información para prescribir amplia cancidas · 2020. 11. 6. · información para prescribir...

Información para Prescribir Amplia CANCIDAS®

Caspofungina

Página 1 de 25

I. Denominación distintiva CANCIDAS® II. Denominación genérica Caspofungina

III. Forma Farmacéutica y Formulación Solución Inyectable Acetato de caspofungina equivalente a …………………………… 50 mg de caspofungina Excipiente cs

IV. Indicaciones Terapéuticas CANCIDAS está indicado para: • Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos, febriles. • Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no

neutropénicos. • Tratamiento de candidiasis esofágica. • Tratamiento de candidiasis orofaríngea. • Tratamiento de aspergilosis invasiva en los pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros

tratamientos. V. Farmacocinética y Farmacodinamia PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Absorción La absorción gastrointestinal no tiene relevancia, pues el acetato de caspofungina se administra por vía intravenosa.


Caspofungina

Página 2 de 25

Distribución Tras la administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la concentración plasmática de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica. Inmediatamente después de la administración hay una corta fase a, seguida por una fase b con una vida media de 9 a 11 horas, que caracteriza gran parte del perfil y muestra una clara tendencia lineal logarítmica de 6 a 48 horas siguientes a la administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye 10 veces. También ocurre una fase g adicional (vida media de 40-50 horas). El mecanismo dominante en la depuración plasmática de la caspofungina es la distribución, más que la excreción o la biotransformación. La caspofungina está unida extensamente a la albúmina (97% aproximadamente), y su distribución en los eritrocitos es mínima. Los resultados de equilibrio de masas mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina radioactivo [3H] administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay poca excreción o biotransformación de la caspofungina.

Metabolismo La caspofungina se metaboliza lentamente por hidrólisis y N-acetilación. La caspofungina también se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto. Posteriormente (≥5 días después de la administración de una dosis única de [3H] acetato de caspofungina) hay un bajo nivel de enlace covalente del marcador radiactivo en el plasma (≤7 picomoles/mg de proteína, o ≤1.3% de la dosis administrada), que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman durante la degradación química de caspofungina. El metabolismo adicional incluye la transformación por hidrólisis en sus aminoácidos constitutivos y sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida depuración renal. Eliminación Se realizaron dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo radiactivo. En uno de ellos se tomaron muestras de plasma, orina y heces durante 27 días, y en el otro se tomaron muestras de plasma durante 6 meses. Se recuperó aproximadamente 75% de la radiactividad: 41% en la orina y 34% en las heces. Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a su administración; y después las concentraciones del medicamento disminuyeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de caspofungina disminuyeron hasta menos del límite de cuantificación 6 a 8 días después de la administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese límite 22.3 semanas después de la administración. Una pequeña cantidad de caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio en la orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15 mL/min).

Características en los Pacientes Sexo Después de una dosis única de 70 mg, las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron similares durante el Día 1 en hombres y mujeres sanos. Después de 13 dosis diarias de 50 mg, en algunas mujeres la concentración plasmática de caspofungina fue aproximadamente 20% mayor que en los hombres.


Caspofungina

Página 3 de 25

Insuficiencia Hepática Las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de una dosis única de 70 mg fueron aproximadamente 55% mayores en el ABC en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) que en los controles sanos. En un estudio con dosis múltiples durante 14 días (70 mg el Día 1 y después 50 mg diarios), las concentraciones plasmáticas los Días 7 y 14 fueron ligeramente mayores (19 a 25% en el ABC) en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve que en los controles sanos. Pacientes Pediátricos CANCIDAS ha sido estudiado en cinco estudios prospectivos que incluyeron a pacientes pediátricos menores de 18 años, incluyendo tres estudios farmacocinéticos pediátricos (estudio inicial en adolescentes [12-17 años de edad] y niños [2-11 años de edad] seguido por un estudio en pacientes más jóvenes [3-23 meses de edad] y luego seguido por un estudio en neonatos y lactantes [< 3 meses]). • En adolescentes (edades de 12 a 17 años) que recibieron 50 mg/m2 de caspofungina diariamente (máximo

70 mg al día), el ABC0-24hr plasmática de caspofungina fue en general comparable a lo observado en adultos que recibieron 50 mg diarios de caspofungina. Todos los adolescentes recibieron dosis >50 mg diarios y, de hecho, 6 de 8 recibieron la dosis máxima de 70 mg/día. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en estos adolescentes se redujeron con respecto a la de los adultos que recibieron 70 mg diarios, que fue la dosis administrada con más frecuencia a los adolescentes.

• En los niños (edades de 2 a 11 años) que recibieron 50 mg/m2 de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24hr plasmática de caspofungina después de múltiples dosis fue comparable a aquella observada en los adultos que recibieron 50 mg/día de caspofungina. En el primer día de administración, el ABC0-24hr fue algo superior en los niños que en los adultos para estas comparaciones (aumento del 37% para 50 mg/m2/día en comparación con 50 mg/día). Sin embargo, debe reconocerse que los valores del ABC en estos niños en el Día 1 fueron todavía menores a aquellos observados en los adultos en condiciones de estabilidad.

• En niños pequeños y lactantes (edades de 3 a 23 meses) que recibieron 50 mg/m2 de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24hr plasmática de caspofungina después de dosis múltiples fue comparable a lo observado en adultos que recibieron 50 mg de caspofungina diariamente. Como en los niños más grandes, estos niños pequeños que recibieron 50 mg/m2 diarios tuvieron valores ABC0-24 hr

ligeramente superiores en el Día 1 con respecto a los adultos que recibieron la dosis estándar de 50 mg diarios. Los resultados farmacocinéticos de caspofungina provenientes de niños pequeños y lactantes (3 a 23 meses de edad) que recibieron 50 mg/m2 diarios de caspofungina fueron similares a los resultados farmacocinéticos de los niños más grandes (2 a 11 años de edad) que recibieron el mismo régimen de dosificación.


Caspofungina

Página 4 de 25

• En neonatos y lactantes (<3 meses) que recibieron 25 mg/m2 diarios de caspofungina, la concentración máxima de caspofungina (C1hr) y las concentraciones valle de caspofungina (C24 hr) después de dosis múltiples, fueron comparables a lo observado en los adultos que recibieron 50 mg diarios de caspofungina. En el Día 1, la C1 hr fue comparable y la C24 hr moderadamente elevada (36%) en estos neonatos y lactantes con respecto a los adultos. No se realizaron mediciones de ABC0-24hr en este estudio debido al escaso muestreo plasmático. Se debe hacer notar, que no se han estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de CANCIDAS en estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos y lactantes menores a 3 meses de edad.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Actividad in vitro Caspofungina es activa in vitro contra especies de Aspergillus (incluyendo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus) y contra especies de Candida (incluyendo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis). Las pruebas de sensibilidad se hicieron siguiendo una modificación de los métodos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, antes conocido como the National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) método M38-A2 (para las especies de Aspergillus) y el método M27-A3 (para las especies de Candida). Los estándares interpretativos (o puntos de corte) para caspofungina contra especies de Candida son aplicables solamente para las pruebas realizadas usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI para las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) leído como un punto final de inhibición parcial a las 24 horas. Los valores de CIM para caspofungina usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI se deben interpretar según los criterios proporcionados en la tabla 1 (CLSI M27-S3).

TABLA 1 Criterios Interpretativos de Sensibilidad para Caspofungina contra Especies de Candida

Patógeno

CIM*,† en Microdilución en caldo (µg/mL) a las 24 horas

Sensible Indeterminado Resistente No sensible Especies de Candida £2 - - >2 * Un reporte de “Sensible” indica que es probable que el patógeno sea inhibido si el compuesto

antimicrobiano en la sangre llega a las concentraciones generalmente alcanzables. † No hay categoría de resistencia asignada para los agentes equinocandina; los cultivos con CIMs

superiores pueden ser descritos como No sensibles. No hay puntos de corte establecidos para caspofungina contra especies de Candida usando el método del Comité Europeo de Evaluación de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST).


Caspofungina

Página 5 de 25

EUCAST ha establecido técnicas estandarizadas para la evaluación de sensibilidad de levaduras. No se han establecido técnicas estandarizadas para evaluación de sensibilidad o puntos de corte para las especies de Aspergillus y otros hongos filamentosos usando tanto los métodos de CLSI como de EUCAST. Actividad in vivo Caspofungina fue activa cuando se administró por vía parenteral a animales inmuno-competentes o inmuno-deficientes con infecciones diseminadas de Aspergillus y Candida en los que los puntos finales fueron la prolongación de la supervivencia de los animales infectados (Aspergillus y Candida) y la erradicación de los hongos de los órganos afectados (Candida). La caspofungina también fue activa en los animales inmunodeficientes con infección diseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis o C. tropicalis, en los cuales el punto final fue la eliminación de Candida de los órganos afectados. En un modelo de infección pulmonar mortal por A. fumigatus en ratas, caspofungina fue sumamente activa en la prevención y el tratamiento de la aspergilosis pulmonar. Resistencia cruzada El acetato de caspofungina es activo contra cepas de Candida con resistencia intrínseca o adquirida al fluconazol, la anfotericina B o la flucitosina, en concordancia con sus diferentes mecanismos de acción.

Resistencia al medicamento Una CIM de caspofungina <2 µg/mL (“Sensible” según la Tabla 1) que usa el método de CLSI M27-A3 indica que es probable que los aislamientos de Candida sean inhibidos si se alcanzan las concentraciones terapéuticas de caspofungina. Se han desarrollado infecciones intercurrentes con cultivos de Candida que requieren concentraciones de caspofungina >2 μg/mL para inhibir el crecimiento en un modelo en ratón de infección por C. albicans. Se han identificado aislamientos de Candida con sensibilidad reducida a caspofungina en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento (CIMs para caspofungina ˃ 2 µg/mL usando técnicas estandarizadas de CIM aprobadas por el CLSI). Algunos de estos aislamientos tenían mutaciones en el gen FKS1/FSK2. Aunque la incidencia es rara, estos casos han sido sistemáticamente asociados con pobres resultados clínicos. Se ha identificado el desarrollo de resistencia a caspofungina in vitro por especies de Aspergillus. En la experiencia clínica, se ha observado resistencia al medicamento en pacientes con aspergilosis invasiva. No se ha establecido el mecanismo de resistencia. La incidencia de resistencia al medicamento en varios aislamientos clínicos de Candida y Aspergillus es rara. Interacciones medicamentosas Los estudios in vitro e in vivo del acetato de caspofungina, en combinación con anfotericina B, no revelan ningún antagonismo en la actividad antimicótica contra A. fumigatus o C. albicans. Los resultados de estudios in vitro sugieren que hubo algunos indicios de actividad aditiva/indiferente o sinérgica contra A. fumigatus y actividad aditiva/indiferente contra C. albicans. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados.


Caspofungina

Página 6 de 25

ESTUDIOS CLÍNICOS Los resultados de los estudios clínicos en adultos se presentan abajo para cada indicación, seguidos por los resultados de los estudios clínicos pediátricos. Tratamiento empírico en pacientes neutropénicos febriles Un estudio multicéntrico, doble ciego incluyó 1,111 pacientes neutropénicos febriles que fueron distribuidos al azar a tratamiento con dosis diarias de CANCIDAS (50 mg/día después de una dosis de carga de 70 mg el día 1) o con anfotericina B liposomal inyectable, 3.0 mg/kg/día. Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia para el tratamiento de cáncer o habían sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y habían presentado neutropenia (<500 cels/mm3 por 96 horas) y fiebre (>38.0°C) que no había respondido a tratamiento antimicrobiano. Cualquier paciente en el que se hubiera demostrado infección fúngica fue excluido de participar en el estudio. Los pacientes debían ser tratados hasta la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de tratamiento de 28 días. Sin embargo, los pacientes en los que se hubiera demostrado infección fúngica podían ser tratados por un tiempo mayor. Si el medicamento era bien tolerado pero el paciente presentaba fiebre persistente y su condición clínica se deterioraba después de 5 días de tratamiento, la dosis de los medicamentos del estudio podía incrementarse a 70 mg/día para CANCIDAS (13.3% de los pacientes tratados) o a 5.0 mg/kg/día para anfotericina B liposomal inyectable (14.3% de los pacientes tratados). Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo (los pacientes con alto riesgo habían sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico o habían recaído de leucemia aguda) y con la posibilidad de haber recibido profilaxis antifúngica previa. El porcentaje de los pacientes en el estrato con alto riesgo al ingresar al estudio fue de 26.6% para el grupo de CANCIDAS y 22.9% para el grupo de inyección de anfotericina B liposomal. En ambos grupos un porcentaje similar había recibido profilaxis antifúngica previa. Los diagnósticos más frecuentes fueron leucemia mielógena, leucemia linfocítica aguda y linfoma no Hodgkin. Los pacientes que cumplieron con los criterios de ingreso al estudio y que recibieron cuando menos una dosis del medicamento de estudio fueron incluidos en la población del análisis de intención de tratar modificado (IDTM) (556 tratados con CANCIDAS y 539 tratados con anfotericina B liposomal). La respuesta general favorable requería satisfacer cada uno de los siguientes 5 criterios: 1) tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica inicial, 2) ausencia de infecciones fúngicas intercurrentes durante la administración del medicamento de estudio o dentro de los 7 días siguientes después de completar el tratamiento de estudio, 3) supervivencia por 7 días después de completar el tratamiento de estudio, 4) sin abandonar el estudio debido a toxicidad relacionada al medicamento o falta de eficacia y 5) resolución de la fiebre durante el periodo de neutropenia. Un panel independiente de expertos adjudicó la información de manera ciega de todos los pacientes identificados con sospecha de infección fúngica invasiva. El panel evaluó la presencia de infección fúngica invasiva, el momento de su aparición (inicial o intercurrente), patógeno causal y, para las infecciones iniciales, respuesta al tratamiento de estudio. Las únicas infecciones fúngicas que se consideraron como presentes para propósito del análisis estadístico fueron aquellas clasificadas por el panel de expertos ya fuera como probable o como probada. Aproximadamente en 5% de los pacientes se encontraron infecciones fúngicas iniciales, de las cuales la mayoría fueron causadas por especies de Aspergillus o Candida.


Caspofungina

Página 7 de 25

La proporción de pacientes en el análisis IDTM con respuesta general favorable y la proporción de pacientes en el análisis IDTM con respuestas favorables a los criterios individuales se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2. Respuesta Favorable en Pacientes con Fiebre Persistente y Neutropenia

CANCIDAS* Anfotericina

B liposomal* inyectable

% Diferencia (Intervalo de confianza) **

Número de Pacientes (Intención de tratar modificada)

556 539

Respuesta General Favorable 190 (33.9%) 181 (33.7%) 0.2 (-5.6, 6.0) 1. Tratamiento exitoso de cualquier

infección fúngica inicial 14/27

(51.9%) 7/27

(25.9%) 25.9 (0.9, 51.0) †

2. Ausencia de infección fúngica intercurrente

527 (94.8%) 515 (95.5%) -0.8 (-3.3, 1.8)

3. Supervivencia 7 días después de terminar el tratamiento

515 (92.6%) 481 (89.2%) 3.4 (0.0, 6.8)

4. Sin abandono por toxicidad o falta de eficacia

499 (89.7%) 461 (85.5%) 4.2 (0.3, 8.1) †

5. Resolución de la fiebre durante la neutropenia

229 (41.2%) 223 (41.4%) -0.2 (-6.0, 5.6)

*CANCIDAS: 70 mg el Día 1, posteriormente 50 mg diarios por el resto del tratamiento (dosis diaria incrementada a 70 mg en 73 pacientes);

Anfotericina B liposomal inyectable: 3.0 mg/kg/día (dosis diaria incrementada a 5.0 mg/kg en 74 pacientes). **Respuesta general: diferencia % estimada ajustada por estratos y expresada como CANCIDAS – Anfotericina B liposomal inyectable (95.2% IC);

Criterios individuales: % diferencia calculada de CANCIDAS – Anfotericina B liposomal inyectable (95% IC). †Diferencia estadísticamente significativa.

Con base en las tasas de respuesta generales favorables, CANCIDAS fue tan efectivo como anfotericina B liposomal inyectable en el tratamiento empírico de neutropenia febril persistente. CANCIDAS tuvo tasas de respuesta favorables significativamente más altas que anfotericina B liposomal inyectable para los siguientes criterios: tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica inicial (CANCIDAS 51.9%, anfotericina B liposomal inyectable 25.9%) y ausencia de abandono prematuro del estudio debido a toxicidad o ausencia de eficacia (CANCIDAS 89.7%, anfotericina B liposomal inyectable 85.5%). CANCIDAS fue comparable a anfotericina B liposomal inyectable para los otros criterios (ausencia de infección fúngica intercurrente, supervivencia por 7 días después de terminar el tratamiento y resolución de la fiebre durante la neutropenia). Las tasas generales de respuesta favorable fueron comparables en pacientes con alto riesgo (CANCIDAS 43.2%, anfotericina B liposomal inyectable 37.7%) y pacientes con bajo riesgo (CANCIDAS 31.0%, anfotericina B liposomal inyecable 32.4%). Las tasas también fueron comparables en pacientes que habían recibido profilaxis antifúngica previa (CANCIDAS 33.5%, anfotericina B liposomal inyectable 32.9%) y en aquellos que no la habían recibido (CANCIDAS 35.0%, anfotericina B liposomal inyectable 34.5%).


Caspofungina

Página 8 de 25

La mayoría de las infecciones iniciales se debieron a especies de Aspergillus o Candida. Las tasas de respuesta a CANCIDAS y anfotericina B liposomal inyectable de las infecciones iniciales causadas por especies de Aspergillus fueron, respectivamente, 41.7% (5/12) y 8.3% (1/12), y por especies de Candida fueron 66.7% (8/12) y 41.7% (5/12). Candidiasis invasiva En un estudio inicial fase III, doble ciego y con distribución al azar, pacientes con diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de CANCIDAS (50 mg diarios después de una dosis de carga de 70 mg el Día 1) o de desoxicolato de anfotericina B (0.6 a 0.7 mg/kg/día para pacientes no neutropénicos y de 0.7 a 1.0 mg/kg/día para los neutropénicos). Se estratificó a los pacientes según tuvieran o no neutropenia y según su puntuación APACHE II. Los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión y recibieron una o más dosis del medicamento intravenoso en estudio fueron incluidos en el análisis primario (intención de tratar modificada IDTM) que se realizó al final del estudio. Un análisis predefinido para apoyar el análisis de intención de tratar modificada (IDTM), incluyó a pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, recibieron el tratamiento intravenoso en estudio durante 5 días o más y tuvieron una evaluación completa de la eficacia al final del tratamiento intravenoso. Para considerar favorable una respuesta era necesario que hubieran desaparecido tanto los síntomas como los signos microbiológicos de la infección por Candida. De los 239 pacientes que ingresaron al estudio, 224 (109 tratados con CANCIDAS y 115 tratados con anfotericina B) cumplieron los criterios de inclusión en el análisis de intención de tratar modificada. De estos pacientes, 185 (88 tratados con CANCIDAS y 97 tratados con anfotericina B) cumplieron los criterios de inclusión en el análisis de pacientes evaluables. Los diagnósticos más frecuentes fueron infecciones del torrente sanguíneo (candidemia) (83%) y peritonitis por Candida (10%). La mayoría de las infecciones fueron causadas por C. albicans (45%), seguida por C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) y C. krusei (2%). La tabla 3 muestra los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio.

Tabla 3. Porcentajes de respuesta favorable al tratamiento por vía intravenosa en los pacientes con candidiasis invasiva

CANCIDAS 50 mg* % (rf/a**) [IC 95%]

Anfotericina B % (rf/a) [IC 95%]

Diferencia (%) después del ajuste por estratos

[IC 95.6%] Análisis IDTM Análisis de los pacientes evaluables

73.4% (80/109) [65.1, 81.7]

80.7% (71/88) [72.4, 89.0]

61.7% (71/115) [52.8, 70.7]

64.9% (63/97) [55.4, 74.5]

12.7% [-0.7, 26.0]

15.4% [1.1, 29.7]

IC = Intervalo de confianza. *Los pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el Día 1, y después 50 mg diarios durante el resto del estudio. **rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final del tratamiento intravenoso/Número de pacientes

incluidos en el análisis.


Caspofungina

Página 9 de 25

En los pacientes neutropénicos, los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio fueron similares en el grupo de CANCIDAS y en el de anfotericina B: 50% (7/14) y 40% (4/10), respectivamente. También fueron similares en los dos grupos entre los pacientes con puntuaciones APACHE II altas (>20) al ingresar al estudio: 57.1% (12/21) con CANCIDAS y 43.5% (10/23) con la anfotericina B. Los porcentajes de respuestas también fueron consistentes entre todas las especies de Candida identificadas. En todos los demás puntos finales de eficacia (día 10 de tratamiento intravenoso, final de todo tratamiento antimicótico, seguimiento durante 2 semanas después del tratamiento, y seguimiento a las 6 a 8 semanas después del tratamiento), CANCIDAS fue tan eficaz como la anfotericina B. También fueron similares en los dos grupos de tratamiento la incidencia de recidivas y los porcentajes de supervivencia. En el análisis primario (IDTM) de eficacia al final del tratamiento intravenoso, CANCIDAS fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva al final del tratamiento IV en estudio. En el análisis predefinido de eficacia en los pacientes evaluables para apoyar el análisis IDTM, CANCIDAS fue estadísticamente superior a la anfotericina B al final del tratamiento intravenoso. De los 224 pacientes del estudio de candidiasis invasiva que cumplieron los criterios de análisis IDTM, 186 pacientes (92 tratados con CANCIDAS y 94 tratados con anfotericina B) tenían candidemia. De estos pacientes, 150 (71 tratados con CANCIDAS y 79 tratados con anfotericina B) cumplieron los criterios para su inclusión en el análisis de los pacientes evaluables. La tabla 4 muestra los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio en los pacientes con candidemia.

Tabla 4. Porcentajes de respuestas favorables al tratamiento

por vía intravenosa en los pacientes con candidemia CANCIDAS 50 mg*

% (rf/a**) [IC 95%]

Anfotericina B % (rf/a) [IC 95%]

Diferencia (%) después del ajuste por estratos

[IC 95%] Análisis IDTM Análisis de los pacientes evaluables

71.7% (66/92) [62.5, 81.0]

80.3% (57/71) [71.0, 89.6]

62.8% (59/94) [52.9, 72.6]

64.6% (51/79) [53.9, 75.2]

10.0% [-4.5, 24.5]

15.2% [-0.6, 31.0]

IC = Intervalo de confianza. *Los pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el Día 1, y después 50 mg diarios durante el resto del estudio. **rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final del tratamiento intravenoso/Número de pacientes

incluidos en el análisis. Tanto en el análisis por IDTM y el de eficacia en los pacientes evaluables, CANCIDAS fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final del tratamiento intravenoso en estudio. En un segundo estudio Fase III doble ciego con distribución al azar, pacientes con diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de 50 mg/día de CANCIDAS (después de una dosis de carga de 70 mg el Día 1) o 150 mg/día de CANCIDAS. Los criterios para el diagnóstico, los puntos de tiempo de eficacia, y los puntos finales de eficacia usados en este estudio fueron similares a los empleados en el estudio anterior.


Caspofungina

Página 10 de 25

La eficacia fue un objetivo secundario en este estudio. Fueron incluidos en el análisis de eficacia los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y que recibieron una o más dosis del tratamiento de estudio caspofungina. La tasa de respuesta general favorable al final del tratamiento con CANCIDAS fue similar en los 2 grupos de tratamiento: 72% (73/102) y 78% (74/95) para los grupos de tratamiento con CANCIDAS 50 mg y 150 mg, respectivamente (diferencia 6.3% [95% de IC -5.9, 18.4]). Candidiasis Esofágica Se realizaron tres estudios comparativos para evaluar la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de candidiasis esofágica. Un estudio comparó CANCIDAS con fluconazol IV. Además, se realizaron dos estudios de rango de dosis que compararon diferentes dosis de CANCIDAS con anfotericina B. En los tres estudios de candidiasis esofágica se incluyó un total de 393 pacientes (CANCIDAS, n= 222; fluconazol, n= 94; anfotericina B, n= 77). En los tres estudios se requería que los pacientes tuvieran síntomas y candidiasis esofágica confirmada microbiológicamente; la mayoría de los pacientes tenía SIDA en estado avanzado (conteo de células CD4 <50/mm3). La severidad de la enfermedad se determinó por esofagoscopia (endoscopia). En el estudio doble ciego, con distribución al azar, que comparó 50 mg/día de CANCIDAS con 200 mg/día de fluconazol IV en el tratamiento de candidiasis esofágica, los pacientes fueron tratados por 7 a 21 días. La clasificación de respuesta favorable en general requería tanto resolución completa de los síntomas como mejoría significativa en la endoscopia a los 5 a 7 días después de suspender el tratamiento en estudio. La definición de respuesta endoscópica se determinó según la severidad de la infección a nivel basal utilizando una escala de 4 grados y requería al menos una reducción de dos grados respecto a la calificación endoscópica basal o reducción a grado cero en los pacientes que al inicio tuvieron una calificación de 2 o menos. La proporción de pacientes con respuesta favorable en general con CANCIDAS fue comparable a la proporción observada con fluconazol (81.5% y 85.1%, respectivamente). La proporción de pacientes con respuesta favorable de los síntomas también fue comparable (90.1% con CANCIDAS y 89.4% con fluconazol). Además, la proporción de pacientes con respuesta endoscópica favorable también fue comparable (85.2% y 86.2% para CANCIDAS y fluconazol, respectivamente). Dos estudios doble ciego que compararon rangos de dosis evaluaron 3 diferentes dosis de CANCIDAS (35, 50 y 70 mg/día) y anfotericina B (0.5 mg/kg/día). La proporción de pacientes con respuesta favorable en general en el grupo que recibió 50 mg/día de CANCIDAS fue 34/46 (73.9%) en el estudio 1, y 18/20 (90%) en el estudio 2; la proporción de pacientes con respuesta favorable en general en el grupo de anfotericina B fue de 34/54 (63.0%) en el estudio 1 y 14/23 (60.9%) en el estudio 2. Las dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la candidiasis esofágica. Candidiasis Orofaríngea La evidencia que apoya la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea se derivó de los dos grupos de pacientes incluidos en los tres estudios comparativos mencionados anteriormente. El primer grupo, derivado de los pacientes de esos estudios comparativos, tenía tanto enfermedad orofaríngea como esofágica (n= 173); el segundo grupo sólo tenía enfermedad orofaríngea (n= 52). La respuesta favorable fue definida como resolución completa de todos los síntomas de enfermedad orofaríngea y de todas las lesiones orofaríngeas visibles.


Caspofungina

Página 11 de 25

De los cincuenta y dos pacientes que sólo tenían enfermedad orofaríngea y que fueron tratados durante 7 a 10 días, 14 de ellos recibieron la dosis recomendada de CANCIDAS de 50 mg/día. Los porcentajes de respuesta favorable fueron 92.9% (13/14) para CANCIDAS y 66.7% (8/12) para anfotericina B a una dosis de 0.5 mg/kg/día. Los resultados de pacientes con enfermedad orofaríngea y esofágica proporcionaron evidencia adicional de que CANCIDAS (50 mg/día; n= 67) es eficaz en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea con resultados comparables a anfotericina B o fluconazol. Las dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea. Aspergilosis Invasiva Se hizo un estudio abierto no comparativo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de CANCIDAS en 69 pacientes de 18 a 80 años de edad con aspergilosis invasiva que anteriormente habían sido refractarios a otros tratamientos antimicóticos o no los habían tolerado. Se consideraron casos refractarios aquéllos en los que la enfermedad había progresado o no había mejorado a pesar del tratamiento durante siete días o más con anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, itraconazol, o un azol en investigación reportado como activo contra Aspergillus. La intolerancia al tratamiento anterior se definió como el aumento de la creatinina al doble o a 2.5 mg/dL o más durante el tratamiento, otras reacciones agudas, o toxicidad relacionada con la administración intravenosa. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes con enfermedad pulmonar debían tener aspergilosis invasiva confirmada (estudio histopatológico o cultivo positivos del tejido obtenido por un procedimiento invasivo) o probable (signos radiográficos o tomográficos positivos y cultivo positivo de lavado broncoalveolar o de expectoración, ELISA y/o reacción en cadena de la polimerasa con galactomanano). Los pacientes con enfermedad extrapulmonar tenían que tener aspergilosis invasiva comprobada. Esas definiciones se establecieron de acuerdo con los criterios del Grupo de Estudio de Micosis.* Los pacientes recibieron una dosis inicial de CANCIDAS de 70 mg y después 50 mg diarios. El promedio de duración del tratamiento fue de 33.7 días, con un rango de 1 a 162 días.

Un panel independiente de expertos evaluó la información de los pacientes, incluyendo el diagnóstico de aspergilosis invasiva, la respuesta y la tolerabilidad a los tratamientos antimicóticos anteriores, el curso del tratamiento con CANCIDAS y el resultado clínico. Se definió como respuesta favorable la resolución total (respuesta completa) o la mejoría clínica significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas y los signos radiográficos atribuibles a la enfermedad. La enfermedad estable, no progresiva, se consideró como respuesta desfavorable.

* Denning DW, Lee JY, Hostetler JS y cols.: NIAID Mycoses Study Group multicenter trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergilosis, Am J Med 1994;97:135-144


Caspofungina

Página 12 de 25

De los 69 pacientes inscritos en el estudio, 63 cumplieron los criterios diagnósticos de inclusión y tuvieron información del desenlace, y 52 de ellos recibieron el tratamiento durante más de siete días. Cincuenta y tres (84%) habían sido refractarios al tratamiento antifúngico anterior y 10 (16%) no lo habían tolerado. Cuarenta y cinco pacientes tenían aspergilosis pulmonar, y 18 aspergilosis extrapulmonar. Las condiciones subyacentes eran enfermedad hematológica maligna (N= 24), trasplante alogénico de médula ósea o de células madre (N= 18), trasplante de órganos (N= 8), tumores sólidos (N= 3), u otras (N= 10). Todos los pacientes recibieron tratamientos concomitantes para sus enfermedades subyacentes. Dieciocho pacientes recibieron tacrolimus además de CANCIDAS, y ocho de ellos recibieron también mofetil micofenolato. En total, el panel de expertos determinó que tuvieron una respuesta favorable 41% (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de CANCIDAS y 50% (26/52) de los que recibieron CANCIDAS durante más de siete días. El porcentaje de respuestas favorables fue de 36% (19/53) en los pacientes que fueron refractarios a los tratamientos anteriores y 70% (7/10) en los que no los toleraron, 47% (21/45) en los que tenían aspergilosis pulmonar, y 28% (5/18) en los que tenían aspergilosis extrapulmonar. Entre los pacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían una implicación definitiva, posible o probable del sistema nervioso central tuvieron una respuesta favorable. También se hizo una revisión de los expedientes médicos de 206 pacientes con aspergilosis invasiva, para evaluar la respuesta a los tratamientos estándares (no en investigación). En esa revisión, las características de los pacientes y los factores de riesgo importantes fueron similares a los de los pacientes del estudio abierto no comparativo descrito antes, y se emplearon las mismas definiciones rigurosas de diagnóstico y de desenlace. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes tenían que haber tenido aspergilosis invasiva y haber recibido tratamiento antimicótico estándar durante siete días por lo menos. El porcentaje de respuestas favorables al tratamiento estándar en ese estudio retrospectivo de control fue 17% (35/206) en comparación con 41% (26/63) con CANCIDAS en el estudio abierto no comparativo. Los resultados de los análisis de variables múltiples demostraron una razón de momios mayor de 3 a favor de CANCIDAS, con un intervalo de confianza de 95% excluyendo 1, lo cual sugiere un beneficio del tratamiento con CANCIDAS.


Caspofungina

Página 13 de 25

Pacientes Pediátricos Se evaluó la seguridad y eficacia de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad en dos estudios clínicos prospectivos multicéntricos. El primer estudio, que reclutó a 82 pacientes entre 2 y 17 años de edad, fue un estudio aleatorio doble ciego que comparó a CANCIDAS (50 mg/m2 IV una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg/m2 en el Día 1 [sin exceder 70 mg al día]) con anfotericina B liposomal inyectable (3 mg/kg IV diariamente) en un modo de tratamiento 2:1 (56 en caspofungina, 26 en anfotericina B liposomal inyectable) como terapia empírica en pacientes pediátricos con fiebre y neutropenia persistentes. El diseño y criterios de valoración de la eficacia fueron similares al estudio en pacientes adultos (véase Estudios Clínicos, Tratamiento Empírico en pacientes febriles, neutropénicos). Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo (los pacientes de alto riesgo se habían sometido a trasplante de células alogénicas o habían recaído con leucemia aguda). Veintisiete por ciento de los pacientes en ambos grupos de tratamiento fueron de alto riesgo. Las tasas generales de éxito del análisis IDTM, ajustadas por estratos, fueron como sigue: 46% (25/56) para CANCIDAS y 32% (8/25) para anfotericina B liposomal inyectable. Para los pacientes en la categoría de alto riesgo, la tasa general de respuesta favorable fue del 60% (9/15) en el grupo de CANCIDAS y 0% (0/7) en el grupo de anfotericina B liposomal inyectable. El segundo estudio fue un estudio prospectivo, abierto, no-comparativo que estimó la seguridad y eficacia de caspofungina en pacientes pediátricos (edades de 3 meses a 17 años) con candidiasis invasiva, candidiasis esofágica y aspergilosis invasiva (como terapia de rescate). El estudio empleó criterios de diagnóstico que estaban basados en los criterios establecidos de EORTC/MSG de infección demostrada o probable; estos criterios fueron similares a aquellos empleados en los estudios en adultos para las diversas indicaciones. De manera similar, los puntos de tiempo de eficacia y los puntos finales de eficacia empleados en este estudio fueron similares a aquellos empleados en los correspondientes estudios en adultos (véase Estudios Clínicos, Candidiasis Invasiva, Candidemia, Candidiasis Esofágica, Candidiasis Orofaríngea, Aspergilosis Invasiva). Todos los pacientes recibieron 50 mg/m2 IV de CANCIDAS una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg/m2 en el Día 1 (sin exceder de 70 mg al día). Entre los 49 pacientes reclutados que recibieron CANCIDAS, 48 fueron incluidos en el análisis IDTM. De estos 48 pacientes, 37 tuvieron candidiasis invasiva, 10 aspergilosis invasiva, y 1 paciente candidiasis esofágica. La tasa de respuesta favorable, por indicación, al final de la terapia con caspofungina fue como sigue en el análisis por IDTM: 81% (30/37) en candidiasis invasiva, 50% (5/10) en aspergilosis invasiva y 100% (1/1) en candidiasis esofágica.

VI. Contraindicaciones CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.


Caspofungina

Página 14 de 25

VII. Precauciones Generales Se ha reportado anafilaxia durante la administración de CANCIDAS. Si esto ocurre, CANCIDAS debe suspenderse y se debe administrar el tratamiento apropiado. Se han reportado reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina incluyendo erupción cutánea, edema facial, angioedema, prurito, sensación de calor o broncoespasmo y puede requerir la suspensión y/o la administración de un tratamiento adecuado. Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) después del uso post-comercialización de caspofungina. Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas cutáneas. El empleo concomitante de CANCIDAS y ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. Algunos sujetos adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina al mismo tiempo que caspofungina presentaron aumentos pasajeros de la alanina-transaminasa (ALT) y de la aspartato-transaminasa (AST) al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la administración de esos medicamentos. También aumentó 35% aproximadamente el área bajo la curva (ABC) de concentración de caspofungina cuando CANCIDAS y ciclosporina se administraron simultáneamente; las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas graves. Como se esperaba, en los pacientes con trasplante alogénico de células hematopoyéticas o trasplantes de órganos, ocurrieron comúnmente anormalidades en enzimas hepáticas; sin embargo, ningún paciente tuvo aumentos en ALT que se consideraran relacionados con el medicamento. En 5 pacientes ocurrieron incrementos en AST considerados al menos como posiblemente relacionados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina, pero todos fueron menos de 3.6 veces del límite normal superior. En 4 pacientes hubo abandono debido a anormalidades de laboratorio en enzimas hepáticas por cualquier causa. De estos, 2 fueron considerados como posiblemente relacionados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina, así como también a otras posibles causas. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y los de uso compasivo, 6 pacientes adultos fueron tratados con CANCIDAS y ciclosporina durante 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentó incrementos en las enzimas hepáticas. Esta información sugiere que CANCIDAS puede ser usado en pacientes que reciben ciclosporina, cuando los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. Se han observado anormalidades en pruebas de función hepática en voluntarios sanos y en pacientes adultos y pediátricos tratados con CANCIDAS. Se reportaron casos aislados de disfunción hepática clínicamente importante, hepatitis e insuficiencia hepática en algunos pacientes adultos y pediátricos con graves afecciones subyacentes que estaban recibiendo medicación múltiple concomitante con CANCIDAS, sin que se haya establecido alguna relación causal con CANCIDAS. Los pacientes que desarrollen pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con CANCIDAS deben ser monitoreados para vigilar que la función hepática no empeore y poder evaluar el riesgo-beneficio de continuar con el tratamiento con CANCIDAS.


Caspofungina

Página 15 de 25

EMPLEO EN NIÑOS La seguridad y efectividad de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad se apoya en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, información de farmacocinética en pacientes pediátricos, y en información adicional de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad para las siguientes indicaciones (véase INDICACIONES TERAPÉUTICAS): • Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles. • Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no

neutropénicos. • Tratamiento de candidiasis esofágica. • Tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otros tratamientos. No se han estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de CANCIDAS en estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos y lactantes menores a 3 meses de edad. CANCIDAS no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debidas a Candida. CANCIDAS tampoco ha sido estudiado como tratamiento inicial en aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos. EMPLEO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA La concentración plasmática de caspofungina fue ligeramente mayor (ABC aproximadamente de 28%) en hombres y mujeres sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en hombres sanos jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad avanzada en comparación con los de menor edad. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (65 años o más).

VIII. Restricciones de Uso Durante el Embarazo y la Lactancia EMBARAZO No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las madres de 5 mg/kg/día, caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo, tronco y de la incidencia de costillas cervicales. Los estudios en animales han mostrado que caspofungina pasa a través de la barrera placentaria. No se debe usar CANCIDAS durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. LACTANCIA No se sabe si este medicamento es excretado en la leche. Por lo tanto, las madres que estén tomando CANCIDAS no deben amamantar.

IX. Reacciones Secundarias y Adversas Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (véase PRECAUCIONES GENERALES).


Caspofungina

Página 16 de 25

Pacientes Adultos En los estudios clínicos, 1,865 personas adultas recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/u orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 personas en estudios de fase I. En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia por enfermedad maligna o habían sido sometidos a trasplante hematopoyético de células madre. En los estudios que incluyeron pacientes con infección documentada por Candida, la mayoría de ellos tenían condiciones subyacentes graves (p. ej., neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamiento concomitante con múltiples medicamentos. Los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también tenían a menudo situaciones médicas graves predisponentes (p. ej., trasplante de médula ósea o de células madre periféricas, neoplasia hematológica, tumores sólidos o trasplante de órganos) que requerían tratamiento concomitante con múltiples medicamentos. Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en el total de 1,780 adultos tratados con CANCIDAS fueron típicamente leves y rara vez obligaron a suspender el tratamiento.

Comunes (> 1/100) Generales Fiebre, cefalea, escalofríos Gastrointestinales Náusea, diarrea, vómito Hepáticas Aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT,

fosfatasa alcalina) y de la bilirrubina directa y total) Hematológicas Anemia (disminución de hemoglobina y hematocrito) Vasculares periféricas

Flebitis/tromboflebitis, prurito en el sitio de la infusión

Óseas Artralgia Respiratorias Disnea Cutáneas Erupción, prurito, sudoración, eritema

Pacientes pediátricos En los estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 104 pacientes neutropénicos febriles; 56 pacientes con candidiasis invasiva; 1 paciente con candidiasis esofágica y 10 pacientes con aspergilosis invasiva. El perfil de seguridad clínica general de CANCIDAS en pacientes pediátricos es comparable al de los pacientes adultos. Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas al medicamento reportadas entre pacientes pediátricos tratados con CANCIDAS (171 en total) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión.

Común (> 1/100) General Fiebre, cefalea, escalofríos Hepáticas Niveles elevados de enzimas hepáticas (AST, ALT) Cardíacas Taquicardia Vasculares periféricas Dolor en el sitio del catéter, enrojecimiento,

hipotensión Cutáneas Erupción cutánea, prurito


Caspofungina

Página 17 de 25

Experiencia Posterior a la Comercialización: Se han reportado los siguientes efectos adversos posteriores a la comercialización:

Hígado y vesícula biliar: raros casos de disfunción hepática Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica y Síndrome de Stevens-Johnson Sistema cardiovascular: hinchazón y edema periférico

Alteraciones de laboratorio: hipercalcemia, incremento en la gamma-glutamil transferasa X. Interacciones Medicamentosas y de Otro Género Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por la enzima CYP3A4. La caspofungina no es un substrato para la P-glucoproteína y es un mal substrato para las enzimas del citocromo P450. En dos estudios clínicos en adultos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el ABC de caspofungina en aproximadamente 35%. debido probablemente a una disminución de la captación hepática de caspofungina. CANCIDAS no aumentó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Cuando se administraron simultáneamente CANCIDAS y ciclosporina hubo aumentos pasajeros de la ALT y la AST. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y/o ciclosporina durante 1 a 290 días (mediana de 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas graves. (véase PRECAUCIONES GENERALES). Los estudios clínicos en voluntarios adultos sanos muestran que itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de CANCIDAS. CANCIDAS no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampicina o del metabolito activo del micofenolato.

CANCIDAS disminuyó 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus (FK-506) en voluntarios adultos sanos. Se recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los ajustes apropiados de su dosificación en los pacientes que reciben ambos medicamentos. Los resultados de dos estudios clínicos en voluntarios adultos sanos sobre interacciones farmacológicas indican que la rifampicina induce tanto como inhibe la disposición de la caspofungina, con inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio se coadministraron rifampicina y caspofungina durante 14 días, desde el primer día. En el segundo estudio se administró la rifampicina sola durante 14 días para que el efecto inductor llegara al estado de equilibrio, y después se coadministraron la rifampicina y la caspofungina durante otros 14 días. Cuando el efecto inductor de la rifampicina ya estaba en estado de equilibrio, hubo un pequeño cambio en el ABC de la caspofungina o en su concentración al final de la administración, pero sus concentraciones valle disminuyeron 30% aproximadamente. Se demostró el efecto inhibidor de la rifampicina cuando se inició la administración de ambos medicamentos el mismo día y el Día 1 hubo un aumento pasajero de las concentraciones plasmáticas de caspofungina (aumento del ABC de 60% aproximadamente). Ese efecto inhibidor no se vio cuando la caspofungina se añadió al tratamiento previo con rifampicina y no hubo ningún aumento de las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados


Caspofungina

Página 18 de 25

de estudios farmacocinéticos en población en adultos sugieren que la coadministración de otros inductores de la depuración de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamacepina) con CANCIDAS también puede ocasionar disminuciones clínicamente importantes de las concentraciones de caspofungina. La información disponible sugiere que el mecanismo inducible que interviene en la depuración de la caspofungina es probablemente un proceso de captación y transporte, más que de transformación metabólica. Por lo tanto, cuando en pacientes adultos se coadministra CANCIDAS con inductores de la depuración de medicamentos (como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina) se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS (véase DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN). En pacientes pediátricos, los resultados de los análisis de regresión de información farmacocinética sugieren que la coadministración de dexametasona con CANCIDAS puede producir disminuciones clínicamente significativas en las concentraciones de caspofungina. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrán reducciones similares con los inductores como se observa en los adultos. Cuando CANCIDAS se coadministra a pacientes pediátricos con inductores de depuración, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, debe considerarse una dosis de CANCIDAS de 70 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg).

XI. Alteraciones en los resultados de Pruebas de Laboratorio Pacientes adultos Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en pacientes adultos fueron disminución de la albúmina, disminución del potasio y disminución de los leucocitos. Pacientes Pediátricos Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento reportadas en pacientes pediátricos fueron disminución del potasio, hipomagnesemia, aumento en la glucosa, disminución del fósforo, aumento del fósforo, y aumento de los eosinófilos.

XII. Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y Sobre la Fertilidad

Carcinogenicidad No se han hecho estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la caspofungina. Mutagenicidad El acetato de caspofungina no fue mutagénico ni genotóxico en los siguientes ensayos in vitro: Ensayo de mutagénesis bacteriana (Ames) y en células de mamífero (fibroblastos pulmonares de hámster Chino V79), ensayos de mutagenicidad, prueba de ruptura del filamento de ADN en hepatocitos de rata en elución alcalina, y ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster Chino. Además, en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón, el acetato de caspofungina no fue genotóxico a dosis de hasta 12.5 mg/kg por vía intravenosa.


Caspofungina

Página 19 de 25

Reproducción Las ratas hembra que recibieron 0.5, 2 y 5 mg/kg/día de acetato de caspofungina por vía intravenosa durante 16 días antes de cohabitar con el macho, durante la cohabitación y hasta el Día 7 de la gestación no mostraron ningún efecto relacionado con el medicamento en su conducta sexual, su fecundidad, su fertilidad ni la supervivencia de los embriones. Las ratas macho tratadas con 0.5, 2 y 5 mg/kg/día (la mayor dosificación ensayada) durante 28 días antes del apareamiento no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad. Desarrollo En las ratas, la dosificación de 2 mg/kg/día no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo. A una dosificación tóxica para las ratas gestantes de 5 mg/kg/día, que produjo concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los seres humanos con 70 mg, la caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de la incidencia en costillas cervicales.

En un estudio de toxicidad por vía intravenosa en el que se administró acetato de caspofungina a conejas gestantes a dosificaciones de 1, 3 y 6 mg/kg/día en los Días 7 a 20 de la gestación, no hubo ningún cambio morfológico externo, visceral ni esquelético en los fetos. Por lo tanto, el nivel de dosificación sin efectos sobre el desarrollo fetal fue mayor de 6 mg/kg/día. El nivel de dosificación sin efecto tóxico para las madres (basándose en disminuciones mínimas del promedio de aumento de peso corporal y del consumo de alimentos) fue de 3 mg/kg/día. Las conejas gestantes que recibieron 5 mg/kg/día tuvieron concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los seres humanos con 70 mg. En los estudios en animales el acetato de caspofungina pasó a través de la barrera placentaria.

XIII. Dosis y Vía de Administración Recomendaciones Generales en Pacientes Adultos CANCIDAS se administra en adultos (≥18 años de edad) por infusión intravenosa lenta en el transcurso de una hora aproximadamente. Tratamiento Empírico Se debe administrar una sola dosis inicial de carga de 70 mg el Día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento empírico debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes a quienes se diagnostique infección fúngica deben ser tratados por un mínimo de 14 días; el tratamiento se debe continuar por al menos 7 días después de que se hayan resuelto tanto la neutropenia como los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no brinda una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede aumentarse a 70 mg. Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg, la información de seguridad sugiere que aumentar la dosificación a 70 mg diarios es bien tolerado.


Caspofungina

Página 20 de 25

Candidiasis Invasiva Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg el Día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva se debe basar en la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, el tratamiento antimicótico debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. En los pacientes con neutropenia persistente puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que cese la neutropenia. Se ha estudiado la seguridad y eficacia con dosis múltiples de hasta 150 mg diarios en 100 pacientes adultos con candidiasis invasiva (rango: de 1 a 51 días; mediana: 14 días). CANCIDAS fue generalmente bien tolerado en estos pacientes quienes recibieron dosis altas; sin embargo, la eficacia de CANCIDAS a estas dosis altas fue generalmente similar con respecto a los pacientes que recibían la dosis diaria de 50 mg de CANCIDAS. Candidiasis Esofágica y Orofaríngea Se deben administrar 50 mg diarios. Aspergilosis Invasiva Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el Día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la función inmunológica y en la respuesta clínica del paciente. Se desconoce la eficacia de un tratamiento con una dosis de 70 mg en pacientes que no están respondiendo clínicamente a la dosis diaria de 50 mg. La información de seguridad disponible sugiere que un incremento en la dosis a 70 mg diarios es bien tolerado. La eficacia de dosis mayores de 70 mg no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes con aspergilosis invasiva. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más), ni según el sexo, la raza o la presencia de deterioro renal.

Si en pacientes adultos se coadministra CANCIDAS con los inductores metabólicos efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina, se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS. Pacientes con Insuficiencia Hepática En los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) no es necesario ajustar la dosificación. Con base en la información de farmacocinética, en los pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7-9), se recomienda administrar 35 mg diarios de CANCIDAS. Sin embargo, cuando sea recomendable se puede administrar la dosis de carga de 70 mg el Día 1. No hay experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) y tampoco en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática.


Caspofungina

Página 21 de 25

Pacientes Pediátricos CANCIDAS se administra en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) por infusión IV lenta a lo largo de aproximadamente 1 hora. La dosificación en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) debe basarse en el área de superficie corporal del paciente (véase el modo de empleo en Pacientes Pediátricos, Fórmula de Mosteller1). Para todas las indicaciones, una sola dosis de carga de 70 mg/m2 (sin exceder la dosis de 70 mg) debe administrarse el Día 1, seguida por 50 mg/m2 al día en adelante (sin exceder la dosis de 70 mg al día). Debe individualizarse la duración del tratamiento según la indicación, como se describe para cada indicación en los adultos (véase Recomendaciones Generales en Pacientes Adultos). Si la dosis diaria de 50 mg/m2 es bien tolerada pero no proporciona una respuesta clínica adecuada, ésta puede aumentarse a 70 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg). Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg/m2, información de seguridad limitada sugiere que aumentar la dosificación a 70 mg/m2 diarios es bien tolerado. Cuando CANCIDAS se coadministra a pacientes pediátricos junto con inductores de la depuración, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamacepina, debe considerarse el uso de una dosis de CANCIDAS de 70 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg).

Reconstitución de CANCIDAS NO SE USE NINGÚN DILUYENTE QUE CONTENGA DEXTROSA (a-D-GLUCOSA), porque CANCIDAS no es estable en soluciones con dextrosa. NO SE MEZCLE NI SE ADMINISTRE CANCIDAS CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, porque no hay información acerca de la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o medicamentos de administración intravenosa. Compruébese visualmente que la solución no contenga partículas y que no haya sufrido cambios de coloración. INSTRUCCIONES DE USO EN ADULTOS Paso 1. Reconstitución del frasco ámpula Para reconstituir el medicamento en polvo, espere a que el frasco ámpula refrigerado de CANCIDAS alcance la temperatura ambiente, y añada asépticamente 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua bacteriostática inyectable con metil-parabeno y propil-parabeno, o agua bacteriostática inyectable con alcohol bencílico al 0.9%. La concentración del medicamento en la solución reconstituida será de 5.2 mg/mL en el frasco ámpula con 50 mg.

El polvo compactado blanco o blanquecino se disolverá por completo. Agítese suavemente la solución hasta que esté transparente. La solución reconstituida se debe examinar visualmente en busca de partículas o de cambios de color, y se puede conservar hasta por 24 horas a no más de 25°C.

1 Mosteller RD: Cálculo Simplificado del Área de Superficie Corporal. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (carta)


Caspofungina

Página 22 de 25

Paso 2. Adición de la solución reconstituida de CANCIDAS a la solución intravenosa del paciente Los diluyentes para las soluciones intravenosas finales son solución salina isotónica estéril o solución de Ringer lactato. La solución intravenosa estándar se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del medicamento reconstituido (como muestra la tabla que sigue) a una bolsa o frasco de solución intravenosa con 250 mL de solución intravenosa. Se puede utilizar un volumen menor (100 mL) cuando sea médicamente necesario administrar dosis de 50 mg o 35 mg diarios. No se administre si la solución está turbia o tiene precipitados. Esa solución intravenosa se debe administrar antes de que pasen 24 horas si se conserva a no más de 25°C, o antes de que pasen 48 horas si se conserva en refrigeración entre 2 y 8°C. CANCIDAS se debe administrar por infusión intravenosa lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

PREPARACIÓN DE LAS SOLUCIONES INTRAVENOSAS EN ADULTOS

Nota: El frasco ámpula de 70 mg no está disponible para CANCIDAS.

DOSIS*

Volumen de la solución reconstituida de

CANCIDAS que se debe añadir a la bolsa o frasco de

solución intravenosa

Preparación típica Concentración final

añadiendo CANCIDAS reconstituido a 250 mL de

solución intravenosa

Volumen reducido Concentración final

añadiendo CANCIDAS reconstituido a 100 mL

de solución intravenosa

70 mg (de dos frascos ámpula de 50 mg)**

14 mL 0.28 mg/mL No se recomienda

50 mg 10 mL 0.20 mg/mL 0.47 mg/mL 35 mg en insuficiencia hepática moderada (de un frasco ámpula de 50 mg)

7 mL 0.14 mg/mL 0.34 mg/mL

* Se deben usar 10.5 mL para reconstituir los frascos ámpula. ** La dosis de 70 mg se puede preparar a partir de dos frascos ámpula de 50 mg.

INSTRUCCIONES DE USO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS Cálculo del Área de Superficie Corporal (ASC) para dosis pediátricas Antes de la preparación de la infusión, calcule el área de superficie corporal (ASC) del paciente utilizando la siguiente fórmula: (Fórmula de Mosteller):

Preparación de la infusión de 70 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (usando frascos ámpula de 50 mg)


Caspofungina

Página 23 de 25

Nota: El frasco ámpula de 70 mg no está disponible para CANCIDAS. 1. Determine la dosis de carga real a ser usada en el paciente pediátrico utilizando el ASC del paciente (como

se calculó anteriormente) y la siguiente ecuación: Dosis de Carga = ASC (m2) X 70 mg/m2 La máxima dosis de carga en el Día 1 no debe exceder 70 mg, independientemente de la dosis calculada

del paciente. 2. Esperar a que el frasco ámpula refrigerado de CANCIDAS llegue a la temperatura ambiente. 3. De manera aséptica agregue 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua

bacteriostática con metil-parabeno y propil-parabeno, o agua bacteriostática inyectable con alcohol bencílico al 0.9%a. Esta solución reconstituida puede almacenarse hasta por 24 horas a no más de 25°C.b Esto producirá una concentración final de caspofungina de 5.2 mg/mL en el frasco ámpula.

4. Retire del frasco ámpula un volumen de medicamento igual a la dosis de carga calculada (Paso 1). De manera aséptica, transfiera este volumen (en mL)c de CANCIDAS reconstituido a una bolsa (o frasco de solución intravenosa) IV que contenga 250 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225%, o solución inyectable de Ringer lactato. Alternativamente, el volumen (mL)c de CANCIDAS reconstituido puede agregarse a un volumen reducido de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45%, o 0.225% o solución inyectable de Ringer lactato, no excediendo una concentración final de 0.5 mg/mL. Esta solución de infusión debe usarse dentro de un lapso de 24 horas si se almacena a no más de 25°C o dentro de un lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8°C.

5. Si la dosis de carga calculada es <50 mg, entonces la dosis puede prepararse a partir de un frasco ámpula de 50 mg [siga los Pasos 2-4 de Preparación de la infusión de 50 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (utilizando un frasco ámpula de 50 mg)]. La concentración final de caspofungina en el frasco ámpula de 50 mg después de la reconstitución es de 5.2 mg/mL.

Preparación de la infusión de 50 mg/m2 para pacientes pediátricos >3 meses de edad (utilizando un frasco ámpula de 50 mg) 1. Determine la dosis diaria de mantenimiento a ser usada en el paciente pediátrico utilizando el ASC del

paciente (como se calculó anteriormente) y la siguiente ecuación: Dosis Diaria de Mantenimiento = ASC (m2) X 50 mg/m2

La Dosis Diaria de Mantenimiento no debe exceder 70 mg, independientemente de la dosis calculada del paciente.

2. Esperar a que el frasco ámpula refrigerado de CANCIDAS llegue a la temperatura ambiente. 3. De manera aséptica agregue 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua

bacteriostática con metil-parabeno y propil-parabeno o agua bacteriostática inyectable con alcohol bencílico al 0.9%a. Esta solución reconstituida puede almacenarse hasta por 24 horas a no más de 25°C.b Esto producirá una concentración final de caspofungina de 5.2 mg/mL en el frasco ámpula.


Caspofungina

Página 24 de 25

4. Retire del frasco ámpula un volumen de medicamento igual a la dosis de carga calculada (Paso 1). De manera aséptica transfiera este volumen (mL)c de CANCIDAS reconstituido a una bolsa (o frasco de solución intravenosa) IV que contenga 250 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225%, o solución inyectable de Ringer lactato. Alternativamente, el volumen (mL)c de CANCIDAS reconstituido puede agregarse a un volumen reducido de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225% o solución inyectable de Ringer lactato, sino exceder una concentración final de 0.5 mg/mL. Esta solución de infusión debe utilizarse dentro de un lapso de 24 horas si se almacena a no más de 25°C o dentro de un lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8°C.

5. Si la dosis diaria de mantenimiento real es >50 mg, entonces la dosis puede prepararse de dos frascos ámpula de 50 mg [siga los Pasos 2-4 de Preparación de la infusión de 70 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores ].

Notas a pie de página de la preparación: a. El polvo blanco a blanquecino se disolverá completamente. Mezcle suavemente hasta obtener una

solución clara. b. Inspeccione visualmente la solución reconstituida en cuanto a partículas o decoloración durante la

reconstitución y antes de la infusión. No utilice la solución si está turbia o contiene precipitados. c. CANCIDAS está formulado para proporcionar la dosis completa especificada en la etiqueta del frasco

ámpula (50 mg) cuando se retiran 10 mL del frasco ámpula.

XIV. Manifestaciones y Manejo de la Sobredosificación o Ingesta Accidental La mayor dosis utilizada en los estudios clínicos fue de 210 mg administrados como dosis única a seis sujetos adultos sanos, y fue generalmente bien tolerada. Además, se administraron 150 mg diarios de caspofungina por 51 días a 100 pacientes adultos y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable.

XV. Presentación Caja de cartón con frasco ámpula etiquetado, con polvo con 50 mg, sin diluyente e instructivo anexo.

XVI. Recomendaciones Sobre Almacenamiento Conservación de los frascos ámpula no abiertos Los frascos ámpula con el polvo liofilizado se deben conservar entre 2° y 8°C. No se congele. Conservación de CANCIDAS reconstituido en los frascos ámpula Una vez reconstituido, CANCIDAS se puede almacenar durante 24 horas a no más de 25°C. CANCIDAS no contiene conservadores, por lo tanto, el producto no debe exceder las condiciones de almacenamiento antes mencionadas, previo a su uso.


Caspofungina

Página 25 de 25

Conservación del producto ya diluido para la infusión intravenosa La solución de infusión debe utilizarse dentro de las 24 horas si se almacenó a no más de 25°C o dentro de 48 horas si se refrigeró entre 2 y 8°C.

XVII. Leyendas de Protección Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo ni la lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected] No se administre si el cierre ha sido violado.

XVIII. Nombre y Domicilio del Laboratorio Schering-Plough, S.A. de C.V. Av. 16 de Septiembre No. 301 Col. Xaltocan, C.P. 16090, Xochimilco, Ciudad de México, México

XIX. Número de Registro del Medicamento ante la Secretaría Reg. No. 555M2000 SSA IV Número de tracer: MK0991-MEX-2019-020459

información para prescribir amplia cancidas · 2020. 11. 6. · información para prescribir...

Documents