Efek barbiturat terhadap hati yang paling dikenal ialah efek terhadap systemmetabolisme obat di mokrosom. Barbiturat bersama-sama dengan sitokrom P-450

 secara kompetitif mempengaruhi biotransformasi obat serta zat endogen dalamtubuh, misalnya horomon steroid. Sebaliknya beberapa senyawa dapat menghambat biotransformasi barbiturat. Interaksi obat tersebut bahkan terjadi pada barbiturat dansenyawa lain yang dioksidasi lewat system enzim mikrosomal yang berbeda.Pemberian barbiturat secara kronik menaikkan jumlah protein dan lemak padaretikulo endoplasmic hati, serta menaikkan aktivitas enzim glukoronid transferasedan enzim oksidase sitokrom P-450. Induksi enzim ini menaikkan kecepatanmetabolisme beberapa obat dan senyawa endogen termasuk hormon steroid,kolesterol, garam empedu, vitamin K dan D. Toleransi terhadap barbiturat antara laindisebabkan karena merangsang aktivitas enzim yang merusak barbiturat itu sendiri.Efek induksi ini tidak terbatas hanya pada enzim mikrosomal saja, tetapi juga terjadi pada enzim mitokondria, yaitu δ- Amino Levukanic Acid (ALA) sintetase, danenzim sitoplasma yaitu Aldehid dehidrogenase.(Amir Syarif, 2007)SimetidinPerintang – H2 pertama ini menduduki reseptor histamin H2 di mukosalambung yang memicu produksi asam klorida ( reseptor  – H2 terdapat pula di SusunanSyaraf Pusat dan pembuluh darah). Dengan demikian seluruh sekresi asam dihambatolehnya yakni baik yang basal (alamiah) maipun yang disebabkan oleh rangsanganmakanan, insulin atau kofein. Juga produksi pepsin dan seluruh getah lambung berkurang, pH-nya dapat meningkat sampai pH 6-7.(Tan Hoan Tjay, 2007)Simetidin menghambat sitokrom P-450 sehingga menurunkan aktivitas enzimmikrosom hati. Jadi obat lain yang merupakan substrat enzim tersebut akanterakumulasi bila diberikan bersama dengan simetidin. Obat yang metabolismenyadipengaruhi oleh simetidin antara lain warfarin, fenitoin, kafein, teofilin, fenobarbital,karbamazepin, diazepam, propanolol, metoprolol, dan imipramin.(Amir Syarif , 2007

ALAT : Jarum suntik  Stopwatch Beaker glass

 

BAHAN : Induktor enzim : Luminal ( phenobarbital ) Inhibitor enzim : simetidina Hewan uji : mencitIV. SKEMA KERJA1 kelas dibagi 3 kelompok, masing-masing memperoleh 5,mencitKelompok I (kontrol), hewan uji diberikan Phenobarbital80mg/kgBB dosis tunggal scr i.pKelompok II (induktor), hewan uji dengan perlakuanPhenobarbital scr i.p selama 3 hari tiap 24 jamKelompok III (inhibitor), seperti kelompok I dberikan bersama simetidin scr i.p 80mg/kgBB 1 jam sebelumnya.Diamati lama waktu terjadi hipnotis dan lama waktu tidur dengan parameter righting reflek Dicatat waktu hilangnya reflek balik badan, hitung durasiwaktu tidur masing-masing kelompok Dibandfingkan hasilnya menggunakan uji statistik “analisavarian pola searah” dengan taraf kepercayaan 95%

Mardjono, Mahar, 2007, Farmakologi dan Terapi, Jakarta; Universitas IndonesiaPress.Mycek, Mary J., dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar edisi II . WidyaMedika:JakartaSiswandono. 2000. Kimia Medisinal edisi I . Airlangga University Press:SurabayaSyarif, Amir dkk.2007. Farmakologi dan Terapi edisi V . FK UI Press:JakartaTjay, T. H., Rahardja, K. 2002.Obat-obat Penting Khasiat dan Penggunannya edisiV . PT. Elex Media Computindo; JakartTUJUAN

Mempelajari penagaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya. Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis,masa kerja,dan toksisitas obat.Oleh karena itu pengetahuan tentang metabolisme obat

penting dalam studi.suatu obat dapat menimbulkan suatu respon biologis dengan melalui dua jalur,yaitu:

a.       Obat aktif setelah masuk melalui peredaran darah,langsuns berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis.

b.      Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah  mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif,berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis(bioaktivasi)

Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan enzimatik sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit.Jumlah metabolit ditentukan oleh kadar dan aktivitas enzim yang berperan dalam proses metabolisme.Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan masa kerja obat.Kecepatan metabolisme ini kemungkinan berbeda-beda pada masing-masing individu.Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan meningkatkan toksisitas obat.Kenaikan kecepatan metabolisme akan menurunkan intensitas dan memperpendek masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal.Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan-jaringan dan organ-organ seperti hati,ginjal,paru dan saluran cerna.Hati merupakan  organ tubuh tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain.Metabolisme obat di hati terjadi pada membrane reticulum endoplasma selPada metabolisme obat,gambaran secara tepat system enzin yang bertanggungjawab terhadap proses oksidasi,reduksi,masih belum diketahui secara jelas.Secara umum diketahui bahwa sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan prpses oksidasi.Proses ini memerlukan enzim sebagai kofaktor,yaitu bentuk tereduksi dari nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH) dan nikotinamid-adenin-dinukleotidMetabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Jumlah obat dalam tubuh dapat berkurang karena proses metabolisme dan ekskresi. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme obat. Ginjal tidak akan efektif mengeksresi obat yang bersifat lipofil karena mereka akan mengalami reabsorpsi di tubulus setelah melalui filtrasi glomelurus. Oleh karena itu, obat yang lipofil harus dimetabolisme terlebih dahulu menjadi senyawa yang lebih polar supaya reabsorpsinya berkurang sehingga mudah diekskresi.

  cerna. Obat ini dapat menginduksi hampir semua isoenzim CYP. Jikametabolit yang terjadi sedikit atau tidak mempunyai efek farmakologik,maka zat penginduksi mengurangi efek obat, sehingga dosis obat perluditingkatkan karena terjadi toleransi farmakokinetik, hal ini yangmemungkinkan mencit pada percobaan induksi ada yang tidak tidur. Efek induksi tersebut dapat hilang apabila penggunaan penginduksi tersebutdihentikan.(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)Sedangkan untuk inhibitor obat yang digunakan adalah simetidin.Berkebalikan dengan luminal, simetidin dapat menghambat sitokromP450

sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obatlain yang merupakan substrat enzim tersebut akan terakumulasi biladiberikan bersamaan dengan simetidin. Dan luminal adalah obat yangmetabolismenya dipengaruhi oleh simetidin.(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 283)Inhibisi enzim metabolisme sendiri hambatannya terjadi secaralangsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substratdari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegahterjadinya toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifatkompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapidapat juga nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutanatau ikatannya irreversibel).(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)Melihat dari interaksi yang terjadi apabila penggunaan inhibitor  bersamaan dengan obat yang terpengaruhi metabolismenya denganinhibitor tersebut, hal tersebut yang menjelaskan kenapa durasi yang lamaterjadi pada mencit yang diberi simetidin.  Perlu dijadikan perhatian bahwa sustrat isoenzim CYP merupakanobat dengan margin of safety yang sempit, maka hambatanmetabolismenya akan menyebabkan efek toksisk sehingga dosis substratharus diturunkan jika hendak diberikan bersama penghambatnya(kontraindikasi) karena akumulasi obat substrat berakibatmembahayakan.(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 866)VII. KESIMPULANKarena bereaksi setelah terjadi proses metabolisme, maka pemberian induktor dan inhibitor sangat berpengaruh pada durasi waktutidur mencit, sedangkan untuk onset seharusnya memberikan hasil yanghampir sama karena cara pemberiannya sama.Apabila terdapat mencit yang tidak tidur dimungkinkan telahterjadi toleransi terhadap obat yang diberikan.Inhibitor merupakan senyawa yang menghambat prosesmetabolisme, sedangkan induktor merupakan senyawa yangmeningkatkan aktivitas dan kapasitas enzim pemetabolisme.Dari praktikum tersebut diperoleh hasil :No PerlakuanRerataOnsetRerataDurasi1 Inhibitor 27.3 286.22 Induktor 36.6 120.63 Kontrol 65.8 268.2

   VIII. DAFTAR PUSTAKATjay, Tan Hoan,dkk . 2007.Obat-obat Pent ing. PT. MediaKomputindo Gramedia: Jakarta Anonim. 1995.

 F  armak olo g idanTerap i ed  isiV . DepartemenFarmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia:Jakarta Anief, Moch

PEMBAHASANProses metabolisme merupakan proses dimana molekul obat diubah menjadisenyawa yang lebih polar (mudah larut dalam air) dan mudah diekskresikan daritubuh. Obat mengalami metabolisme dengan jalur kemungkinan bioaktivasi (prodrugsetelah dimetabolisme menjadi obat aktif.),bioinaktivasi (obat aktif menjadi tidak aktif setelah dimetabolisme) dan biotoksifikasi (obat aktif yang dimetabolismemenjadi senyawa yang toksis).Percobaan kali ini bertujuan untuk mempelajari pengaruh beberapa senyawakimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.Hewan uji yang digunakan adalah mencit, digunakan mencit yang mempunyai sistemmetabolisme menyerupai manusia, lebih ekonomis, dan mudah didapatkan. Organ pemetabolisme terbesar adalah hati.Obat yang digunakan pada pecobaan ini yaitu Phenobarbital yang mempunyaidosis 80mg/kgBB. Phenobarbital berfungsi sebagai induktor yaitu senyawa kimiayang dapat mempercepat kerja dari enzim metebolisme. Phenobarbital memiliki efek hipnotik/sedatif sehingga lebih mudah dilakukan pengamatan. PemberianPhenobarbital dilakukan secara intraperitonial agar efek yang ditimbulkan lebih cepatkarena di dalam rongga perut terdapat banyak pembuluh darah.Pada kontrol, hewan uji hanya diberikan Phenobarbital 80mg/kgBB. Adanyakontrol berfungsi sebagai pembanding sehingga diketahui perbedaan efek yangditimbulkan antara pemberian Induktor dan Inhibitor. Pada induktor, hewan uji diberiPhenobarbital selama 3 hari berturut-turut tiap 24 jam dan saat praktikum diberi lagiPhenobarbital 80mg/kgBB. Phenobarbital diberikan 3 hari berturut-turut karenaPhenobarbital dapat mengalami auto induksi akibat pemakaian selama 3 hari sampai 7hari dimana menginduksi dirinya sendiri, disini melibatkan enzim sitokrom P450danglukoranil transferase untuk metabolisme Phenobarbital. Oksidasi obat-obatantertentu oleh sitokrom P450 menghasilkan senyawa yang sangat reaktif, yang dalamkeadaan normal di ubah menjadi metabolit yang stabil. Tapi, bila enzimnya diinduksiatau kadar obatnya tinggi, maka

metabolit yang terbentuk banyak sekali. Karenainaktivasinya tidak cukup cepat. Sehingga obat akan berefek lebih cepat dan dieksresilebih cepat pula.Parameter yang paling berpengaruh disini adalah durasi karena yang dilihatadalah kadar obat di dalam plasma sehingga yang dilihat obat tersebut berefek sampai  obat tersebut tidak berefek. Jadi bukan onsetnya atau waktu mula kerja obat sampaiobat tersebut memberikan efek. Namun pada percobaan ini kami akan membahastentang kedua parameter tersebut. Rata-rata onset dan durasi dari kontrol lebih besar dari rata-rata onset dan durasi dari induktor. Menurut teori onset dan durasi yangtercepat adalah induktor kemudian kontrol. Hal ini terjadi karena enzim sitokromP450 yang berperan dalam metabolisme Phenobarbital diinduksi atau kadar obatnyatinggi, maka metabolit yang terbentuk banyak sekali. Karena inaktivasinya tidak cukup cepat, sehingga obat akan berefek lebih cepat dan dieksresi lebih cepat puladibandingkan dengan kontrol yang diberi Phenobarbital hanya sekali pada saat percobaan.Pemberian Phenobarbital pada hewan uji dapat menyebabkan hewan ujitersebut tidur, bangun dan tidur kembali. Hal ini Phenobarbital memiliki efek redistribusi.Dilakukan uji anava untuk onset dan durasi. Keduanya menghasilkan data Fhitung lebih kecil dari F tabel yang berarti tidak ada perbedaan signifikan onset dandurasi antar kelompok sehingga uji pasca anava tidak perlu dilakukan. Obat diberikan bersamaan induktor dapat mempercepat metabolisme obat tersebut denganmeningkatkan aktivitas enzim metabolisme, ini menyebabkan kadar obat bebas dalam plasma turun dan masa kerjanya lebih singkat.VII. KESIMPULANDisimpulkan bahwa pemberian obat bersamaan pemberian induktor dapatmempengaruhi kecepatan metabolisme obat dengan mempengaruhi aktivitas enzimmetabolisme. Induktor mempercepat kerja dari enzim metabolisme sehinggamemberikan onset dan durasi lebih cepat. Pada perhitungan anava meskipun hasilnyatidak ada perbedaan signifikan onset dan durasi antara induktor dan kontrol (F hit ≤ Ftabel), namun jika dilihat dari waktu onset dan durasi, pada pemberian induktor lebihcepat daripada kontrol.  DAFTAR PUSTAKAMardjono, Mahar, 2007, Farmakologi dan Terapi, Jakarta; Universitas IndonesiaPress.Mycek, Mary J., dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar edisi II . WidyaMedika:JakartaSiswandono. 2000. Kimia Medisinal edisi I . Airlangga University Press:SurabayaSyarif, Amir dkk.2007. Farmakologi dan Terapi edisi V . FK UI Press:JakartaTjay, T. H., Rahardja, K. 2002. Obat-obat Penting Khasiat dan Penggunannya edisiV 

. PT. Elex Media Computindo; JakartaMengetahui, Semarang, 21 Maret 2011Dosen Pembimbing Praktikan,Djatmika, S.Si, Apt. Ade Infania (1041111001)FX. Sulistiyanto, ST., Apt. Alifa Rahmatul F. (1041111005)Amalia Maris (1041111009)Aprina Indrianita (104)Betty Rusthi C. (104)Barru Ambiyal K. (1041111175)