Dampak BurukBanyak efek samping dari Antidepresan trisiklik berkaitan dengan sifat antikolinergiknya, seperti konstipasi, retensi urin, delirium, dan disfungsi kognitif; gejala-gejala diatas cukup sering ditemukan, dan lebih sering terjadi pada pasien usia lanjut. Efek samping lain termasuk efek antihistaminergik, seperti sedasi, dan efek antiadrenergik seperti hipotensi postural. Antidepresan trisiklik juga dapat memperburuk efek sedatif dan antikolinergik dari antipsikotik, walaupun obat-obatan jenis ini dapat membantu mengurangi gejala ekstrapiramidal. Kelebihan dosis antidepresan trisiklik dapat mematikan; hal ini merupakan masalah serius pada populasi pediatrik karena efek toksik yang dimiliki.Sebagai perbandingan, antidepresan golongan SSRI sering dikombinasikan dengan obat-obatan antipsikotik untuk mengobati gejala depresi pada pasien schizofrenia. Antidepresan golongan ini memiliki efek yang lebih minim terhadap sistem kolinergik, histaminergik, dan adrenergik, sehingga lebih dapat ditoleransi, dan relatif lebih aman dalam keadaan overdosis. SSRI berhubungan dengan penurunan impulsivitas, iritabilitas, agresi, paranoia, dan gangguan perilaku lain. Keluhan paling sering terhadap antidepresan yang lebih baru ini, secara khusus fluvoxamine, adalah mual, perubahan pola makan, dan disfungsi seksual. Kombinasi dari SSRI dengan antipsikotik atipikal secara umum lebih aman bila dibandingkan kombinasi Antidepresan golongan trisiklik dengan antipsikotik atipikal.Menambahkan antidepresan pada pengobatan antipsikotik diduga dapat memberburuk gejala seperti delusi, dan halusinasi, melalui peningkatan konsentrasi antipsikotik dalam darah yang dicetuskan oleh inhibisi metabolik kompetitif, yang akan dibahas lebih lanjut pada sesi selanjutnya. Pengobatan campuran juga meningkatkan risiko aritmia. Sebagai tambahan, antipsikotik dan antidepresan memeiliki beberapa profil efek samping yang serupa, seperti penigkatan berat badan, dan sedasi akan semakin meingkat. Namun demikian, sebagai hasil percobaan klinis, kemungkinan terjadinya efek-efek tidak diinginkan relatif rendah, secara khusus pada pasien pada fase kronik yang sudah stabil. Pada semua kasus, perhatian lebih harus diberikan bila antipsikotik, clozapine ditambahkan dengan antidepresan. Efek samping yang buruk yang lain adalah aktivitas antikolinergik; peningkatan konsentrasi antidepresan trisiklik dapat menebabkan bertambahnya keparahan efek antikolinergik, seperti pandangan kabur, mulut kering, konstipasi, atau retensi urin.

Interaksi obat dengan antipsikotikSama seperti semua obat tambahan, salah satu perhatian terbesar pada pemberian antidepresan pada praktik sehari-hari adalah interaksi obat. Pada pasien dengan schizofrenia, obat antidepresan selalu dikombinasikan dengan obat antipsikotik. Antidepresan dimetabilisme secara ekstensif di liver melalui reaksi oksidasi; kombinasi dengan obat antipsikotik akan menimbulkan inhibisi metabolisme kompetitif. Hal diatas terbukti pada penggunaan antidepresan trisiklik bersamaan dengan antipsikotik terjadi peningkatan konsentrasi kedua obat dalam darah, karena inhibisi kompetitif dari enzim oksidatif mikrosomal di hepar: interaksi farmakokinetik yang terjadi dapat menigkatkan kadar antidepresan dalam plasma hingga 70%, dan kadar antipsikotik dapat meningkat hingga 50% ketika ditambahkan dengan antidepresan trisiklik. SSRI dan antidepresen generasi baru juga dapat menimbulkan reaksi farmakologi yang buruk bila di gabungkan dengan clozapine atau haloperidol, yang mana mungkin disebabkan oleh inhibisi enzim oksidatif hepar sistem Cytochrome P (CYP)-450.Tabel 3 Interaksi farmakokinetik antara antidepresan dan antipsikotik, dan peran isozyme CYP-450

Catatan: , meningkatSingkatan: TCA, antidepresan trisiklik; CYP,sitokrom P; AP,antipsikotik; na, tidak dapat diaplikasikan

Enzim CYP-450 berperan besar dalam metabolisme obat-obatan psikotropik, termasuk antidepresan dan antipsikotik. Enzim CYP diklasifikasikan dalam beberapa kelompok dan isozyme. Ketika antidepresan yang diberikan bersamaan dengan antipsikotik membutuhkan isozyme yang sama dalam suatu terapi kombinasi, inhibisi kompetitif dari enzim CYP akan memicu peningkatan kadar antipsikotik dan kadang-kadang meningkatkan kadar antidepresan pula. Seperti ditunjukan pada Tabel 3, reaksi farmakokinetik antara antidepresan dan antipsikotik sudah dicantumkan, termasuk isozyme mana yang terhambat secara kompetitif pada interaksi.