PENGOBATAN SECARA ENDOVASKULAR UNTUK STROKE ISKEMIK AKUT

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Pada pasien dengan stroke iskemik, pengobatan Endovaskuler hasil di tingkat yang lebih

tinggi recanalization dari arteri serebral terkena daripada sistemik intravena trombolitik

terapi. Namun, perbandingan kemanjuran klinis dua pendekatan adalah diperlukan.

METODE

Kami acak 362 pasien stroke iskemik akut, dalam 4,5 jam setelah onset, untuk terapi

Endovaskuler (intraarterial Simtoma paraklinis dengan rekombinan Jaringan plasminogen

activator [t-PA], gangguan pembekuan mekanis atau pengambilan, atau kombinasi

pendekatan-pendekatan ini) atau t-PA intravena Perawatan yang diberikan sesegera mungkin

setelah pengacakan. Hasil utama adalah pada kelangsungan hidup gratis Cacat (didefinisikan

sebagai dimodifikasi Rankin Skor 0 atau 1 pada skala dari 0 sampai 6, dengan 0 yang

menunjukkan tidak ada gejala, 1 tidak ada cacat yang klinis yang signifikan meskipun gejala,

dan 6 wafat) pada 3 bulan.

HASIL

Total 181 pasien ditugaskan untuk menerima Endovaskuler terapi, dan 181 intravena t-PA

Waktu rata-rata dari timbulnya stroke untuk memulai pengobatan 3,75 jam untuk terapi

Endovaskuler dan 2,75 jam untuk t-PA intravena (P < 0.001). 3 bulan, 55 pasien dalam grup

Endovaskuler-terapi (30,4%) dan 63 di t-PA intravena group (34,8%) masih hidup tanpa

cacat (odds ratio disesuaikan umur, seks, stroke keparahan dan fibrilasi atrium status pada

awal, 0,71; keyakinan 95% interval, 0.44 untuk 1.14; P = 0,16). Fatal atau mematikan gejala

intracranial perdarahan dalam waktu 7 hari terjadi di 6% dari pasien dalam setiap grup, dan

ada ada perbedaan yang signifikan antara kelompok suku lain serius efek samping peristiwa

atau tingkat fatalitas kasus.

KESIMPULAN

Hasil percobaan ini pada pasien dengan stroke iskemik akut menunjukkan bahwa

Endovaskuler Terapi tidak lebih unggul untuk pengobatan standar dengan t-PA intravena

(Didanai oleh Italia Medicines Agency, nomor ClinicalTrials.gov, NCT00640367).

Plasminogen jaringan rekombinan intravena Activator (t-PA) adalah pengobatan standar

untuk stroke iskemik akut, tetapi lebih dari setengah pasien dirawat tidak sembuh benar-benar

atau mati. Pengobatan alternatif, seperti sebagai pengobatan Endovaskuler, telah digunakan

untuk bertahun-tahun. Sebagai dibandingkan dengan pengobatan Endovaskuler, Simtoma

paraklinis intravena terkait dengan probabilitas rendah recanalization (46% kasus dengan t-

PA intravena vs mengatakan 80% dengan Endovaskuler treatment). Namun demikian, dua

pendekatan memiliki tidak secara langsung dibandingkan, recanalization tidak selalu

berhubungan dengan hasil klinis yang menguntungkan, dan itu tidak diketahui Apakah hasil

klinis yang lebih unggul dengan Endovaskuler Terapi dibandingkan dengan intravena t-PA.

Meskipun sebelumnya acak, dikendalikan klinis Uji Endovaskuler pengobatan menghasilkan

menjanjikan hasil, generalizability ini hasil tetap dipertanyakan, karena pencobaan pasien

sangat dipilih yang terlibat, tidak membandingkan Endovaskuler pengobatan dengan

intravena t-PA, dan tidak menilai Endovaskuler pengobatan sebagai multimodal prosedur.

Banyak kasus seri dan observasi Studi kohort Endovaskuler pengobatan telah menunjukkan

mendorong hasil klinis, tetapi ada telah menjadi keprihatinan tentang pilihan dan publikasi

biases.

Untuk menyelidiki Apakah pengobatan Endovaskuler, termasuk pilihan alat mekanis dan

intraarterial t-PA, lebih efektif daripada saat ini pengobatan yang tersedia dengan intravena

tPA, kami acak total 362 pasien untuk dua pengobatan pilihan, setelah studi percontohan

menunjukkan bahwa inisiasi prompt Endovaskuler pengobatan adalah alternatif yang aman

dan layak untuk t-PA intravena.

METHODS

Desain

Ini adalah pragmatis, multicenter, buka-pengobatan uji klinis dengan point buta akhir (Lihat

ara. S1 dalam lampiran tambahan, tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org),

dirancang untuk menguji apakah hasil yang lebih baik dengan Endovaskuler pengobatan

dibandingkan dengan t-PA intravena The Studi protokol ini disetujui oleh kelembagaan

Review papan di setiap pusat berpartisipasi dan adalah tersedia di NEJM.org. Para penulis

menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan data analisis dan kesetiaan laporan ini untuk

mempelajari protokol. Studi ini didanai oleh Italia Medicines Agency (AIFA). AIFA diganti

rumah sakit berpartisipasi untuk kateter dan perangkat digunakan dalam percobaan dan

membeli t-PA dari Boehringer Ingelheim Italia untuk digunakan dalam Endovaskuler-

kelompok pengobatan. Ada tidak ada industry dukungan untuk atau industri keterlibatan

dalam percobaan ini.

KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI

Pasien dengan stroke akut dan usia dari 18 hingga 80 tahun, di antaranya perdarahan

intrakranial telah dikesampingkan, yang memenuhi syarat jika ada yang jelas waktu onset

stroke yang memungkinkan untuk segera inisiasi terapi t-PA intravena (didefinisikan

sebagai dalam waktu 4,5 jam setelah onset gejala) atau untuk administrasi pengobatan

endovascular sesegera mungkin (dalam waktu 6 jam setelah onset gejala). Kriteria inklusi

dan eksklusi tercantum secara rinci dalam protocol. Kompeten pasien memberikan

persetujuan tertulis sebelum pendaftaran; sebaliknya, pengabaian disaksikan persetujuan

mungkin.

PENGACAKAN

Protokol studi yang disediakan untuk terpusat, sederhana pengacakan online. Pengacakan

tunggal Daftar disiapkan dengan menggunakan sistem perangkat keras, tersedia di

www.random.org. Semua pasien menjalani pengacakan dalam 4,5 jam setelah onset gejala.

PENGOBATAN ENDOVASKULAR

Pasien yang ditugaskan untuk kelompok pengobatan ini tidak menerima t-PA intravena

sambil menunggu pengobatan Endovaskuler. Angiografi ditargetkan untuk memperoleh data

yang penting untuk membimbing Endovaskuler terapi. Terapi antikoagulan

direkomendasikan dengan dosis awal bolus 5000 IU dari heparin intravena, diikuti oleh

infuse 500 IU per jam sampai akhir Angiografi. Sekali informasi diagnostic telah diakuisisi,

intervensionis dapat mempertimbangkan Simtoma paraklinis farmakologis atau mekanis atau

keduanya. Untuk trombosis farmakologis, microcatheter akan diposisikan dekat (atau dalam

atau seterusnya) trombus dengan menggunakan microguide; dosis penuh t-PA diresapi tidak

melebihi 0,9 mg per kilogram berat badan (maksimum, 90 mg untuk pasien dengan berat

badan yang ≥100 kg) dan diserahkan dalam waktu 1 jam. Jika lengkap recanalization dicapai

sebelum maksimum dosis tercapai, infus t-PA berhenti. Pilihan untuk mekanik Simtoma

paraklinis ini diserahkan kepada kebijaksanaan intervensionis masing-masing. Mekanik

trombosis bisa melibatkan penggunaan mikro-guidewire untuk memfasilitasi disintegrasi

trombus, sistem untuk menangkap dan ekstrak trombus, atau sistem yang lebih kompleks

untuk menghancurkan dan sedot itu.

INTRAVENOUS THROMBOLYSIS

Pada pasien dengan defisit neurologis tapi tidak sesuai oklusi, prosedur Endovaskuler terlibat

menyuntikkan t-PA ke dalam pembuluh darah daerah yang mungkin terpengaruh. Jumlah

obat yang diinjeksikan, yang lagi tidak melebihi 0,9 mg per kg (maksimum, 90 mg untuk

pasien berat ≥100 kg), pada operator kebijaksanaan. Jika pasien mengalami defisit tidak

neurologis, t-PA tidak diberikan. Pilihan anestesi umum atau sedasi untuk melaksanakan

prosedur discretionary.

TERAPI TERKAIT

Semua pasien di kedua kelompok perawatan yang diberikan terapi yang paling tepat yang

berhubungan dengan perawatan bahwa mereka ditugaskan untuk menerima. Antiplatelet dan

agen antikoagulan itu harus dihindari selama 24 jam pertama setelah gejala awal, dengan

pengecualian heparin digunakan selama Terapi pengobatan dan antiplatelet Endovaskuler jika

stent adalah untuk digunakan selama prosedur.

PENILAIAN PASIEN

Neurologis defisit diukur dengan menggunakan Institut Nasional Kesehatan Stroke skala

(NIHSS), 15-barang skala bahwa tarif tingkat neurologis impairment. Total NIHSS nilai

kisaran 0-42, dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan lebih parah serebral infarctions

(nilai ≤6 menunjukkan gangguan neurologis yang ringan, dan nilai ≥25 menunjukkan

gangguan sangat berat). Penguji yang terlatih dan bersertifikat dalam penggunaan NIHSS.

Pasien yang dinilai dengan skala pada awal dan pada hari 7 atau debit atau transfer lain

rumah sakit, mana terjadi pertama.

Jangka panjang kondisi klinis dinilai 90 hari setelah pengacakan melalui telepon Wawancara

dengan seorang neurolog tunggal, yang tidak menyadari pengobatan tugas dan yang memiliki

pelatihan khusus dalam hasil penilaian dengan skala Rankin diubah (yang berkisar dari 0-6,

dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala dan 6 menunjukkan kematian); pemeriksa digunakan

daftar kegiatan sehari-hari sebagai panduan dalam mempertanyakan patient. jika pasien tidak

tersedia, proxy diwawancarai.

HASIL DAN TINDAKAN KESELAMATAN

Hasil utama adalah pada kelangsungan hidup Cacat di 90 hari, dengan kebebasan dari

kecacatan didefinisikan sebagai dimodifikasi Rankin Skor 0 (tidak ada gejala) atau 1 (tidak

klinis yang signifikan kecacatan meskipun gejala). Sekunder hasil termasuk proporsi pasien

dengan defisit neurologis ringan atau tidak (NIHSS Skor, ≤6) dan berikut tindakan

keselamatan, dinilai pada hari ke-7 setelah Simtoma paraklinis: fatal dan mematikan gejala

intracranial perdarahan, fatal dan mematikan gejala edema dari infark otak asli, fatal dan

mematikan stroke iskemik berulang, kematian dari menyebabkan, kerusakan neurologis

(didefinisikan sebagai meningkatkan ≥4 poin Skor NIHSS), dan acara extracerebral fatal dan

mematikan. Evaluasi sekunder poin akhir dilakukan oleh ahli saraf lokal, yang sadar

pengobatan tugas.

ANALISIS STATISTIK

Perkiraan ukuran sampel untuk utama hasil ini didasarkan pada tes standar dua sampel per

perbedaan dalam proporsi binomial (dua-ekor uji) dengan tingkat alpha 5% dan kekuatan

80%. Studi ini dirancang untuk memverifikasi atau menyangkal perbedaan mutlak 15

persentase poin antara proporsi pasien dengan hasil yang menguntungkan dalam pengobatan

dua kelompok-kelompok. Alasan untuk ini ukuran efek Berdasarkan hasil fase pilot

percobaan, yang menunjukkan mutlak nonsignificant perbedaan dari 20 poin persentase

mendukung Endovaskuler pengobatan atas intravena t-PA; The menguntungkan data pada

tingkat recanalization dengan Endovaskuler pengobatan (perbedaan 17-37 per- centage poin

dalam perbandingan langsung dengan intravena t-PA10); dan kebutuhan untuk efek klinis

cukup besar untuk membenarkan switching dari prosedur yang mapan dan sederhana untuk

satu itu lebih baru, lebih mahal, dan lebih sulit untuk melakukan. Kami menghitung bahwa

kita perlu mendaftarkan setidaknya 172 pasien per kelompok studi, dengan asumsi bahwa

40% dari orang-orang diperlakukan dengan intravena t-PA akan memiliki hasil yang

menguntungkan.

Niat-to-treat analisis yang digunakan di seluruh studi. Semua analisis dilakukan oleh Statistik

yang tidak sadar tugas-tugas perawatan. Analisis utama dibandingkan efek pengobatan

Endovaskuler dan intravena t-PA pada kelangsungan hidup tanpa cacat (dimodifikasi Rankin

Skor 0 atau 1) di 90 hari setelah pendaftaran; untuk tujuan ini, Rankin dimodifikasi nilai yang

dichotomized sebagai 0 atau 1 versus 2 6 (termasuk kematian). Skor biner itu Salib-tabel

terhadap jenis perawatan, dan hasil dievaluasi dengan menggunakan dua-ekor Fisher tepat

tes.

Sekunder analisis dilakukan pada keselamatan langkah-langkah, lagi dengan menggunakan

tes tepat Fisher. Analisis subkelompok kemudian direncanakan sesuai untuk variabel

prognostik utama. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan 12.1 Stata SE Statistik

paket (StataCorp); P nilai kurang daripada 0,05 dianggap menunjukkan Statistik signifikansi.

Karakteristik dari pasien Perekrutan dimulai pada Februari 1, 2008, dan berakhir pada 16

April 2012. Selama periode ini, 362 pasien dengan stroke iskemik akut menjalani pengacakan

(181 Endovaskuler pengobatan dan 181 ke t-PA intravena). Pasien tidak ada yang hilang

untuk tindak lanjut, dan pasien tidak putus Studi (ara. S1 dalam lampiran tambahan). Dua

kelompok yang umumnya baik cocok berkaitan dengan karakteristik dasar (Tabel 1), kecuali

fibrilasi atrium, yang kurang sering dalam kelompok Endovaskuler-terapi dari pada di

kelompok t-PA intravena (di 8% vs pasien. 16%, P = 0,02), dan diagnosis pembedahan

sebagai penyebab stroke, yang lebih sering dalam kelompok Endovaskuler-terapi (vs 8%. 2%,

P = 0.03).

METODE PENGOBATAN

Dari 181 pasien yang ditugaskan untuk pengobatan Endovaskuler,15 tidak menerima

pengobatan (6 karena perbaikan klinis, 3 karena kurangnya bukti dari oklusi, 3 karena

pembedahan, 1 karena tidak diketahui perdarahan diathesis, 1 karena hematoma

selangkangan, dan 1 karena yang tertunda ketersediaan intervensionis). Tiga prosedur telah

menjadi terganggu, karena kerusakan peralatan (dalam satu prosedur) dan intraprocedural

komplikasi (dalam dua prosedur). Endovaskuler pengobatan dengan demikian selesai pada

163 pasien.

Diantara 165 pasien yang menerima Endovaskuler pengobatan tanpa kerusakan peralatan

memerlukan gangguan, locoregional infuse t-PA dan fragmentasi trombus dengan mikro-

guidewire dicapai pada 109 pasien, dan pada pasien 56, perangkat ditambahkan. Median t-PA

dosis adalah 40 mg (interquartile kisaran, 20 untuk 50). Adalah perangkat yang paling banyak

digunakan Solitaire (EV3 Covidien; 18 pasien), Penumbra (Penumbra; di 9 pasien), Trevo

(Concentric / Stryker; pada 5 pasien), dan Merci (Concentric / Stryker; dalam 5 pasien).

Selama prosedur, heparin intravena ditanamkan pada 57 pasien, dan 22 pasien menjalani

anestesi umum.

Pada pasien yang ditugaskan untuk intravena t-PA, rata-rata dosis t-PA adalah 66 mg

(interquartile kisaran, 59-72). Tiga pasien tidak menerima pengobatan (satu karena perbaikan

spontan dan dua karena mereka menjalani trombektomi).

KHASIAT

Hasil utama di 90 hari ditampilkan dalam gambar 1. total 55 dari 181 pasien (30,4%) di

kelompok Endovaskuler-pengobatan bertahan dengan-keluar Cacat (dimodifikasi Rankin

Skor, 0 atau 1), sebagai dibandingkan dengan 63 dari 181 pasien (34,8%) di kelompok t-PA

intravena (absolut perbedaan, Poin persentase −4.4; 95% confidence interval [CI], −14.1

untuk 5.2; rasio mentah peluang, 0.82; 95% CI, 0,53 untuk 1,27; P = 0.37). Rasio peluang

yang disesuaikan Variabel kunci (usia, jenis kelamin, tingkat keparahan awal stroke seperti

diukur oleh NIHSS, dan ada atau tidaknya atrial fibrilasi pada awal) adalah 0,71 (95% CI,

0.44 untuk 1.14; P = 0,16). Di 90 hari, 26 pasien di Endovaskuler-pengobatan group (14,4%)

dan 18 di kelompok t-PA intravena (9,9%) meninggal (P = 0.22 dengan uji log-peringkat).

Ada tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan sekunder hasil

langkah-langkah (Tabel 2).

KESELAMATAN

Komplikasi dalam 7 hari setelah pengacakan dalam kelompok Endovaskuler-pengobatan dan

infuse t-PA kelompok termasuk kematian, neurologis kemerosotan, fatal dan mematikan

gejala intracranial perdarahan, fatal dan mematikan gejala edema dari infark otak asli,

mematikan stroke iskemik berulang, dan extracerebral peristiwa. Kejadian pada hari 7 serupa

dalam dua kelompok, dan tidak ada perbedaan yang signifikan (Tabel 2).

ANALISIS SUBKELOMPOK

Kami melakukan analisis subkelompok untuk menilai efek pengobatan pada hasil utama di

subkategori, dengan penyesuaian untuk utama prognostik variabel dan mengambil ke account

itu, untuk faktor prognostik tertentu, distribusi faktor lain mungkin berbeda antara

subkategori. Secara keseluruhan, ada sedikit perbedaan dalam Efek disesuaikan pengobatan

di subkumpulan (Fig. 2).

MAYOR PROTOKOL PENYIMPANGAN DAN SENSITIVITAS

ANALISIS

Satu pusat ditarik dari studi setelah itu telah mendaftarkan 12 pasien untuk kegagalan untuk

mematuhi dengan tugas-tugas perawatan, karena pasien 5 dalam intravena t-PA kelompok

telah diperlakukan dengan t-PA intravena, diikuti oleh Endovaskuler pengobatan (3 pasien)

atau langsung dengan Endovaskuler terapi (2 pasien), dan 1 pasien dalam Endovaskuler-

pengobatan kelompok telah diberikan intravena t-PA. Untuk menentukan apakah data dari

pusat ini bisa bias final Hasilnya, kita melakukan analisis sensitivitas post hoc pada hasil

utama, termasuk pasien ini 12, semuanya memiliki hasil yang buruk (dimodifikasi Rankin

Skor, 2-6), dan menemukan bahwa hasil keseluruhan tidak terpengaruh (disesuaikan rasio

peluang, 0,71; 95% CI, 0,43 untuk 1.14; P = 0,16).

Ada delapan pasien lain (lima ditetapkan untuk pengobatan Endovaskuler) dengan protokol

utama penyimpangan enam pusat. Kami berlari sensitivitas analisis yang dikecualikan pasien

ini, dan sekali lagi, hasilnya tidak kualitatif berbeda (disesuaikan peluang rasio, 0,70; 95%

CI, 0,43 untuk 1.14; P = 0,15).

DISCUSSION

Percobaan ini, yang didukung untuk mendeteksi keuntungan 15 poin persentase dengan

Endovaskuler pengobatan untuk hasil utama, gagal menunjukkan keunggulan Endovaskuler

terapi sebagai dibandingkan dengan t-PA intravena Disabilityfree tingkat kelangsungan hidup

adalah 4.4 poin persentase yang lebih rendah setelah pengobatan Endovaskuler daripada

setelah intravena t-PA, dengan interval keyakinan 95% mulai dari 14.1 poin persentase lebih

rendah persentase 5.2 poin lebih tinggi.

Hasil untuk hasil sekunder dan Analisis subkelompok dan kepekaan yang konsisten dengan

hasil untuk hasil utama. Analisis subkelompok menyarankan bahwa kurangnya keunggulan

Endovaskuler pengobatan tidak tergantung pada waktu untuk pengobatan Endovaskuler,

subtipe stroke, atau jenis pusat. Namun, sampel yang lebih besar mungkin diizinkan lebih

baik diskriminasi antara efek dalam subkumpulan pasien.

Kami tidak mendeteksi setiap heterogenitas antara Pusat-pusat, terutama antara volume tinggi

dan lowvolume Pusat — perbedaan yang penting, karena volume yang cukup besar untuk

neurointerventional prosedur harus memastikan memadai operator experience. operator di

semua pusat memiliki kesempatan untuk berpartisipasi dalam pelatihan pertemuan yang

diselenggarakan selama studi, di mana kasus atau isu-isu kontroversial bisa dibahas.

Beberapa masalah dapat mempengaruhi generalizability dari temuan kami. Seperti dalam

besar uji intravena t-PA, 1 demonstrasi oklusi pembuluh bukanlah prasyarat untuk

dimasukkan dalam ujian kami. Ada beberapa pendekatan alternatif, beberapa yang sudah

digunakan dalam praktek klinis, untuk Pilih pasien untuk pengobatan Endovaskuler. Untuk

contoh, pasien dapat dipilih berdasarkan umur, jenis demonstrasi oklusi pembuluh darah

dengan metode non-invasif, seperti dihitung tomografi terhitung Angiografi atau angiografi

resonansi magnetik. Penggunaan metode ini memiliki pro dan cons. pengurangan Digital

angiography menawarkan kemungkinan mengobati pasien tanpa kehilangan waktu, dengan

keuntungan memberikan informasi pada dinamika otak sirkulasi dan informasi yang akurat

tersumbat kapal atau kapal. Kami sudah tidak mampu mengecualikan kemungkinan bahwa

pengobatan Endovaskuler tinggi standar intravena t-PA di pasien yang dipilih berdasarkan

temuan-temuan dihitung tomografi terhitung angiografi atau magnet Angiografi resonansi.

Perangkat teknologi maju pesat, dan dibayangkan bahwa perangkat generasi terbaru, disebut

stentrievers, 13, 14 yang jarang digunakan dalam percobaan ini, dapat memberikan manfaat

yang lebih besar Jika digunakan secara luas. Percobaan ini pragmatis dinilai tersedia dalam 4

tahun di mana teknologi itu berlangsung. Untuk menghindari keterlambatan pengobatan,

menjembatani diusulkan dengan dimulainya intravena Simtoma paraklinis Sementara

pengobatan Endovaskuler sedang organized.26 sidang hipotesis kami adalah bahwa kerugian

pengobatan Endovaskuler dalam istilah waktu yang dihabiskan, dibandingkan dengan yang

diperlukan oleh t-PA intravena, mungkin diimbangi dengan lebih cepat dan efektif

revaskularisasi dicapai dengan pendekatan Endovaskuler.

Dokter keyakinan bahwa intervensi pendekatan yang unggul untuk pengobatan ini serius

hambatan dalam mengorganisir uji acak di decade. masa lalu tingkat tinggi recanalization

dengan Endovaskuler pengobatan mungkin memberikan kesan metode ini sangat efektif

dalam sebagian kasus, meskipun itu mungkin menyediakan tidak ada manfaat klinis di

hampir setengah patients. percobaan ini tidak menunjukkan bahwa terapi Endovaskuler

mencapai superior hasil dibandingkan dengan intravena Simtoma paraklinis, dan temuan

kami tidak menyediakan dukungan untuk penggunaan yang lebih invasif dan mahal

Endovaskuler terapi selama pengobatan intravena.