BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA2.1 Definisi Hemangioma merupakan tumor jinak endotel vaskuler yang paling sering dijumpai pada bayi, yang ditandai dengan fase pertumbuhan khas terdiri dari fase proliferasi dan fase involusi. Umumnya hemangioma dapat mengalami involusi secara spontan pada usia rata-rata 9 tahun dan tidak memerlukan pengobatan. Pada beberapa keadaan tidak terjadi involusi spontan atau terjadi involusi tetapi ukuran hemangioma masih besar.1

2.2 EpidemiologiHemangioma merupakan tumor jinak yang paling sering dijumpai pada anak. Angka kejadian hemangioma pada populasi bayi baru lahir secara global sekitar 1,1% sampai 2,6% dan angka kejadian ini meningkat hingga 12% pada tahun pertama kehidupan. Sekitar 30% hemangioma mucul pada saat lahir dan 70-90% sisanya muncul pada usia 4 minggu pertama. Sebagian besar hemangioma timbul secara sporadis, namun beberapa kasus terjadi dengan riwayat keluarga.2Walaupun hemangioma ditemukan pada semua jenis ras, angka kejadian hemangioma pada bayi ras kulit putih lebih tinggi daripada bayi African atau keturunan asia. Berdasarkan penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat pada 1058 pasien, didapatkan 68,9% pasien adalah ras kulit putih, 14,4% hispanik dan 2,8% African-American. Perbandingan rasio laki-laki dan perempuan adalah 1,0 : 2,4. Bayi prematur dengan kondisi BBLR (Berat Badan Lahir Rendah) memiliki insiden rate lebih tinggi.2Berdasarkan klasifikasi klinis menurut Chiller, distribusi hemangioma tipe localized 72%, tipe segmental 18%, tipe intermediate 9%, dan tipe multifocal 3%. Sekitar dua puluh empat persen dari penderita hemangioma mengalami komplikasi. Ulserasi merupakan komplikasi yang paling sering dijumpai pada pasien hemangioma (16%), gangguan penglihatan (5,6%), gangguan pernapasan (1,4%), penyumpatan saluran pendengaran (0,6%), dan cardiac compromise (0,4%).2

2.3 Etiologi Penyebab hemangioma sampai saat ini masih belum jelas. Angiogenesis sepertinya memiliki peranan dalam kelebihan pembuluh darah. Cytokines, seperti Basic Fibroblast Growth Factor (BFGF) dan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), mempunyai peranan dalam proses angiogenesis. Peningkatan faktor-faktor pembentukan angiogenesis seperti penurunan kadar angiogenesis inhibitor misalnya gamma-interferon, tumor necrosis factorbeta, dan transforming growth factorbeta berperan dalam etiologi terjadinya hemangioma.3

2.4 PatofisiologiSampai saat ini, patogenesis terjadinya hemangioma infantil masih belum diketahui. Meskipun growth factor, hormonal dan pengaruh mekanik di perkirakan menjadi penyebab proliferasi abnormal pada jaringan hemangioma infantil, tapi penyebab utama yang menimbulkan defek pada hemangiogenesis masih belum jelas. Adanya pengaruh genetik hingga kini masih belum terbukti. Pembuluh darah kulit mulai terbentuk pada hari ke-35 gestasi dan berlanjut sampai beberapa bulan setelah lahir. Maturasi sistem pembuluh darah terjadi pada bulan ke-4 setelah lahir. Faktor angiogenik kemungkinan mempunyai peranan penting pada fase proliferasi dan involusi hemangioma infantil.4Pertumbuhan endotel yang cepat pada hemangioma infantil mempunyai kemiripan dengan proliferasi kapiler pada tumor. Proliferasi endotel dipengaruhi oleh agen angiogenik. Angiogenik bekerja melalui dua cara, yaitu secara langsung mempengaruhi mitosis endotel pembuluh darah dan secara tidak langsung mempengaruhi makrofag, sel mast, dan sel T helper. Heparin yang dilepaskan makrofag mengstimulasi migrasi dari sel endotel dan pertumbuhan kapiler. Disamping itu, heparin sendiri berperan sebagai agen angiogenesis. Efek angiogenesis ini dihambat oleh adanya protamin, kartilago, dan beberapa kortikosteroid. Konsep inhibisi kortikosteroid ini diterapkan untuk terapi pada beberapa jenis hemangioma infantil pada fase involusi.5 Makrofag menghasilkan stimulator ataupun inhibitor angiogenesis. Pada fase proliferasi, jaringan hemangioma infantil di infiltrasi oleh makrofag dan sel mast , sedangkan pada fase involusi terdapat infiltrasi monosit. Diperkirakan infiltrasi makrofag dipengaruhi oleh monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), suatu glikoprotein yang berperan sebagai kemotaksis mediator. Zat ini dihasilkan oleh sel otot polos pembuluh darah pada fase proliferasi, tetapi tidak dihasilkan oleh hemangioma infantil pada fase involusi ataupun malformasi vaskuler. Keberadaan MCP-1 dapat diturunkan regulasinya oleh deksametason dan interferon alfa. Interferon alfa terbukti menghambat migrasi endotel yang disebabkan oleh stimulus kemotaksis. Hal ini memberikan efek tambahan interferon alfa dalam menurunkan jumlah dan aktifitas makrofag. Bukti-bukti diatas menjelaskan efek deksametason dan interferon alfa pada hemangioma infantil pada fase proliferasi.4

2.5 Klasifikasi Berdasarkan waktu munculnya, hemangioma dibedakan menjadi dua jenis yaitu hemangioma infantile dan hemangioma congenital. Hemangioma infantile (HI) muncul setelah bayi dilahirkan, tumbuh dengan cepat dan mengalami regresi perlahan. Sekitar sepertiga dari pasien yang mengalami hemangioma infantile mulai timbul pada saat lahir, sisanya yaitu sebagian besar pasien hemangioma infantile mulai timbul saat usia 2 minggu pertama namun pada beberapa kasus dijumpai hemangioma baru muncul pada usia 2-4 bulan. Sebutan hemangioma congenital ditujukan pada tumor hemangioma yang berada pada fase ukuran maksimum pada saat bayi dilahirkan dan tidak akan tumbuh setelah bayi tersebut lahir. Congenital hemangioma secara morfologi tidak sama seperti hemangioma infantil yang muncul sejak lahir dan memiliki prognosa yang berbeda. Hemangioma infantile diklasifikasikan menjadi dua subgroup yaitu Rapidly Involuting Congenital Hemangioma (RICH) dan Non involuting Congenital Hemangioma (NICH). Perbedaan HI, RICH dan NICH dapat dilihat pada tabel dibawah ini. 6

Gambar 2.1 Perbedaan HI, RICH, dan NICH berdasarkan umurSecara umum para ahli mengklasifikasikan hemangioma menjadi tiga jenis yaitu:1. Hemangioma kapiler, yang terdiri atas hemangioma kapiler pada anak (nevus vasculosus, strawberry nevus), granuloma piogenik, dan cherry-spot. Hemangioma jenis kapiler umumnya muncul pada kulit dan jarang pada organ viseral. Bentuknya bervariasi mulai dari yang lunak, nodul merah-terang hingga ungu atau berbentuk plak yang sudah kelihatan sejak lahir, atau segera setelah lahir, tumbuh dengan cepat, dan terjadi involusi spontan biasanya pada usia 5 tahun.

Gambar 2.2 Hemangioma Kapiler, perkembangan abnormal pembuluh darah disebut strawberry birthmark.

2. Hemangioma dalam (cavernosus) muncul dalam berbagai bentuk, bisa keras, lentur dan bisa muncul sebagai suatu massa subkutan berwarna biru atau keunguan tanpa ada bagian yang menonjol ke permukaaan.

Gambar 2.3 Hemangioma kavernosa3. Hemangioma campuran muncul sebagai tumor kulit berwarna merah, dengan dasar biru, dan massa subkutan yang berwarna kemerahan (25-35% kasus).

Gambar 2.4 Hemangioma campuran pada bibir atas2.6 Gambaran klinisGambaran klinis sangat bervariasi tergantung ukuran tumor, lokasi, kedalaman dan stadium klinis. Tanda yang paling dini suatu hemangioma adalah terlihatnya warna lila pada bagian kulit yang terkena. Hemangioma jarang menimbulkan rasa sakit kecuali jika terdapat ulserasi. Kebanyakan, terutama yang berukuran ukuran besar hangat jika diraba, bahkan kadang-kadang pada daerah yang banyak aliran darah bisa terdengar suara (bruit). Kondisi seperti ini merupakan petunjuk bagi kita sedang terjadi fase involusi.12.7 Diagnosis dan Pemeriksaan PenunjangHampir pada seluruh kasus, diagnosis dapat ditegakkan secara ekslusif berdasarkan pemeriksaan fisis dan riwayat penyakit. Namun demikian, beberapa jenis hemangioma dapat disalahartikan sebagai malformasi vaskular atau jenis tumor lain, sehingga diperlukan pemeriksaan penunjang sebagai berikut: Pemeriksaan laboratoriumTidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik untuk diagnosa hemangioma infantil. Pada beberapa kasus hemangioma yang luas dan berkembang secara cepat dapat mengakibatkan terjadinya trombositopenia, anemia hemolitik, dan koagulopati (sindrom Kasabach-Merritt). 1

Gambar 2.5 Sindrom Kasabach-Merritt. Trombositopenia, anemia hemolitik mikroangiopati, dan koagulopati terjadi akibat perkembangan yang cepat dari hemangioma

USG Ultrasonografi berguna untuk membedakan hemangioma dari struktur dermis yang dalam ataupun subkutan, seperti kista atau kelenjar limfe. USG secara umum mempunyai keterbatasan untuk mengevaluasi ukuran dan penyebaran hemangioma. Dikatakan juga bahwa USG Doppler (2 kHz) dapat digunakan untuk densitas pembuluh darah yang tinggi (lebih dari 5 pembuluh darah/m2) dan perubahan puncak arteri.1 Pemeriksaan menggunakan alat ini merupakan pemeriksaan yang sensitif dan spesik untuk mengenali suatu hemangioma infantil dan membedakannya dari massa jaringan lunak lain. 1 MRIMRI merupakan modalitas imaging pilihan karena mampu mengetahui lokasi dan penyebaran baik hemangioma kutan dan ekstrakutan. MRI juga dapat membantu membedakan hemangioma yang sedang berproliferasi dari lesi vaskuler aliran tinggi yang lain (misalnya malformasi arteriovenus). Hemangioma dalam fase involusi memberikan gambaran seperti pada lesi vaskuler aliran rendah (misalnya malformasi vena). 1 CT ScanPada sentra yang tidak mempunyai fasilitas MRI, dapat merggunakan CT scan walaupun cara ini kurang mampu menggambarkan karakteristik atau aliran darah. Penggunaan kontras dapat membantu membedakan hemangioma dari penyakit keganasan atau massa lain yang menyerupai hemangioma. 1 Foto Polos Pemeriksaan foto polos seperti foto sinar X, masih bisa dipakai untuk melihat apakah hemangioma mengganggu jalan nafas. 1

Biopsi kulitBiopsi diperlukan bila ada keraguan diagnosis ataupun untuk menyingkirkan hemangioendotelioma kaposiformis atau penyakit keganasan. Pemeriksaan immunohistokimia dapat membantu menegakkan diagnosis. Komplikasi yang dapat terjadi pada tindakan biopsi ialah perdarahan. 12.8 Diagnosa Banding1. Malformasi pembuluh darah kapiler (naevi telangiectatic)Kadang disebut sebagai hemangioma datar meskipun sebenarnya bukan hemangioma tetapi hanya sekadar kelainan pada pembuluh darah di kulit. Walaupun sama dengan hemangioma infantil yang terjadi pada bayi, namun kelainan ini biasanya tampak pada saat lahir dan akan tumbuh selaras dengan tumbuh-kembang anak. Sedangkan hemangioma infantil umumnya tidak tampak atau samar-samar pada saat lahir yang kemudian akan mengalami fase pertumbuhan yang cepat yang dimulai sekitar umur 6 minggu dan akan berlanjut terus sampai umur antara 6-20 bulan. Dua malformasi umum pembuluh darah kapiler adalah patch salmon (naevus simpleks) dan port wine stain (flammeus naevus). Salmon patch, merupakan malformasi yang sangat umum dan terjadi pada sekitar 40% dari semua bayi yang baru lahir. Biasanya berukuran kecil, kulit berwarna merah muda atau merah dengan batas tidak jelas. Umumnya ditemukan di pangkal leher, di dahi antara alis, atau pada kelopak mata. Lesi akan menjadi lebih berwarna dan jelas terlihat ketika anak menangis. Kebanyakan lesi akan hilang secara spontan dalam tahun pertama kehidupan.

Gambar 2.6 Salmon Patch Port wine strain, merupaka malformasi pembuluh darah kapiler yang jauh lebih umum dari pada patch salmon. Terjadi di sekitar 0,3% dari bayi yang baru lahir. Port wine stain biasanya berupa lesi datar yang besar, kulit berwarna merah ungu atau gelap dengan batas yang tidak jelas. Saat muncul permukaan lesi ini datar, tetapi seiring berjalannya waktu menjadi bergelombang. Wajah adalah area yang paling sering terkena meskipun lesinya bisa terjadi di seluruh tubuh.8

Gambar 2.7 Port wine strain2. Granuloma piogenikMerupakan benjolan kecil dan kemerahan pada kulit yang mudah berdarah dan timbul akibat kelainan pembuluh darah. Penyebab pasti tidak diketahui tetapi kelainan ini sering muncul setelah trauma. Lesi biasanya terjadi di tangan, lengan, atau wajah. Granuloma piogenik umumnya terjadi pada anak-anak sehingga mirip dengan hemangioma infantil. Perbedaannya kelainan pada hemangioma infantil muncul segera setelah lahir, sedangkan pada granuloma piogenik kelainannya muncul setelah trauma.8

Gambar 2.8 Granuloma piogenik pada tangan yang memberikan gambaran lesi kecil berwarna merah yang mudah berdarah.2.9 TatalaksanaUmumnya hemangioma tidak menimbulkan komplikasi, dan dapat diobservasi hingga terjadi involusi spontan. Regresi spontan terjadi pada 80% hingga 85% kasus pada usia 9 tahun. Seperti telah dikemukakan di atas untuk memprediksi kemungkinan terjadinya giant hemangioma sangatlah sulit sehingga perlu dijelaskan pada orang tua untuk kontrol teratur 3-6 bulan sekali atau lebih cepat. Beberapa jenis hemangioma bisa mengancam jiwa atau fungsi organ dan tentunya memerlukan penanganan segera. Pengobatan hemangioma masih merupakan kontroversi. Beberapa ahli lebih memilih mengobati hemangioma pada saat muncul untuk mencegah pembesaran, sebagian lagi memberikan pengobatan atas indikasi adanya gangguan kosmetik atau bila sudah mulai mengganggu fungsi organ. Pengobatan dilakukan pada hemangioma yang dapat menyebabkan komplikasi fungsional, yang dapat menimbulkan perubahan bentuk permanen, yang letaknya di tempat yang mengganggu kosmetik sehingga menyebabkan distress psikososial, yang pertumbuhannya cepat atau yang permukaannya bergaung yang mengalami ulserasi. Jenis pengobatan hemangioma sangat tergantung pada ukuran, lokasi, beratnya tumor, usia pasien, dan laju involusi. Gontijodkk, dalam suatu studi prospektif tentang hemangioma infantile menyatakan bahwa ukuran yang besar, lokasi di wajah, dan/atau morfologi tipe segmental merupakan faktor yang memperburuk prognosis hemangioma dari segi timbulnya komplikasi dan keberhasilan pengobatan.12.9.1 Pengobatan Medikamentosa1. Terapi Pilihan UtamaKortikosteroidUmumnya para klinisi memilih steroid sebagai terapi medikamentosa pilihan utama untuk mengobati hemangioma. Mekanisme yang jelas tentang peran steroid belum diketahui secara pasti, walaupun ada dugaan bahwa steroid berpengaruh terhadap hemangioma dengan cara: Menghambat kapasitas proliferasi pericytes immature. Intensifikasi efek vasokonstriksi epinefrin maupun norenefrin pada pembuluh darah otot polos. Memblok reseptor estradiol pada hemangioma. Menghambat angiogenesis. 1Beberapa penulis mengelompokkan steroid berdasarkan cara pemberian menjadi:a. Kortikosteroid sistemikPengobatan dengan kortikosteroid sistemik telah dianggap sebagai terapi medikamentosa yang paling esien untuk cutaneous infantile hemangiomas tanpa komplikasi. Pemberian steroid sebaiknya dilakukan pada masa proliferatif, karena bila diberikan pada masa involusi kurang bermanfaat. 1 Dosis yang dianjurkan inisial prednison atau prednisolon 2 3 mg/kg/hari, satu kali sehari pada pagi hari. Beberapa peneliti menganjurkan dosis yang lebih besar (prednison 5 mg/kg/hari) untuk menghasilkan terapi efektif, cepat, dan cukup aman, dilanjutkan hingga 6 8 minggu dan pada kasus yang lebih berat dapat diberikan hingga 12 minggu. 1b. Kortikosteroid intralesiKortikosteroid intralesi sangat baik diberikan pada hemangioma dengan ukuran kecil (diameter < 10 cm) dan lesi lokal bermasalah (hemangioma disertai ulserasi atau dengan komplikasi misalnya terjadi ifeksi berulang pada daerah lesi). Dosis yang diberikan 2 3 mg/kg setiap kali suntikan diulang setiap minggu selama 1 -2 bulan. Adanya respon terapi yang baik terhadap steroid ditandai oleh pengecilan ukuran hemangioma. Pemberian kortikosteroid intralesi dengan interval waktu 4 8 minggu merupakan terapi yang efektif sebagai upaya untuk menghindari efek samping terapi kortikosteroid sistemik. 1Penyuntikan dapat pula dilakukan dengan interval bulanan, sehingga dapat mengurang efek samping yang tidak diinginkan, tetapi dari laporan diketahui laju respon pengobatan dengan cara ini hanya sekitar 85%. Efek samping potensial kortikosteroid intralesi antara lain, berupa, atropi kulit, analaksis, perdarahan, nekrosis kulit dan supresi adrenal, tetapi umumnya suntikan dapat ditoleransi dengan baik. Perhatian khusus harus diberikan pada periokuler. Pada hemangioma jenis ini dosis kortikosteroid intralesi tidak boleh melebihi 3-5 mg/kg triamcinolone setiap sesi suntikan. 1Beberapa ahli mengemukakan bahwa pemberian kortikosteroid intralesi pada daerah periocular dikontra-indikasikan, sejak diketahui menyebabkan banyak komplikasi seperti atropi kulit, nekrosis, dan oklusi arteri retina sentral, dengan konsekuensi kebutaan. 1c. Kortikosteroid topikalKortikosteroid topikal (langsung pada daerah lesi hemangioma) biasanya efektif pada hemangioma tipe cutaneous. 12. Terapi Pilihan KeduaInterferon Alfa-2a dan 2bInterferon alfa dianjurkan diberikan pada bayi dengan hemangioma yang mengancam jiwa bila terjadi kegagalan dengan pemberian kortikosteroid dosis tinggi. Sewaktu pemberian interferon alpha, status neurologis harus dimonitor secara ketat. Kedua jenis interferon alfa yaitu 2a dan 2b pernah digunakan, biasanya diberikan melalui suntikan subkutan dengan dosis 3 juta unit per m2 permukaan tubuh per hari diulang setiap minggu selama 6 bulan. Penggunaan interferon pada hemangioma masih sangat terbatas karena selain harganya mahal juga belum banyak penelitian yang mendukung. 1VinkristinVinkristin dapat dipertimbangkan pemberiannya pada kasus yang gagal dengan terapi steroid sebanyak dua siklus pengobatan, yang mengalami kekambuhan dan yang tidak dapat mentoleransi pengobatan medikamentosa lain. Vinkristin mempengaruhi mitotic spindle microtubules dan merangsang proses apoptosis pada sel tumor in vitro. Ada laporang yang menyatakan bahwa vinkristin efektif digunakan pada kasus hemangioma yang mengancam jiwa yang resisten terhadap pengobatan steroid. Taki dkk, menyatakan bahwa pada kasus intractable Kasabach-Merritt syndromepemberian vinkristin sangat efektif, sehingga mereka menyarankan pemakaian vinkristin pada kasus demikian. Dosis yang dianjurkan 1.5 mg/m2 per kali suntikan, jika diperlukan dapat diulang satu kali lagi dengan interval 2-3 bulan setelah suntikan pertama. 1BleomisinOmidvari dkk, melaporkan pemberian bleomisin intralesi pada kasus hemangioma yang mengalami komplikasi, yaitu hemangioma yang mengalami infeksi sekunder, permukaannya bergaung dan hemangioma yang tumbuh sangat cepat. Mereka mengambil suatu kesimpulan bahwa pemberian bleomisin mudah, aman dan merupakan terapi yang efektif untuk mengobati hemangioma dengan komplikasi. Ada peneliti lain yang memberikan suntikan local bleomisin pada 210 anak dengan hemangioma kavernosus dengan tingkat keberhasilan 91.2%. Terapi dengan bleomisin tidak efektif pada hemangioma pampiniform yaitu hemangioma yang terjadi akibat malformasi vena di pleksus pampiniform pada skrotum. Dosis bleomisin intralesi 2 mg (diberikan dalam larutan 0.4mg/ml). Suntikan dapat diulang sebanyak 6-10 kali dengan interval 4-6 minggu. 13. Vascular-specic Pulse Dye LaserMorelli dkk, melaporkan peranan pulsed dye laser pada hemangioma ulseratif. Mereka menemukan bahwa rasa sakit akibat hemangioma jenis ini akan menghilang setelah pengobatan awal pada 6 dari 10 kasus hemangioma. Dua kasus dinyatakan sembuh setelah tiga kali pengobatan. Pada satu studi retrospektif dengan 245 pasien menunjukkkan hasil yang bermakna pada kelompok pengobatan dibanding kontrol. Mereka melaporkan bahwa terapi laser menunjukkan keunggulan jika dihubungkan dengan panjangnya masa pengobatan apalagi jika dihubungkan dengan hasil akhir volume dan bentuk hemangioma. 14. Bedah eksisiIndikasi bedah eksisi ialah sebagai berikut: Hemangioma yang tumbuh secara progresif. Hemangioma yang mengalami infeksi berulang. Hemangioma yang permukaannya bergaung, sehingga ditakutkan disertai keganasan. Mengganggu secara kosmetika. Hemangioma yang gagal dengan pengobatan medikamentosa. Hemangioma yang bertangkai. 12.10 KomplikasiKomplikasi yang dapat terjadi pada kasus hemangioma infantil antara lain:1. Ulserasi dan hemoragik2. Infeksi sekunder3. Perubahan ke arah malignan4. Gagal jantung5. Gangguan penglihatan6. Obstruksi jalan nafas7. Obstruksi saluran pendengaran8. Deformitas tulang.3

2.11 PrognosisPada umumnya, prognosis bergantung dari letak lesi, komplikasi, serta penanganan yang adekuat. Hemangioma superfisial dapat hilang dengan sendirinya. Hemangioma kavernosa yang besar harus dievaluasi oleh dokter dan harus mendapat pengobatan yang adekuat. 7

14