Mekanisme PenyakitIntravenous Immune GlobulinDalam autoimun dan Penyakit inflamasi

Pada era di mana biologis baru sedang diperkenalkan untuk menargetkan peradangan dan autoimunitas, beberapa perawatan yang lebih tua bertahan. Terapi globulin pengganti kekebalan telah menjadi pengobatan menyelamatkan nyawa untuk pasien dengan defisiensi antibodi. Ketika penggantian globulin imun diperkenalkan pada tahun 1950 untuk pengobatan penyakit immunodeficiency primer, diberikan secara subkutan atau dengan injeksi intramuscular; selanjutnya, persiapan cocok untuk digunakan intravena dikembangkan, dan ini telah mengalami perubahan yang progresif dalam komposisi, khususnya penghapusan gula dan normalisasi kandungan garam dan osmolaritas. Akibatnya, reaksi telah menjadi jauh lebih jarang. Immune globulin intravenous dibuat dari plasma dikumpulkan dari ribuan donor yang sehat. Pooling ini menyediakan keragaman repertoar antibodi dan spesifitas antibodi. Lebih dari selusin persiapan yang sesuai untuk pemberian intravena telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan penyakit immunodeficiency primer.Pentingnya penggantian globulin imun biasa pada pasien dengan defisiensi antibodi awalnya dikaitkan dengan kemampuannya untuk menyediakan antibodi spesifik yang tidak dapat diproduksi oleh pasien - khususnya, antibodi terhadap organisme dikemas seperti Streptococcus pneumoniae atau Haemophilus influenzae. Sejak diperkenalkannya terapi globulin pengganti kekebalan diberikan secara teratur, kejadian infeksi berat seperti meningitis, osteomielitis, dan pneumonia lobar telah secara substansial mengurangi telah. Namun, manfaat terapi mungkin tidak terbatas pada penggantian antibodi; immune globulin intravenous juga mungkin memainkan peran aktif dalam penyakit immunodeficiency primer. Mendukung gagasan ini adalah pengamatan bahwa manfaat tidak selalu berkorelasi dengan titer antibodi yang sebenarnya. 1 Memang, pada pasien dengan X-linked agammaglobulinemia yang terinfeksi dengan spesies Mycoplasma, immune globulin intravenous ditemukan memiliki manfaat yang cukup besar, terutama penurunan isolat, meskipun titer antibodi yang hampir undetectable.2 potensi ini untuk manfaat di luar yang dicapai oleh sarana pengganti antibodi pertama kali terungkap ketika immune globulin digunakan untuk mengobati pasien dengan defisiensi antibodi di antaranya trombositopenia autoimun dikembangkan. Dalam deskripsi tengara kasus ini dengan imbach dan rekan, penggantian globulin imun berhasil dikembalikan jumlah trombosit ke range.3 biasa Karena pengamatan awal dilaporkan, penggunaan immune globulin dalam pengobatan penyakit inflamasi dan autoimun (terutama ketika itu adalah intravena) telah berkembang sangat. Gangguan beragam ini sekarang berkisar dari terik penyakit kulit untuk transplantasi penolakan, penyakit neurologis, dan sejumlah kondisi inflamasi dan autoimun lainnya. Mengingat keuntungan yang didapatkan pada pasien dengan gangguan yang sering tidak memiliki penyebab umum dikenali, jelas bahwa pengobatan globulin imun telah jauh melampaui pengganti antibodi untuk pengobatan negara immunodeficiency.indikasi untuk penggunaan intravenaGlobulin kekebalan pada autoimun dan kondisi peradangan. Saat ini, globulin imun digunakan dalam pengobatan dari berbagai macam penyakit, dengan lebih dari 75% dari immune globulin intravenous di Amerika Serikat diberikan kepada pasien dengan autoimun atau kondisi peradangan. Saat ini, indikasi yang disetujui FDA untuk kekebalan Terapi globulin terbatas (Tabel 1). Beberapa tahun lalu, kronis demielinasi polineuropati inflamasi ditambahkan ke daftar indikasi, 4 dan penggunaan immune globulin intravenous juga sekarang diterima untuk pasien yang menjalani transplantasi ginjal ketika penerima memiliki antibodi yang tinggi titer atau ketika darah donor adalah ABO-kompatibel. 5 Baru-baru ini, FDA menyetujui penggunaan immune globulin untuk mengobati pasien dengan multifocal Motor neuropati. Untuk setiap indikasi tersebut, double-blind, percobaan plasebo-terkontrol memiliki telah dilakukan untuk membangun efektivitas intravena globulin imun. Kemanjuran semua merek immune globulin intravenous tersedia di Amerika Serikat telah ditetapkan untuk pengobatan penyakit immunodeficiency primer, sedangkan untuk indikasi lain, jumlah terbatas studi terkontrol (sering dengan satu produk) telah dilakukan. Saat ini, ada kekurangan data pembanding untuk menunjukkan bahwa salah satu merek lebih efektif daripada merek lain. Namun, berbagai persiapan immune globulin intravenous mungkin berbeda satu sama lain dengan cara-cara yang mungkin penting pada pasien tertentu.Di Amerika Serikat, immune globulin intravenous telah sering digunakan untuk indikasi off-label. Sejumlah besar penyakit telah menunjukkan berpotensi tanggapan bermanfaat untuk kekebalan intravena globulin, 6-8 dan bagi banyak penyakit ini, Medicare atau perusahaan asuransi komersial telah menyetujui penggantian untuk terapi tersebut, sering kondisional, membutuhkan dokumentasi kontraindikasi atau kurangnya respon terhadap terapi konvensional (Tabel 1). Untuk sebagian besar dari indikasi tersebut, bukti tersedia hanya dari kecil, percobaan terkontrol atau dari pengalaman klinis dengan jumlah terbatas pasien. Menurut garis-garis ini bukti, ada sejumlah kondisi yang intravena immune globulin belum dianggap medis yang diperlukan dan tidak akan tertutup. Sebagai contoh, immune globulin intravenous telah digunakan untuk mengobati autisme dan kelelahan kronis syndrome, tetapi efektivitasnya dalam kondisi ini adalah tidak berdasar.Sebagai alternatif untuk terapi lain, secara keseluruhan. Penggunaan immune globulin intravenous terus expand sebagai wawasan baru yang diperoleh ke dalam mendasari karakteristik patofisiologi tertentu penyakit dan kebutuhan untuk immunomodulation. Salah satu bidang yang berkembang bunga potensi Penggunaan immune globulin intravenous pada pasien dengan penyakit Alzheimer. imunoterapi pasif dengan penggunaan anti-beta amyloid (A) antibody dicoba (misalnya, antibodi monoklonal seperti sebagai bapineuzumab), namun pendekatan ini telah membatasi sukses. Baru-baru ini, immune globulin intravenous, yang berisi alami antibodi, ditunjukkan mengandung antibodi terhadap A peptida, dan di kedua in vitro kultur sel-saraf dan dalam model tikus in vivo, kekebalan tubuh manusia intravena globulin memiliki effects.9 menguntungkan intravena immune globulin dipromosikan pengakuan dan penghapusan native terbentuk deposito A oleh mikroglia. Baru-baru ini 18 bulan, open-label, ikutan Studi dari 24 pasien dengan Alzheimer penyakit menerima immune globulin intravenous menunjukkan pengurangan pembesaran ventrikel pada magnetic resonance imaging dan peningkatan kognisi scores.10 studi terkontrol yang lebih besar diperlukan untuk mengatasi efektivitas kekebalan intravena globulin di Alzheimer penyakit.

Mekanisme Aksi Intra avenous Immune globulinDosis yang digunakan dalam pengobatan autoimun dan kondisi peradangan umumnya empat sampai lima kali lebih tinggi daripada yang digunakan untuk penggantian terapi pada pasien dengan immunodeficiency penyakit. Dosis total 2 g per kilogram tubuh berat badan, diberikan selama 2 sampai 5 hari setiap bulan, yang paling sering digunakan dan hasil kadar IgG serum dari 2500-3500 mg per desiliter. Cara-cara di mana intravena kekebalan globulin diberikannya imunomodulator dan antiinflamasi efek tetap tidak jelas, dengan banyak jalur dalam sistem imun bawaan dan adaptif yang berpotensi sasaran (Gbr. 1). karena banyak penyakit yang merespon kekebalan intravena. Terapi globulin tampaknya memiliki patologis profil yang berbeda satu sama lain, telahsulit untuk mengembangkan pemahaman mekanistik umum mode kerjanya.Banyak yang berbeda tetapi non-eksklusif mekanisme telah diusulkan, seperti dapat dilihat dari penelitian terhadap immune globulin intravenous sebagai pengobatan untuk penyakit Kawasaki, penyakit untuk yang efek dari intervensi ini adalah dramatis. Meskipun patofisiologi yang mendasari karakteristik penyakit tetap menjadi jelas, potensi antiinflamasi immune globulin intravenous pada pasien dengan Penyakit Kawasaki telah baik described.11 Setelah infus intravena tunggal kekebalan globulin, demam sering mereda, dengan bersamaan pengurangan beberapa markers.12 inflamasi Di antara banyak penjelasan untuk efek ini adalah penurunan produksi proinflamasi sitokin (misalnya, tumor necrosis factor [TNF-], interleukin-1, dan interleukin-6), yang down-regulasi molekul adhesi dan kemokin dan ekspresi kemokin-reseptor, dan netralisasi superantigens.13,14 Memang, antibodi untuk banyak proinflamasi ini sitokin dan kemokin telah terdeteksi di intravena immune globulin, dan peningkatan sitokin antiinflamasi serum (misalnya, interleukin- 10) dan reseptor dan antagonis (misalnya, larut Reseptor TNF- dan interleukin-1-reseptor antagonis) telah diamati setelah infuse globulin.15-20 kekebalan intravena Penting untuk dicatat bahwa sebagian besar studi tentang Mekanisme aksi dari kekebalan intravena globulin dilakukan in vitro atau pada hewan model.

Salah satu mekanisme umum tindakan yang berpotensi menghubungkan manfaat immune globulin intravenous dengan respon terhadap glukokortikoid. Dalam mayoritas penyakit inflamasi kronis di mana immune globulin intravenous telah digunakan, glukokortikoid. Terapi umumnya dianggap pengobatan lini pertama. Efek antiinflamasi glukokortikoid dimediasi melalui intraseluler reseptor yang memodulasi (meningkatkan atau menghambat) expression.21 gen Akibatnya, glukokortikoid dapat mengurangi peradangan pada beberapa tingkatan, termasuk modulasi sitokin dan kemokinproduksi, ekspresi adhesi-molekul, dan akumulasi sel inflamasi. Utama reseptor glukokortikoid, isoform alpha dari reseptor glukokortikoid (GR), fungsi utamanya sebagai faktor transkripsi ligan-diaktifkan. Alternative penyambungan dari glukokortikoid-reseptor. Hasil gen dalam ekspresi isoform GR yang tidak mengikat ligan dan mungkin menunjukkan dominasi aktivitas negative. Pasien bervariasi dalam respon mereka untuk glukokortikoid, dan derajat mereka sensitivitas mungkin berbeda dengan tahap penyakit. Sebuah respon dikurangi menjadi glukokortikoid atau kebutuhan untuk meningkatkan dosis telah dikaitkan dengan peningkatan Ekspresi GR, penurunan glucocorticoidreceptor mengikat, atau afinitas menurun untuk glukokortikoid. Serikat resistensi glukokortikoid atau ketidakpekaan telah dijelaskan dalam banyak autoimun dan kondisi peradangan, termasuk asma, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, dan transplantasi rejection.22,23 Pengembangan "negara tahan" mungkin disebabkan oleh cytokines.24 proinflamasi Dalam penelitian yang melibatkan pasien dengan berat, glucocorticoid- asma tahan, pengobatan dengan intravena immune globulin meningkat respon untuk glukokortikoid, seperti yang ditunjukkan in vitro dalam tes dari Sensitivitas sel-T tetapi juga in vivo dengan normalisasi glukokortikoid-reseptor mengikat hubungan dengan respon klinis ditingkatkan untuk Terapi glukokortikoid setelah 3 sampai 6 bulan treatment.25 demikian, immune globulin intravenous mungkin memainkan peran utama dalam banyak penyakit ini negara dengan meningkatkan glukokortikoid reseptor mengikat melalui mekanisme yang masih harus didefinisikan tapi itu mungkin termasuk penekanan proinflamasi sitokin production.26 Meskipun demikian, meskipun identifikasi imunomodulator dan kegiatan antiinflamasi dalam berbagai penyakit, manfaat immune globulin tidak mudah dijelaskan dan mungkin tidak bias dijelaskan oleh mekanisme seragam. pleiotropic yang Efek dari immune globulin intravenous mungkin memberikan keuntungan dalam mengobati berbagai inflamasi dan kondisi autoimun. Hanya Beberapa kegiatan tampak lebih jelas daripada yang lain. Beberapa efek menguntungkan dari diberikan kekebalan globulin melampaui paruhnya, menyiratkan bahwa hasilnya tidak karena hanya untuk ditingkatkan pasif clearance atau gangguan autoantibodi patogen. Immune globulin Diperintah bias mengerahkan baik antiinflamasi dan proinflamasi efek, tergantung pada mitra berinteraksi (Gbr. 2). Kegiatan antiinflamasi terlihat lebih umum ketika immune globulin intravenous diberikan pada dosis yang relatif tinggi, sedangkan Kegiatan proinflamasi yang melibatkan komplemen aktivasi atau pengikatan IgG melalui reseptor (R) untuk fragmen dikristalisasi (Fc) porsi IgG (FcR), terutama pada kekebalan bawaan Sel-sel efektor, terlihat pada dosis rendah. Itu tingkat ekspresi relatif dan kedekatan dari mengaktifkan dan FcRs penghambatan yang memicu menangkal jalur sinyal dapat membentuk keseimbangan atau ambang batas untuk aktivasi sel efektor imun. Pada gilirannya, sitokin yang berbeda dan proinflamasi lainnya atau rangsangan antiinflamasi dapat mengubah ini menyeimbangkan dan mempengaruhi sel-efektor FcR-dimediasi fungsi seperti fagositosis, degranulasi, pelepasan sitokin proinflamasi, antibodydependent sitotoksisitas sel, dan presentasi antigen.

Mekanisme lain tampaknya tergantung pada baik IgG antigen-binding fragmen (Fab) atau Fc (Gbr. 1 dan Tabel 2), dan kedua fragmen memiliki dikaitkan dengan antiinflamasi atau imunomodulator kegiatan IgG.29,30 Sejak intravena immune globulin mengandung banyak antibody dengan kekhususan yang berbeda, telah disarankan bahwa manfaat terapeutik mungkin hasil dari antibodi Fab mengikat berbagai protein atau reseptor permukaan sel. Ini termasuk mengikat sitokin spesifik, reseptor sitokin, Fas, sialic asam mengikat Ig-seperti lektin-9 (Siglec-9), dan CD5, antara lain others.15-20,29,31,32 Fab-dependent mekanisme yang telah dilaporkan melibatkan pembangunan kembali jaringan idiotypic-anti-idiotypic. 33 immune globulin intravena berisi array antibodi anti-idiotypic yang dapat menargetkan Limfosit B mengungkapkan idiotypes ini dan down-mengatur atau menghilangkan klon autoreaktif. Meskipun kegiatan ini dapat mendukung pentingnya fragmen Fab dalam manfaat immune globulin intravenous, bukti bahwa berimplikasi fragmen Fc bermain sentral Peran lebih besar. Data dari manusia dan dari tikus model beberapa penyakit, termasuk kekebalan thrombocytopenic purpura, nefritis nefrotoksik, dan rheumatoid arthritis, telah menunjukkan bahwa Fc porsi dan utuh IgG yang penting untuk kegiatan di autoimun diseases.34-36 The mekanisme potensial untuk kegiatan Fc-dimediasi, sebagian besar, mencerminkan berbagai jalur efektor, reseptor, dan ligan yang dapat berinteraksi dengan bagian Fc dari IgG. Yang paling menonjol di antara mereka termasuk jalur komplemen, yang neonatal Reseptor Fc (FcRn), dan mengaktifkan dan penghambatan Reseptor Fc untuk IgG (FcRs) (Gambar. 2)

Pengurangan Komplemen SerapanPengikatan IgG untuk melengkapi berpotensi membahayakan fragmen (C3a, C3b, C4b, dan C5a) blok deposisi fragmen tersebut pada jaringan target, sehingga mencegah kerusakan kekebalan berikutnya yang timbul dari kerusakan sel atau peradangan diperparah. 37 Peningkatan serapan komplemen telah ditunjukkan dalam penyakit seperti dermatomiositis aktif, Kawasaki penyakit, autoimun anemia hemolitik, sindrom Guillain-Barr, dan myasthenia gravis. Setelah pengobatan dengan intravena globulin imun, serapan pelengkap itu reduced.38 Namun, pentingnya ini Mekanisme kerja telah dipertanyakan oleh penelitian yang menunjukkan bahwa komplemen inaktivasi oleh Faktor cobra-racun tidak berpengaruh pada aktivitas immune globulin intravenous.

Kejenuhan FcRnFcRn adalah regulator penting dari paruh IgG. Biasanya, IgG mengikat FcRn, yang ditemukan di banyak jaringan, termasuk kulit dan otot, dan yang sangat diekspresikan pada endotel vascular sel. FcRn adalah reseptor pelindung yang melemahkan katabolisme IgG, mencegah degradasi oleh lisosom dan kembali IgG utuh ke sirkulasi. 40 Salah satu pendekatan untuk menghalangi aktivitas autoantibodi akan mencegat interaksi mereka dengan reseptor ini. Hal ini kemudian akan mempersingkat paruh dari autoantibodi, lebih cepat menghilangkan itu dari peredaran, sehingga mengurangi kerusakan sel target. Meskipun peran intravena kekebalan saturasi FcRn globulin-dimediasi adalah sebuah konsep menarik, 41,42 sudah sulit untuk memvalidasi dalam berbagai model eksperimental.

Blokade Mengaktifkan Fc ReseptorMengingat pentingnya FcRs di banyak antibody diarahkan fungsi efektor, adalah logis untuk berasumsi bahwa memblokir mengaktifkan FcRs dapat membatasi peristiwa patologis. Mekanisme ini menimbulkan tantangan tertentu, karena FcRs pada manusia - FcRIIA / B / C dan FcRIIIA (dan mouse mereka rekan-rekan, FcRIIB, FcRIII, dan FcRIV) - cenderung reseptor rendah atau menengah-afinitas, dan ini membatasi kemampuan mereka untuk berinteraksi dengan monomer IgG. Monomer IgG merupakan lebih dari 95% immune globulin intravenous. Dengan ekstensi, persiapan immune globulin intravenous yang berisi dimer atau multimerik IgG bisa lebih antiinflammatory.43 Dengan keberadaan masing-masing antigen, antibodi IgG dalam persiapan immune globulin dapat menciptakan tinggi tingkat kompleks imun dan "outcompete" the autoantibodi-antigen kompleks atau memblokir aksesnya untuk mengaktifkan FcRs - mekanisme yang telah disarankan sehubungan dengan imunomodulator yang kegiatan globulin44 kekebalan anti-D atau hyperimmune serum.

Up-Peraturan FCRIIBTerkait lebih erat dengan aktivitas antiinflamasi immune globulin intravenous adalah lowaffinity yang penghambatan reseptor FcRIIB. Di antara genetic hewan dimanipulasi yang tidak mengungkapkan reseptor ini, orang-orang dengan kekebalan thrombocytopenic purpura, rheumatoid arthritis, atau nefritis nefrotoksik tidak lagi dilindungi oleh kekebalan intravena globulin.35,36,46-49 Sebuah penting atribut immune globulin intravenous mungkin menjadi kemampuannya untuk menginduksi peningkatan ekspresi dari FcRIIB pada efektor macrophages.35,36,46 Induksi ini dapat menjelaskan manfaat dilihat dengan immune globulin intravenous dalam penelitian yang melibatkan pasien dengan demielinasi inflamasi kronis polineuropati; pada pasien ini, dibandingkan dengan kelompok kontrol, penghambatan ekspresi FcRIIB berkurang pada memori B cells.50 Seperti dengan afinitas rendah mengaktifkan reseptor, interaksi langsung antara immune globulin intravenous dan rendah-afinitas, penghambatan FcRIIB tidak mungkin, tapi modulasi efektor makrofag melalui up-regulasi hambat FcRIIB mungkin penting dalam mengurangi respon proinflamasi (Gambar. 3).

Immunomodulation oleh Sialylated IgGMeskipun banyak efek pada berbagai sel-efektor jenis, sitokin, kemokin, dan mediator lainnya yang telah dianggap berasal dari kekebalan intravena globulin dan potensi ketidakseimbangan mengaktifkan dan tingkat ekspresi FcR penghambatan, masih belum jelas apakah mekanisme tunggal mendasari efek bervariasi dari terapi ini di berbeda penyakit dan mengapa dosis tinggi intravena globulin imun diperlukan untuk antiinflamasi yang atau kegiatan imunomodulator. Karena karakteristik patofisiologi dari banyak penyakit autoimun dan inflamasi hanya sekarang sedang terurai, juga tidak jelas apakah Kegiatan antiinflamasi kekebalan intravena globulin terlihat di banyak model mouse inflamasi Penyakit dapat direplikasi pada manusia.Beberapa wawasan dapat diperoleh dari pengamatan pola yang berbeda dari IgG glikosilasi dapat dideteksi pada hewan model peradangan dan pada pasien dengan rheumatoid arthritis atau berbagai bentuk vaskulitis autoimun, 51-55 pendukung konsep bahwa glycoform IgG unik berpartisipasi dalam modulasi efektor antibody Fungsi in vivo. Hal ini menyebabkan penemuan bahwa kecil, sialylated fraksi IgG bertanggung jawab untuk kegiatan antiinflamasi pada tikus model arthritis.47 The bagian glycan adalah bagian yang tidak terpisahkan dari perancah untuk FcR mengikat. Untuk menentukan peran struktur glycan pada Fc fragmen IgG dalam memediasi antiinflamasi yang Kegiatan, karbohidrat tersebut dihapus. Deglycosylated immune globulin intravenous tampaknya tidak dapat memberikan antiinflamasi perlindungan dalam model ini rheumatoid arthritis. Kegiatan antiinflamasi tinggal di populasi kecil dikumpulkan IgG yang terkandung terminal -2,6 keterkaitan asam sialat pada Fclinked mereka glycans. Khususnya, glycan ini diproses sepenuhnya ditemukan hanya 1 sampai 3% dari IgG dalam persiapan immune globulin intravenous, akuntansi untuk efek yang sama terlihat dengan infuse dosis rendah sialylated fragmen Fc dan dosis kekebalan intravena asli globulin yang lebih tinggi dengan faktor 10,47 The Kebutuhan glikosilasi menghilangkan kemungkinan model kompetisi FcRn sederhana, karena FcRn, tidak seperti FcRs lain, mempertahankan afinitas untuk deglycosylated Fragmen Fc. Hilangnya FcR mengikat dengan link IgG deglycosylated dua efektor molekul, IgG dan FcR.Namun, hubungan langsung antara IgG dan FcR diragukan, karena ada bukti bahwa sialic kaya asam IgG memiliki afinitas menurun untuk klasik FcRs pada manusia dan tikus, 47,56,57 yang tidak termasuk kemungkinan bahwa sialic acid intravena-kaya blok immune globulin akses autoantibodi kompleks imun untuk mengaktifk FcRs. Bersama-sama, data lebih mungkin untuk mendukung gagasan tentang reseptor baru pada peraturan makrofag yang secara khusus mengakui sialic kaya asam IgG dan mempromosikan sebuah antiinflamasi lingkungan (Gbr. 3). Pada penyakit akut, di mana penurunan yang signifikan dalam asam sialic terminal residu dalam serum dan autoantibodi telah diamati, 51 administrasi intravena immune globulin dapat mengembalikan tingkat sialic kaya asam IgG dan dengan demikian mengurangi inflamasi Kegiatan dengan meningkatkan ekspresi FcRIIB penghambatan dan menekan fungsi efektor dari autoantibodi. Agar efektif, sialylated fragmen Fc tampaknya memerlukan SIGN-R1 (khusus antar molekul adhesi 3 [ICAM-3] - meraih nonintegrin terkait 1), C-jenis tertentu lektin diekspresikan pada macrophages.58 mengikat SIGN-R1 istimewa untuk -2,6-sialylated Fc, menunjukkan bahwa situs pengikatan tertentu yang dibuat oleh sialylation yang Fc. Dalam model hewan thrombocytopenic kekebalan purpura, perbaikan fagositosis platelet dimediasi oleh immune globulin intravenous bisa diblok dengan-R1-spesifik SIGN antibody.Penelitian pada hewan telah disediakan penting wawasan, tetapi untuk banyak kegiatan yang diusulkan, mekanisme harus divalidasi di manusia. Model yang digunakan dapat menawarkan hanya terbatas wawasan penyakit manusia, dan mekanisme aksi immune globulin intravenous di berbagai model mungkin tidak konsisten. Ini mungkin paling digambarkan dalam beberapa model arthritis eksperimental atau thrombocytopenic kekebalan purpura, di mana pentingnya Fc sialylation untuk kegiatan kekebalan intravena globulin jelas shown.47,59 Namun, ketika terapi tersebut diuji dalam model lain dari thrombocytopenic purpura kekebalan tubuh, dampaknya tampaknya independen sialylation dari Daerah Fc dari globulin.60 kekebalan intravena Selain itu, meskipun orthologue manusia SIGN-R1, dendritik sel-spesifik ICAM 3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN), spesifisitas pameran mengikat untuk sialylated Fc yang mirip dengan hewan, hal itu berbeda dalam distribusi selular factor yang dapat mengakibatkan perbedaan spesies penting dalam perlindungan antiinflamasi yang disediakan oleh immune globulin intravenous.

melihat Ke DepanPenggunaan immune globulin intravenous telah mapan untuk pengobatan berbagai macam penyakit autoimun dan inflamasi, baik sebagai terapi tambahan atau sebagai terapi lini pertama dalam beberapa kondisi, seperti penyakit Kawasaki. Its Penggunaan memiliki dihasilkan novel dan wawasan yang penting ke dalam kompleksitas sistem kekebalan tubuh dan telah menyoroti pentingnya molekul asli, IgG, sebagai pengatur utama dari kedua bawaan dan imunitas adaptif. Studi-studi informatif memiliki bukannya tanpa tantangan. Hasil pada hewan model belum sepenuhnya konsisten dan mudah untuk menerjemahkan penyakit manusia. Double-blind, placebo uji coba terkontrol tetap penting untuk membangun khasiat intervensi ini dalam varietas negara penyakit. Seperti banyak intervensi, ada mungkin subkelompok tertentu pasien dengan tertentu Penyakit yang lebih mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari pengobatan dengan immune globulin intravenous. Beberapa variabilitas dalam pengembangan dan klinis manifestasi dari penyakit, dan akhirnya respon terhadap immune globulin intravenous, mungkin berhubungan dengan diferensial antibodi Fc glikosilasi patterns52,53,55 atau dapat dijelaskan oleh genetik dan variasi fungsional dalam ekspresi FcR.Terapi immune globulin intravenous, terutama pada dosis 2 g per kilogram per bulan, adalah mahal, dan dengan memperluas penggunaan ada kekhawatiran tentang sekarang dan masa depan pasokan, terutama jika kolam donor berkurang atau dibatasi oleh keamanan masalah dan peningkatan skrining patogen donor dari sumber plasma. Upaya untuk bioengineer protein dengan aktivitas imunomodulator mirip dengan asli IgG harus prioritas jika kita ingin mempertahankan pendekatan ini untuk modifikasi penyakit. Delineasi potensi peran sialylated Fc di beberapa imunomodulator yang Kegiatan mungkin menjadi salah satu langkah penting jika hasil yang sama dengan yang ditampilkan pada hewan dapat ditemukan pada manusia. Jika hanya sebagian dari Total immune globulin intravenous efektif, yang akan menjelaskan mengapa dosis saat diperlukan sangat tinggi. Keberhasilan dengan intravena immune globulin menyaksikan selama beberapa terakhir dekade hanya awal. Sekarang nyata pekerjaan yang mulai.