KonsentrasiCarbopol 934 sebagai Matriks

Terhadap Sifat Fisik dan ProfilDisolusi Tablet Floating NatriumDiklofenak dengan MenggunakanMetode Granulasi Basah, Skripsi,UMS. Surakarta.

6. Rowe, R.C., Sheskey, P.J. danQuinn, M.E., 2009, Handbook ofPharmaceutical Excipients, Edisiketujuh, Pharmaceutical Press andthe American PharmacistAssociation, USA. Hal. 110-11.

7. Noveon, 2002, Buletin 15 : OralSuspension, Noveon Inc., BrecksvilleRoad, Cleveland. Hal. 1-6.

8. Bagus, D., Citrasari, R., Rizki, A.,Julianti, D., Tsa’diah, H., Raditya, P.,dkk., 2011, Formulasi dan EvaluasiSediaan Suspensi Kloramfenikol,Akademi Analisa Farmasi danMakanan, Putra Indonesia, Malang.

9. Ogaji, I. J. dan Hoag, S. W., 2011,Effect of Grewia Gum as a SuspendingAgent on Ibuprofen PediatricFormulation, AAPS. Pharm. Sci. Tech.,12 (2): 507-513.

10. Devrim, B., Bozkir, A. dan Canefe, K.,2011, Formulation and Evaluation ofReconstitutable SuspensionsContaining Ibuprofen-Loaded EudragitMicrospheres, Acta Pol. Pharm. DrugRes., 68 (4): 593-599.

11. Kittipongpatana,O.S. danSirithunyalug, J., 2006, Developmentof Suspending Agent from SodiumCarboxymethyl Mungbean Starches,Drug Dev. Ind. Pharm., 32: 809–820.

12. Anastasia, D.S., 2011, Uji AmilumBuah Pisang Barangan (Musa

9

acuminata “AAA”) sebagai BahanPengisi pada Tablet KloramfeniraminMaleat (CTM), Skripsi, UniversitasTanjungpura, Pontianak.

13. Chalid, T. C., 2011, OptimasiNanoemulsi Minyak Kelapa Sawit(Palm Oil menggunakan SukrosaMonoester, Skripsi, UniversitasAndalas, Padang.

14. Newton, G. D., 2000. AmbulatoryPatient Care. In: A.R. Gennaro(Ed.). Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 21th Ed.,

Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins. Hal. 321-325.

15. Martin, A. , Swarbirick, J. danCammarata, A., 1993, FarmasiFisik, Edisi kedua (diterjemahkanoleh Yoshinta), UI Press, Jakarta.Hal. 1129-1132.

16. Lachman, L., Lieberman, H.A. danKanig, J.L., 1990, The Theory andPractice of Industrial Pharmacy, Thirdedition, Varghese Publishing House,Bombay. Hal. 760.