GINEKOMASTIA

DEFINISI

Merupakan pembesaran jinak dari payudara laki-laki akibat dari proliferasi komponen kelenjar payudara. Biasanya bilateral, tapi bisa juga unilateral. Dibedakan dengan pseudoginekomastia / lipomastia karena pada pseudoginekomastia ini terdapat timbunan lemak tanpa proliferasi kelenjar.

MASALAH KLINIS

Gejala ginecomastia, atau pembesaran jaringan granular dari payudara biasanya pada pria yang lebih tua. Ini ditemukan pada pemeriksaan pertama atau kedua pada laki laki dalam sebuah autopsy 40 -55% pria di Amerika Serikat. Kondisi ini biasanya telah terjadi sekarang selama berbulan bulan atau bertahun tahun dari penemuan pertama pada pemeriksaan fisik. Histologic pembesaran payudara tampak dari pelebaran kelenjar duct dengan jaringan fibrosis periductal, hyalinization stromal dan peningkatan lemak subareolar. Pasien yang keluhan nyeri dan memiliki pembesaran payudara, pada penelitian terakhir ditemukan peningkatan hyperplasia jaringan duktal epithelium dan infiltrate dari jaringan periductal dengan jaringan inflamasi dan peningkatan lemak subareolar.

Patofisiologi dari ginecomastia melibatkan suatu keseimbangan antara esterogen bebas dan reaksi androgen bebas di jaringan payudara. Keseimbangan ini terjadi melalui mekanisme yang beragam / banyak. Selama pertengah sampai ke pubertas telambat, relativitasnya bahwa esterogen akan diproduksi lebih banyak oleh testes dan jaringan peripheral sebelum testosterone diproduksi mencapai level dewasa, yang mengakibatkan terjadinya ginecomastia dan biasanya terjadi pada periode ini. Testis mungkin akan memproduksi lebih banyak ekstradiol dari sel leydig atau tumor sel sertoli. Mereka akan memproduksi ekstradiol melewati stimulus dari HCG (Human Chorionic Gonadotropin) – sekresi dari tumor gonadal atau sel ektra gonadal ( biasanya disebut dengan produksi ektopik HCG). Ditambah lagi testis akan memproduksi lebih sedikit testosterone, keadaan ini terjadi di pertama atau kedua hipogonadism. Angka kejadian dari peristiwa ini meningkat dengan kemajuan tulang dan sebuah penilitian mengidentifikasikan bahwa 50 % laki laki di tahun 70an memiliki nilai konsentrasi testosterone bebas yang rendah.

Suatu tumor adrenal akan memproduksi lebih banyak androstenedion androgen lemah dan perkusor androgen lain nya antara lain dehydroepianandosteron, dimana akan diubah menjadi esterogen di jaringan perifer. Suatu peningkatan aktivitas aromatase telah dilaporkan pada penderita dengan ginecomastia yang dihubungan dengan proses penyakit termasuk tyrotoxsitosis, sindrom klinefelter serta tumor andrenal dan testis. Aktivitas aromatase meningkat pada usia dan juga pada lemak tubuh. Semenjak peningkatan lemak tubuh dengan peningkatan usia, kemungkinan terjadi peningkatan psikologis dari aktivitas enzim aromatase kompleks dengan umur yang normal menjadi tanggung jawab dari beberapa kasus asimptomatis ginecomastia pada laki – laki. Tentu saja, ini merupakan peningkatan progresif dari angka kejadian ginecomastia dengan peningkatan masa berat badan, mungkin refleksi dari efek paracrine local produksi ekstradiol dari lemal areolar dan jaringan grandular mamae.

Sejak estradiol dan estrone mengikat lebih sedikit hormone seks, mengikat globulin dan testosterone, obat seperti sprinolacton dapat memindahkan lebih banyak esterogen dan testosterone dari protein,

peningkatan fraksi bioavaliable dari esterogen lebih luas dari pada bioavaliable androgen. Dengan cara yang sama, peningkatan hormone seks – mengikat konsentrasi globulin, dimana terjadi hipertiroid dan juga penyakit hati, bisa dihubungkan dengan pengikatan testosterone relative ke esterogen, memimpin untuk penurunan testosterone bebas ke esterogen bebas. Androgen – reseptor yang tidak normal, yang mana kaitannya dengan defek genetic atau blockade dengan sebuah antagonis seperti bicalutamide atau pengikatan stimulus dari reseptor esterogen oleh pengobatan atau lingkungan esterogen, yang nantinya akan menghasilkan ginecomastia.

EPIDEMIOLOGI •

Sering terjadi pada masa bayi, remaja serta pria setengah baya hingga pria lanjut usia.

60-90% ginekomastia transien pada bayi akibat peningkatan level estrogen selama kehamilan.

4-69% ginekomastia transien pada masa pubertas. Biasanya pada anak laki-laki usia 10 - 12 tahun. Terjadi peningkatan kadar estradiol transien pada anak-anak dengan ginekomasatia pubertas. Umumnya ginekomastia ini akan regresi dalam waktu 18 bulan dan jarang menetap pada laki2 usia > 17 tahun.

24-65% terjadi pada pria usia lanjut. Penyebabnya multifaktorial. Peningkatan aromatisasi testosteron ke estradiol dan penurunan produksi testosteron akibat penuaaan testis. ETIOLOGI Dapat ginekomastia fisiologis atau patologis. Karakteristik dari bentuk-bentuk ini adalah sebagai berikut:

Ginekomastia fisiologis bayi baru lahir, remaja pubertas, dan orang tua.

Ginekomastia patologis penurunan produksi atau kerja testosteron akibat peningkatan produksi atau kerja estrogen, atau oleh penggunaan obat-obatan; namun demikian ginekomastia dapat idiopatik.

a. Kondisi yang menyebabkan hipogonadisme primer atau sekunder dan menyebabkan penurunan produksi atau kerja testosteron, meliputi:

Sindrom Klinefelter

Congenital anorchia

Trauma testiskular

Orchitis viral

Sindrom Kallmann -> hipogonadotropic hipogonadisme, sindrom Kallmann berkaitan dengan berbagai tingkat kelainan persepsi penciuman. Hal ini akibat defek migrasi dari GnRH- secreting cell (yanng comigrate dengan sel2 epitel penciuman) selama embriogenesis.

Tumor pituitari

Keganasan yang meningkatkan hCG serum (misalnya kanker paru sel besar, ca gastrik, renal cell carcinoma, hepatoma) - Gagal ginjal - Hipertiroidisme -

Malnutrisi - Sindroma Insensitivitas androgen - Sindroma defisiensi 5 alfa reduktase

b. Peningkatan produksi atau kerja estrogen dapat terjadi pada tingkat testis atau di konversi perifer

Dari testis : disebabkan oleh tumor testis atau produksi ektopik hCG pada karsinoma paru-paru, ginjal, saluran pencernaan, dan tumor sel germinal extragonadal

Dari konversi perifer : disebabkan karena peningkatan substrat atau peningkatan aktivitas aromatase seperti pada penyakit hati kronis, malnutrisi, hipertiroidisme, tumor adrenal, dan ginekomastia familial.

c. Obat – obatan

Estrogen atau obat-obatan dengan aktivitas seperti estrogen, misalnya dietilstilbestrol, digitalis, dan phytoestrogen, serta makanan dan kosmettik yang mengandung estrogen.

Obat-obatan yang meningkatkan sintesis estrogen, seperti gonadotropin, clomiphene, fenitoin, dan testosteron eksogen - Obat yang menghambat sintesis atau kerja testosteron, seperti ketoconazole, metronidazol, alkylating agen, cisplatin, spironolactone, simetidin, flutamide, finasteride, dan etomidate

PATOFISIOLOGI

Ketidakseimbangan estrogen-androgen

(estrogen ↑ atau ↑ kepekaan payudara terhadap kadar estrogen yang normal dalam sirkulasi) ↓

Estrogens menginduksi hiperplasia epitel duktal, pemanjangan duktal dan bercabang, proliferasi dari fibroblas periduktal, dan kenaikan vaskularitas

ginekomastia

Rasio normal produksi testosteron dengan estrogen = 100:1

Rasio normal testosteron dengan eestrogen di sirkulasi darah = 300:1

Estrogen pada pria berasal dari konversi perifer androgen (testosteron dan androstenedion) melalui aksi enzim aromatase, terutama di otot, kulit, dan jaringan adiposa menjadi estradiol dan estrone.

Regulasi hormon dari perkembangan payudara

Proses inisiasi dan progresiv dari perkembangan payudara merupakan suatu koordinasi dari pituitary dan hormon ovarium

( +) : stimulasi aksi jaringan payudara

Hormon pertumbuhan

esterogen progesteron prolaktin

sirkulasi IGF - I

esterogen Produksi IGF – 1 progesteron prolaktin reseptor di Stroma reseptor reseptor

pertumbuhan jaringan ductal diferensiasi alveolar

JARINGAN PAYUDARA

Reseptor Androgen

testosteron

(- ) : Reaksi inhibitor pada jaringan payudara

Gambar 1.  Hormon yang mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi dari jaringan payudara

DIAGNOSIS

a. Anamnesis

- Usia onset dan durasi

- Perubahan dalam ukuran puting susu, terdapat nyeri/tidak, cairan dari puting ada/tidak

- Riwayat gondok, trauma pada testis, alkohol, atau penggunaan obat-obatn

- Riwayat keluarga ginekomastia

- Evaluasi riwayat disfungsi seksual, infertilitas, atau hipogonadisme (impotensi, penurunan libido dan kekuatan).

b. Pemeriksaan fisik

- Mamae membesar

- Menentukan apakah terdapat axilla limfadenopati

- Periksa ukuran dan konsistensi testis

- Cari tanda-tanda feminisasi

- Periksa stigmata untuk penyakit hati kronis, penyakit tiroid atau gagal ginjal Pemeriksaan penunjung - Evaluasi lebih lanjut pada pasien dengan:

Ukuran payudara > 5cm (makromastia)

Ditemukan benjolan lunak dengan onset baru, progresif atau tidak diketahui durasi

Tanda-tanda keganasan (nodus limfe keras dan terfiksasi atau positif temuan nodus limfe) - Lab : kadar testosteron, LH, estradiol, dehidroepiandrosteron sulfat evaluasi pasien dengan kemungkinan sindroma feminisasi - Kadar TSH curiga hipertiroidisme - Biokimia darah evaluasi hati dan ginjal - Mamografi jika ditemukan 1 atau lebih gejala ca mamae. - Histologis Temuan karakteristik proliferasi ductules dan stroma (terdiri dari jaringan pengikat seperti fibroblas, kolagen, dan myofibroblasts) dan kadang-kadang asinus.

Ginekomastia durasi pendek komponen ductular prominen dengan longgar stroma.

Ginekomastia yang berlangsung lama terdiri dari stroma padat dengan sedikit ductules.

PENATALAKSANAAN

• Ginekomastia fisiologis tidak diterapi karena sembuh spontan

• Identifikasi dan mengelola penyebab utama yang mendasari ginekomastia.

- Hipogonadisme (primer/sekunder) -> terapi penggantian testosteron parenteral atau transdermal.

- Ginekomastia idiopatik atau dengan sisa ginekomastia setelah perawatan penyebab utama -> perawatan medis atau bedah dipertimbangkan.

- Drug induced Ginekomastia -> stop penggunaan obat tsb.

• Clomiphene, antiestrogen, dosis 50-100 mg /hari hingga 6 bulan. Sekitar 50% dari pasien mencapai pengurangan parsial ukuran payudara, dan sekitar 20% dari pasien catatan resolusi lengkap.

• Tamoxifen, estrogen antagonis, ini efektif untuk ginekomastia tender dan onset baru dengan dosis antara 10-20 mg dua kali sehari. Tamoxifen biasanya digunakan selama 3 bulan