i

TESIS

HUBUNGAN EKSPRESI p53 DENGAN STADIUM

KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARING

PUTU VIRA RIKAKAYA

NIM 1014078102

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

ii

HUBUNGANEKSPRESI p53 DENGAN STADIUM

KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARING

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister,

Program Studi Ilmu Biomedik,

Program Pascasarjana Universitas Udayana

PUTU VIRA RIKAKAYA

NIM 1014078102

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

iii

LembarPengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

TANGGAL 6 OKTOBER 2015

Pembimbing I, Pembimbing II,

dr. I GdeArdikaNuaba, Sp.T.H.T.K.L(K).,FICS dr. Eka Putra Setiawan, Sp.T.H.T.K.L(K)

NIP : 19691005 199903 1 001 NIP : 196106151987 091 1 001

Mengetahui

Ketua Program StudiIlmu Direktur

Biomedik Program PascaSarjana Program Pascasarjana,

UniversitasUdayana, UniversitasUdayana,

Dr.dr.GdeNgurahIndragunaPinatih., M.Sc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A.RakaSudewi, Sp.S(K)

NIP: 19580521 198503 1 002 NIP: 195902151985102001

iv

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal 6 Oktober 2015

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,

No.: 2804/UN/14.4/HK/2015, tertanggal 2 September 2015

Ketua : dr. I Gde Ardika Nuaba, Sp.T.H.T.K.L.(K).,FICS

Anggota :

1. dr. Eka Putra Setiawan, Sp.T.H.T.K.L(K)

2. Prof. dr. Wayan Suardana, Sp.T.H.T.K.L(K)

3. Dr. dr. Desak Made Wihandani, M.Kes

4. dr. Herman Saputra, Sp.PA(K)

v

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Salam sejahtera,

AtaskaruniaTuhan Yang

MahaEsaakhirnyatersusunlahsebuahkaryatulisuntukmemperolehgelarpascasarjanakek

hususankedokteranklinikdankeahlian di bidang THT-

KL.Karyatulisiniselainmerupakansuatukaryaakhirjugadilatarbelakangisuatukeinginan

danharapanbagiperkembangankeilmuan di bidang THT-KL.

Karyatulisinidapatdiselesaikandengantepatpadawaktunyaberkatbantuan, motivasi,

bimbingandanperansertaberbagaipihak.Padakesempataninipenulisinginmenyampaika

nucapanterimakasih yang tidakterhinggadengansegalaketulusanhatikepada yang

terhormat:

RektorUniversitasUdayana, Prof. Dr. dr. I KetutSuastika, Sp.PD-KEMD

danDekanFakultasKedokteranUniversitasUdayana, Prof. Dr. dr. PutuAstawa,

Sp.OT(K) yang

telahmemberikankesempatankepadapenulisuntukmengikutidanmenyelesaikan

Program Studi S2 BiomedikKekhususanKedokteranKlinik (combined degree) dan

PPDS I Ilmu THT-KL.

Direktur Program PascasarjanaUniversitasUdayana, Prof. Dr. dr. RakaSudewi,

Sp.S(K) danKetua Program StudiIlmuBiomedikKekhususanKedokteranKlinik

(combineddegree)Pascasarjana, Dr. dr. GdeNgurahIndragunaPinatih, M.Sc, Sp.GK

yang telahmemberikankesempatanpenulisuntukmenjadimahasiswa Program

StudiIlmuBiomedikKekhususanKedokteranKlinik (combined degree)Pascasarjana.

vii

dr. AnakAyu Sri Saraswati, M.Kes, sebagaidirekturutama RSUP Sanglah Denpasar,

atassegalakesempatandanfasilitas yang

disediakandandiberikanselamapenulismengikutipendidikanspesialis.

dr. I GdeArdikaNuaba, Sp.T.H.T.K.L.(K).,FICSsebagaiSekretaris Program Studi

PPDS I IlmuKesehatan THT-KL danjugasebagaipembimbing I, atassegalawaktu,

motivasidanbimbingan yang diberikansejakawalsampaiakhirpendidikan.

dr. Eka Putra Setiawan, Sp.T.H.T.K.L.(K), sebagaiKepalaBagianIlmuKesehatan

THT-KL FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar danjugasebagaipembimbing II,

atassegaladukungandanbimbingan yang diberikansejakawalsampaiakhirpendidikan.

dr. I DewaGedeArtaEka Putra, Sp.T.H.T.K.LsebagaiKetua Program Studi PPDS I

IlmuKesehatan THT-KL dan dr.I WayanSucipta,

Sp.T.H.T.K.LsebagaiSekretarisBagianIlmuKesehatan THT-KL FK UNUD/RSUP

Sanglah Denpasar atassegalakesempatan yang diberikanselamapendidikan.

dr. I WayanGedeArtawanEka Putra, M.Epidatasbimbinganstatistikamulaidariawal

proposal sampaipenyusunantesis.

Prof. dr. WayanSuardana, Sp.T.H.T.K.L.(K), Dr. dr. DesakWihandani, M.Kes.dan dr.

Herman Saputra, Sp.PA(K) yang jugasebagaipengujidariusulanpenelitiansampaitesis.

Kepala-kepaladivisidanparakonsulen di bagian/SMF THT-KL FK UNUD/RSUP

Sanglah yang

telahmemberikankesempatandanbimbinganselamamengikutipendidikan.

viii

Para senior danrekan-

rekanresidenatasbantuandankerjasamanyaselamamengikutipendidikandanselamapenel

itianiniberlangsung.

Ayahanda, Ir. I Made Sukaya (Alm.), Ibundatercinta, dr. NyomanSunerti, Sp.M,

adiksaya, dr. Made RianAnanta, M.Biomed, Sp.Msertaadikiparterkasih dr. Sartika

Sari atassegalapengorbanan, dukunganbaik material,

doadanmotivasinyaselamapenulismenempuhpendidikan.

Semuapihak yang telahmembantupelaksanaandanpenyelesaiankaryaakhirini yang

tidakbisadisebutkansatupersatu.

SemogaTuhan Yang

MahaEsasenantiasamelimpahkankaruniadanrahmatNyaataskebaikan yang

telahdilakukan.

Denpasar, 9 September 2015

PutuViraRikakaya

ix

ABSTRAK

HUBUNGANEKSPRESI p53 DENGAN STADIUM KLINIS

PADA KARSINOMA NASOFARING

Latarbelakang: KarsinomaNasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang

seringdijumpai di bagian THT-KL. Kesulitan diagnosis dini KNF

sampaisaatinimasihmerupakanmasalahkarenagejalapenyakit yang

tidakkhasdansebagianbesarpenderitadatangpada stadium lanjutsertapenatalaksanaan

KNF belummemberikanhasil yang memuaskan.P53 merupakan tumor supresor gen

yang berperanpentingterjadinyaproses karsinogenesis. Overekspresi p53

banyakditemukanpadatumor dengan stadiumlanjut.Halinidapatterlihatdaripewarnaan

IHK dandapatbergunasebagaisalahsatufaktorprediksiterhadaprekurensi,

progresivitasdan prognosis KNF.Tujuan: mengetahuihubunganantaraekspresi p53

dengan stadium klinispada KNF tipetidakberdifferensiasidi RSUP Sanglah Denpasar

danmengetahuiproporsiekspresi p53 padaberbagai stadium klinis KNF. Metode:

observasionalanalitikdengandesaincross sectional, pada 40 sampelblokparafin yang

memenuhikriteriainklusidenganteknikpengambilansampelsecaranon probability

consecutive sampling. Penilaianekspresi p53 denganmetode IHK

berdasarkanskorintensitaspengecatandenganskor 0 sampai 4+.Data dianalisisdengan

Spearman test linear by linear association.Hasil: Dari 40 sampel yang

ditelitiditemukanekspresi p53 yang positif 32 sampel (80%). Ekspresi p53 padalaki-

laki 21 sampel (95,5%), ekspresi p53 terbanyakpada stadium IV yaitu 20 sampel

(62,5%). Untukskor 4+ seluruhnyaadapada stadium IV yaitu 100%.Simpulan:

Didapatkanhubungan yang bermaknaantaraekspresi p53 dengan stadium klinispada

KNF. Berdasarkannilaikorelasi Spearman’s didapatkankoefisienkorelasi r = 0,322

menunjukkanadakorelasipositifantaraekspresi p53 dan stadium klinispada

KNF.Semakintinggi stadium semakinbesarskorekspresi p53,

denganujistatistikperbedaanproporsitersebutdinyatakanbermaknadengannilai

p=0,047(p<0,05).

Kata kunci: Karsinomanasofaring, stadium klinis, ekspresi p53.

x

ABSTRACT

THERELATION BETWEEN p53 EXPRESSION WITH

NASOPHARYNGEAL CARCINOMA CLINICAL STAGE

Introduction: Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) is frequent malignant tumor

diagnosed in ENT-HNS department. Difficulty in early diagnosis is still a major

problem because of the unspecific signs and symptoms. Thus, most patients came in

advanced stage. Management of NPC also doesn’t give a favorable results. P53 is

one of the gene suppressor tumorsthat involved in carcinogenesis. Overexpression of

p53 often found on advanced clinical stage tumor. It can be identified using

immunohistochemistry (IHC) staining,can be used as a predictor to recurrence,

progressivity and prognosis of NPC. Aims: to identify relation between p53

expression with NPC clinical stage in undifferentiated carcinoma type and proportion

of p53 expression in various NPC clinical stage. Methods: analytic observational

with cross sectional study. Samples were 40 paraffin block of NPC patients that meet

inclusion and exclusion criteria, taken using non probability consecutive sampling.

Assessment of p53 expression using IHC staining, based on staining intensity score

ranging from 0 until 4+. Data analyzed using Spearman test linear by linear

association. Results: The positive expression of p53 was found in 32 samples (80%)

from 40 samples. The positive expression of p53 was found in men 21 samples

(95,5%), the most of p53 expression was found in fourth stage are 20 samples

(62,5%). Score of 4+ were found on all stage IV (100%). Conclusion: There was a

statistical significance between p53 expression with NPC clinical stage. Based on

Spearman correlation was found correlation coefficient (r=0,322) showed a positive

correlation between p53 expression with NPC clinical stage. More advance clinical

stage shows greater score of p53 expression, which is statistically significant with

p=0,047 (p<0,05).

Keywords: Nasopharyngeal carcinoma, clinical stage, p53 expression.

xi

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ……………………………………………………………i

PRASYARAT GELAR ………………………………………………………….ii

LEMBAR PENGESAHAN ………………………………………………….iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI …………………………………………..iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ………………………………….v

UCAPAN TERIMA KASIH ………………………………………………….vi

ABSTRAK ………………………………………………………………………ix

ABSTRACT ……………………………………………………………………..x

DAFTAR ISI ……………………………………………………………………xi

DAFTARGAMBAR ………………………………………………………….xiii

DAFTAR TABEL ……………………………………………………………xiv

DAFTAR SINGKATAN …………………………………………………….xv

DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………………….xvi

BAB I PENDAHULUAN

1.1 LatarBelakang ………………………………………………………….1

1.2 RumusanMasalah ………………………………………………………4

1.3 TujuanPenelitian ………………………………………………………4

1.4 ManfaatPenelitian ………………………………………………………4

BAB II KAJIAN PUSTAKA

2.1 AnatomiNasofaring ………………………………………………………5

2.2 Epidemiologi ……………………………………………………………7

2.3 EtiologidanFaktorPredisposisi …………………………………………8

2.4 GejalaKlinis ……………………………………………………………8

2.5 Diagnosis ………………………………………………………………10

2.6 Histopatologis …………………………………………………………10

2.7 Stadium klinis …………………………………………………………11

2.8 Penatalaksanaandan Prognosis …………………………………………13

2.9 Proses Karsinogenesis …………………………………………………14

2.10 Definisi Gen p53 ………………………………………………………15

2.11 Peranan p53 ……………………………………………………………15

2.12 Hubungan p53 dengan KNF …………………………………………17

2.13 PenilaianEkspresi p53 ………………………………………………19

xii

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 KerangkaBerpikir ………………………………………………………20

3.2 KonsepPenelitian ………………………………………………………21

3.3 HipotesisPenelitian …………………………………………………..…21

BAB IV METODE PENELITIAN

4.1 RancanganPenelitian …………………………………………………22

4.2 TempatdanWaktuPenelitian …………………………………………22

4.3 PopulasidanSampelPenelitian …………………………………………22

4.3.1 PopulasiPenelitian …………………………………………………….22

4.3.2 SampelPenelitian ……………………………………………………22

4.3.3 TeknikPengambilanSampel …………………………………………23

4.3.4 KriteriaSeleksiSampel ………………………………………………23

4.3.4.1 KriteriaInklusi ………………………………………………………23

4.3.4.2 KriteriaEksklusi ……………………………………………………23

4.3.5 PerhitunganBesarSampel ……………………………………………23

4.4 HubunganAntarVariabeldanIdentifikasiVariabel ……………………24

4.5 DefinisiOperasionalVariabel …………………………………………24

4.6 Cara Kerja ……………………………………………………………..25

4.7 AlurPenelitian ……………………………………………………….….26

4.8 Analisis Data ……………………………………………………………27

4.9 KegiatanPenelitian ………..……………………………………………28

4.10 AnggaranPenelitian ………..…………………………………………28

BAB V HASIL PENELITIAN ………………………………………………29

5.1 Karakteristiksubyekpenelitian …………………………………………29

5.2 Hubunganekspresi p53 denganjeniskelamin …………………………32

5.3 Hubunganekspresi p53 denganriwayatkeluarga ………………………33

5.4 Hubunganekspresi p53 denganriwayatterpaparzatkarsinogenik ……34

5.5Hubunganekspresi p53 dengan stadium klinis KNF ……………………35

BAB VI PEMBAHASAN ……………………………………………………36

BAB VII SIMPULAN, SARAN DAN KELEMAHAN PENELITIAN ……40

DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………….41

LAMPIRAN ………………………………………………………………….45

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar2.1 : Anatominasofaring …………………………………………….5

Gambar 2.9 : Skemadasarsederhanamolekulerkanker ………………………14

Gambar 2.11 : Alur p53 …………………………………………………………16

Gambar 3.2 : Bagankerangkakonseppenelitian …………………………….21

Gambar 4.4 : Hubunganantarvariabel ………………………………………24

Gambar 4.7 : Alurpenelitian ………………………………………………..26

Gambar 5.1.1:Karakteristikpenderita KNF berdasarkanjeniskelamin ……….29

Gambar 5.1.2:Karakteristikpenderita KNF berdasarkanumur ………………..30

Gambar 5.1.6:Karakteristikpenderita KNF berdasarkan stadium klinis ………32

Gambar5.1.7 :Distribusipenderita KNF berdasarkanhasilekspresi p53 …….32

Gambar5.5 :Hubunganekspresi p53 dengan stadium klinis KNF ……………35

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel 4.9 : Kegiatan penelitian .......................................................................28

Tabel 5.1.3 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan pekerjaan .................30

Tabel 5.1.4 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan riwayat keluarga ......31

Tabel 5.1.5 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan riwayat terpapar zat

karsinogenik ..................................................................................31

Tabel 5.2 : Hubungan ekspresi p53 dengan jenis kelamin ..................................33

Tabel 5.3 : Hubungan ekspresi p53 dengan riwayat keluarga .............................33

Tabel 5.4:Hubungan ekspresi p53 dengan riwayat terpapardengan zat karsinogenik

.............................................................................................................34

xv

DAFTAR SINGKATAN

KNF : Karsinomanasofaring

THT-KL : TelingaHidungTenggorokKepalaLeher

IHK : imunohistokimia

P53 : protein 53

Bcl-2 : B cell Lymphoma 2

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

VEB : Virus Epstein-Barr

EBERS : Encoded RNA

EBNA : VEB Nuclear Antigen

LMP : Latent Membrane Protein

RSUP : RumahSakitUmumPusat

Ig : Imunoglobulin

VCA : Viral Capsid Antigen

EA : Early Antigen

ADCC : Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity

DNA : Deoxyribose Nucleic Acid

CTscan : Computed Tomography Scanning

MRI : Magnetic Resonance Imaging

WHO : World Health Organization

TNM : Tumor Node Metastasis

AJCC : American Joint Committee on Cancer

YSR : Year Survival Rate

Tp53 : tumor protein p53

B-SA : Biotin-Streptavidine Amplied

PA : Patologi Anatomi

FK : Fakultas Kedokteran

UGM : Universitas Gajah Mada

xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1:Ethical Clearance …………………………………………………45

Lampiran 2:Suratijindiklit RSUP Sanglah ……………………………………46

Lampiran 3: Karakteristiksubyekpenelitian …………………………………47

Lampiran 4: Gambarmikroskopis KNF denganpewarnaan IHK ……………..48

Lampiran 5: Analisis data ………………………………………………………49