FUROSEMID

I. ZAT AKTIF : FUROSEMIDJumlah tablet yang akan dibuat:II. MONOGRAFI ZAT AKTIF (FUROSEMID)Struktur

C12H11ClN2O5SBM : 330,75

Pemerian : Putih atau sedikit kuning, tidak berbau, sedikit berrasa, serbuk kristralKelarutan : praktis larut dalam air dan kloroform, larut 1 bagian dalam 75 alkohol, 1 bagian 850 dalam eter, dan 1 bagian dalam 15 aseton, larut bebas dalam dimetilformamid dan larut dalam hidroksi alkali, larut dalam metilalkohol.Titik leleh : 206 oStabilitas : stabil dalam larutan encer(Martindale, 1982) pH : 8,8-9,3 Inkompatibel : asidic medium (Drug Formulation)Interaksi Obat: Furosemide dapat meningkatkan potensi ototoxic antibiotik aminoglikosida, terutama di hadapan fungsi ginjal terganggu. Kecuali dalam situasi yang mengancam jiwa, hindari kombinasi ini.

III. FORMULA DAN METODE PEMBUATANA. Formula dari literatur atau standar (Drug Formulation)Furosemid tablet 40 mgFormulasi Furosemid 40 grLudipress 158 grMg stearat2 gr

Furosemid 200 mgFormulasiFurosemid 200 grLudipress 388 grMg stearat6 grAerosil 6 gr

Berat tablet : 618 mg

B. Formula usulanFurosemid tablet 40 mgFormulasiFurosemid 40 grLudipress 158 grMg stearat2 gr

Berat tablet : 618 mgUntuk jumlah tablet yang dibuat : 1000 tabletC. Metode pembuatanMetode pembuatan tablet asetosal dengan pembuatan kempa langsung

IV. MONOGRAFI ZAT TAMBAHAN 1. Octadecanoic acid Mg salt (Magnesium stearat)C36H70MgO4 BM = 591,27Pemerian : Hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasaKegunaan : Lubrikan untuk tablet dan kapsulAplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : Digunakan untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 5,0 %Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air. Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat. Densitas : 1,03 1,08 g/cm3.Sifat aliran : Sulit mengalir, bubuk kohesif.Polimorfisme : Trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar Titik leleh : 88,5 C.Stabilitas : StabilInkompatibilitas : Dengan asam kuat,alkali, dan garam besi. Penyimpanan : Disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup.Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.280-2822. Povidon (PVP)1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer.(C6H9NO)n BM = 2500 3 jutaPemerian : serbuk sangat halus, berwarna putih sampai krem, tidak atau hampir tidak berbau, higroskopik.Kegunaan : pensuspensi, pengikat tablet.Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : biasa digunakan pada sediaan padat. Larutan povidon dapat digunakan sebagai coating agent. Pemakaian : Pembawa obat : 10 25 % Pendispersi : sampai 5% Suspending agent : sampai 5% Pengikat, pengisi, atau penyalut tablet : 0,5 5% pH : 3,0 7,0 untuk larutan 5% b/vDensitas : 1,17-1,18 g/cm3Higroskopisitas : sangat higroskopis, sejumlah lembab yang nyata terabsobsi pada kelembaban relatif yang rendah.Titik leleh : melembut pada 150C.Indeks refraksi : nD = 1,54 1,59Kelarutan : larut dalam asam, kloroform, etanol, keton, metanol, dan air. Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan minyak mineral.Stabilitas : Povidone stabil dalam siklus pemanasan yang pendek sekitar 110 130C.Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup, sejuk, dan kering.Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner.Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.519.3. AerosilSi O2 BM : 60,08Pemerian : submikropik silika dengan ukuran partikel sekitar 15 nm. Terang, hablur, warna kebiru-biruan putih, sedikit berbau, berrasa, bentuk serbukKelarutan : praktis larut dalam pelarut organik, air dan asam, kecuali asam hidrofluorat, larut dalam larutan hidroksi alkali hangat.Asidi-alkali : pH 3,5-4,4 Kerapatan : 0,029-0,042Laju alir : 35,52 %Distribusi ukuran partikel : 7-16 nmBJ : 2,2Stabilitas : higroskopik tetapi menyerap air dalam jumlah besar tanpa mencairIncompatibilities : dietilstilbestrol Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, ed 5, 20064. Laktosa monohidratC12H22O11.H2OBM : 360,31Pemerian : Putih,partikel berbentuk Kristal atau bubuk. Tidak berbau dan terang, rasa manis.Kelarutan : praktis tidak larut dalam CHCL3, etanol, dan eter. Larut dalam 5,24 air, dalam 3,05 pada suhu 400C, dalam 2,30 pada suhu 500C, dalam 1,71 pada suhu 600C, dalam 0,96 pada suhu 800C.Kegunaan : pengikat dan pengencerDensitas : 1,545 g/cm3(-lactose monohydrate)Titik Lebur : 201-2020CInkompatibilitas : terhadap asam amino, amfetamin, dan lisinopril. Stabilitas : pada kelembaban 80% terjadi pertumbuhan jamur. Kerapatan ruah : 500 kg/m3pH : 4-6,5Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 2009, hal.364V. ALASAN PEMILIHAN METODE DAN ZAT TAMBAHANAlasan pemilihan metode:Cetak langsung dipilih untuk zat yang memiliki daya alir yang baik sehingga tidak memerlukan proses granulasi.Alasan pemilihan zat tambahan :1. PVP : karena memiliki daya alir yang baik, sudut diam minimum, menghasilkan fines lebih sedikit dan daya kompatibilitas lebih baik.2. Mg stearat : sebagai lubrikan yang digunakan untuk mengurangi gesekan antara obat dengan mesin cetak, dan Mg stearat merupakan lubrikan yang paling baik daripada asan-asamnya.3. Laktosa monohidrat : sebagai pengisi dan laktosa monohidrat lebih baik daripada laktosa biasa karena kandungan airnya lebih sedikit (tidak menarik air dari udara).

VI. PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN

VII. PROSEDUR PEMBUATAN1. Furosemid dan bahan pembantu ditimbang sesuai dengan formula yang dibuat2. Semua bahan dicampur kecuali Mg stearat, dicampur dengan menggunakan alat pencampur hingga homogen ( 20 menit)3. Mg stearat ditambahkan dan diaduk kembali ( 5 menit)4. Hasil campuran diayak dengan mes no.165. Dilakukan evaluasi granul6. Massa siap cetak dikempa langsung menjadi tablet7. Lakukan evaluasi terhadap tablet yang telah dicetak.

VIII. EVALUASI TABLETA. Evaluasi Masa Siap Cetak Homogenisasi Homogenisasi dilakukan dengan penambahan zat warna untuk memastikan zat aktif tersebar secara merata. Pemeriksaan daya alirPemeriksaan daya alir serbuk menggunakan alat corong gelas. Masing masing serbuk diukur kecepatan alirnya, kemudian diukur sudut diamnya dengan memakai corong gelas.Pemeriksaan daya alir serbuk dilakukan untuk mengukur kecepatan jatuh serbuk yang ditaruh pada corong. Selain itu, percobaan ini dapat sekaligus menentukan sudut istirahat serbuk, yang dibentuk antara lereng timbunan serbuk dengan bidang datar. Terdapat hubungan antara sudut istirahat dengan sifat alirannya, yang tersaji dalam tabel berikut:

Sudut istirahatSifat aliran

40Buruk

Pada tablet yang dicetak secara langung dibutuhkan kecepatan alir yang sangat baik hal ini untuk memudahkan proses pencetakan. a. Pengukuran kecepatan alirPengukuran kecepatan alir dilakukan dengan cara: Ditimbang 100g serbuk, dimasukkan dalam corong yang lubang corong bagian bawah ditutup sebelumnya. Waktu diamati dengan stopwatch dari mulai pada saat dibukanya lubang corong hingga seluruh granul melewati lubang corong. Kecepatan alir dinyatakan dalam gram / detik.b. Pengukuran sudut istirahatDiukur pada tinggi dan jari-jari lingkaran alas kerucut serbuk setelah serbuk mengalir bebas melalui corong. tg = h/rdimana : = sudut diamr = jari jari lingkaran alas kerucuth = tinggi kerucut granulpengukuran sudut istirahat ini dilakukan untuk mengetahui keruahan dari serbuk. Pengujian kompresibilitasa) Penetapan bobot jenis sejatiPenetapan ditentukan dalam piknometer 10 ml dengan menambahkan cairan pendisfersi yang tidak melarutkan serbuk. Penetapan ini dilakukan untuk mengetahui kelarutan zat aktif.b) Penetapan Bobot Jenis Mampat, bobot jenis nyata , Kadar Pemampatan dan porositas.Sebanyak 100 g (B) granul atau serbuk dimasukkan ke dalam gelas ukur 250 mL, catat volumenya (V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan dengan alat. Volume pada ketukan ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut :BJ nyata = B gr/ml VO

BJ mampat =g/mL

Kadar Pemampatan =Porositas = (1-BJmampat) x 100% BJ sejatiKompresibilitas (%) = [(volume cerah volume mampat)/volume curah] x 100%

Penafsiran nilai kompresibilitas terhadap sifat aliran serbuk :

Indeks konsolidasi carr (nilai kompressibilitas) %Sifat aliran

5-12Sangat baik

17-21Baik

33Cukup

22Buruk

34-38Sangat buruk

>38Sangat buruk

B. EVALUASI MUTU TABLET In Proses Control (IPC )Proses yang dilakukan pada saat proses pencetekan tablet sedang berlangsung, agar pada saat terjadi kesalahan pada saat pencetakan bisa dilakukan penanggulangan. Uji keseragaman Bentuk dan UkuranMenurut farmakope Indonesia III, tablet mempunyai keseragaman ukuran yang baik bila garis tengah tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 11/3 tebal tablet (Depkes RI, 1979). Alat yang digunakan adalah jangka sorong. Pemeriksaan keseragaman ukuran tablet dilakukan dengan cara: Diambil sebanyak 20 tablet secara acak, kemudian satu per satu diukur tebalnya dengan menggunakan jangka sorong. Untuk mendapatkan tablet yang seragam tebalnya selama produksi dan diantara produksi untuk formula yang sama, harus dilakukan pengawasan supaya volume bahan yang diisikan dan tekanan yang diberikan. Tablet diukur dengan jangka lengkung selama proses produksi, supaya yakin ketebalanya sudah selesai. Maka berbeda bedanya ketebalan tablet lebih dipengaruhi oleh ukuran cetakan dan bahan yang dapat dimasukan dari pada oleh tekanan yang diberikan. Uji keseragaman Bobot Alat yang digunakan pada pemeriksaan keseragaman bobot tablet yaitu timbangan. Pemeriksaan keseragaman bobot tablet dilakukan dengan cara:Ditimbang bobot tablet satu per satu, kemudian dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu per satu tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tablet yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan oleh kolom B.

Bobot rata rataPenyimpangan Bobot rata rata (%)

AB

25 mg atau kurang 26 mg 150 mg151 mg 300 mgLebih dari 300 mg15 107,5530 201510

Uji ini dilakukan agar bobot pada tablet rata sehingga zat aktif yang terkandung pun merata.Jumlah bahan yang diisikan didalam cetakan yang akan dimasukan akan ditekan menentukan berat tablet yang dihasilkan. Volume bahan yang diisikan (granul/serbuk) yang mungkin masuk dalam cetakan harus disesuaikan beberapa tablet yang diharapkan.Sebenarnya ukuran tablet yang diproduksi tidak hanya tergantung volume dan berat bahan yang diisikan tapi juga tergantung pada garis tengah cetakan dan tekanan pada bahan yang diisikan waktu ditekan (kompresi). Uji keseragaman kadar aktif Uji ini menggunakan alat analisis volumetric atau spektrofotometri. Uji ini dilakukan untuk menetapkan konsistensi kandungan bahan aktif dari satu tablet dan tablet lainnya. Biasanya ada 2 pendekatan yang dilakukan, yaitu menentukan variasi bobot atau keseragaman kadar zat aktif pada tablet. Jika bahan aktif mewakili tidak kurang dari 50% dari bobot tablet dan lebih besar 50 mg, maka uji keseragaman kadar zat aktif dapat dilakukan menggunakan metode variasi bobot sampai dari 10 tablet ditimbang secara individual dan hasil penimbangan direkam.Dalam kasus menentukan keseragaman kadar zat aktif, sampel 10 tablet secara individual dianalisis dengan volumetric atau spektrofotometri adalah legal menggunakan uji keseragaman kadar zat aktif untuk tablet yang mengandung kurang dari 50 mg bahan aktif obat dan atau yang mengandung kurang dari 50% masa total tablet. Uji kekerasan tabletPemeriksaan kekerasan tablet dilakukan dengan cara: Diambil sebanyak 20 tablet secara acak, skala yang tertera pada alat dibuat nol dan tablet diletakan pada tempat yang tersedia pada posisi tegak, kemudian penekan diputar perlahan-lahan dan tepat pada saat pecah penekanan dihentikan, angka yang ditunjukan pada skala tersebut menunjukan kekerasan tablet dalam satuan kilogram. Menurut Parrot (1971), tablet yang mempunyai kekerasan 4 8 kg atau 3,5 7 kg (Dekay, 1955). Alat yang digunakan adalah hardnertaster.Tujuan dari uji kekerasan ini :1) Menjamin agar tablet tidak hancur mulai dari pengemasan, pengangkutan, penyimpanan dan sampai ketangan konsumen.2) Menjamin agar tablet hancur pada saat pemakaian Kekerasan tablet dan ketebalannya berhubungan denagn isi die dan gaya kompresi yang diberikan. Bila tekanan ditambah, maka kekerasan tablet meningkat sedangkan ketebalan tablet berkurang. Selain itu, terdapat persyaratan apabola bobot tablet sampai 300 mg maka kekerasan 4-7 kg/cm2, dan apabila bobot tablet 400-700 mg maka kekerasan tablet 5-12 kg/cm2.Evaluasi Sediaan Tablet Friabilitas Friabilitas adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada suatu ketinggian tertentu.Tujuannya : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Pada prinsipnya, tablet sering terguling atau terbanting selama proses manufaktur, dedusting (menghilangkan debu), penyalutan, penanganan transfor dan pengemasan, dan barang tentu sudah ditangan pasien juga. Pemeriksaan friabilitas dilakukan dengan cara: Diambil sebanyak 20 tablet secara acak, dibersihkan dari serbuk yang menempel, kemudian ditimbang seluruhnya dengan seksama. Dimasukan ke dalam alat putar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Setelah itu tablet dikeluarkan, dibersihkan dengan kuas dan ditimbang kembali. Selisih bobot yang diperoleh menyatakan nilai kerapuhan dari tablet yang dinyatakan dalam %. Kerapuhan tablet yang diperoleh sekitar 0,5 1 % atau kurang dari 0,8 % (Lachman dkk, 1986). Friksibilitas Friksibilitas adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila tablet mengalami gesekan antar sesama.Pemeriksaan friksibilitas hampir sama dengan friabilitas, hanya saja alatnya yang berbeda. Uji keseragaman sediaanKeseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metoda, yaitu keragaman bobot atau keragaman kandungan untuk sediaan mengandung zat aktif dan sediaan mengandung dua atau lebih zat aktif.Persyaratan keragaman bobot dapat diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari bobot, satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain, jika ada dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan persyaratan keseragaman kandungan. Prosedur penetapan keragaman bobot :Pilih tidak kurang 30 tablet, dari 30 tablet tersebut, timbang 10 tablet satu per satu dan hitung bobot rata-rata.Prosedur penetapan keseragaman kandungan : Pilih tidak kurang dari 30 tablet, dari 30 tablet tersebut, tetapkan kadar 10 tablet satu per satu dengan cara yang tertera pada monografi, kecuali dinyatakan lain.Uji ini dilakukan untuk menjamin bahwa setiap tablet mengandung jumlah zat aktif sesuai spesifikasi dengan variasi yang kecil dalam batch.Kriteria:kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman dosis dipenuhi jika jumlah zat aktif dalam masing-masing 10 tablet terletak antara 85% hingga 115% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relative (SDR) lebih kecil atau sama dengan 6%.

Dilakukan uji 20 tablet tambahan jika :a) 1 tablet terletak diluar rentang 85%-115% kadar dan tidak ada yang terletak antara 75%-125% kadar.b) SDR>6 %Persyaratan dipenuhi jika :a) Tidak lebih dari 1 tablet dari 30 tablet yang ada diluar rentang 85%-115% kadar dan tidak ada yang terletak antara 75%-125% kadarb) Tidak ada 1 tablet pun yang diluar rentang 75%-125%c) SDR tidak lebih besar dari 7,8%

Uji waktu hancur Uji waktu hancur dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet digunakan sebagai tablet hisap atau kunyah atau lepas lambat. Serta untuk komponen obat sepenuhnya tersedia untuk di absorpsi dalam saluran pencernaan, maka tablet harus hancur dan melepaskan obatnya kedalam cairan tubuh untuk dilarutkan. Daya hancur tablet juga penting untuk tablet yang mengandung bahan obat (seperti antasida dan antidiare) yang dapat dimaksudkan untuk di absorpsi tetapi lebih banyak bekerja setempat dalam saluran cerna, dalam hal ini daya hancur tablet memungkinkan partikel obat menjadi lebih luas untuk bekerja secara lokal didalam tubuh.Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa zat aktif atau komponen lain harus larut sempurna. Tablet dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti jelas. Prosedur uji waktu hancur adalah : Masukkan 1 tablet pada masing masing tabung dari keranjang, masukkan 1 cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 370 sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet : semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pegujian dengan 12 tablet lainnya : tidak kurang 16 dari 18 tablet yang di uji harus hancur sempurna. Uji disolusi Uji ini dilakukan untuk menentukan kesesuaian persyaratan dengan persyaratan disolusi yang tertera pada masing-masing monografi. Dalam USP cara pengujian disolusi tablet dan kapsul dinyatakan dalam masing masing monografi obat. Pengujiaan merupakan alat yang objektif dalam menentukan sifat disolusi suatu obat yang berada dalam sediaan padat. Karena absoropsi dan kemampuan obat berada dalam tubuh dan tergantung pada adanya obat dalam keadaan melarut, karakteristik disolusi biasa merupakan sifat yang penting dari produk obat yang memuaskan.Dengan bertambahnya perhatian dan pengujiannya disolusi dan penetuanya bioavaibilitas dari obat dengan bentuk sediaan padat menuju pada pendahuluan dari sistem yang sempurna bagi analisis dan pengujian disolusi tablet.Prosedur pengerjaan uji disolusi :Masukkan sejumlah volume media disolusi seperti yang tertera dalam masing-masing monografi ke dalam wadah, pasang alat, biarkan media disolusi hingga suhu 37 derajat dan angkat thermometer. Masukkan satu tablet kedalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan yang di uji dan segera jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi. Dalam interval waktu yang ditetapkan atai pada tiap waktu yang dinyatakan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara permukaan. Media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar ataupun daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah. Laukukan penetapan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi.

IX. ASPEK FARMAKOLOGIIndikasi: Udema (jantung, paru, ginjal), hipertensi, udem hamil setelah trimester kedua, dan sirosis hati Khasiat : DiuretikumKontra-Indikasi: Anemia nefritis akut dan kemungkinan timbul koma hepatikum, defisiensi elektrolit, hipersensitiv terhadap furosemid dan sulfonamida, insufisiensi ginjal akut, hematologi, susunan syaraf pusat (SSP) serta kulit. Dosis :Dosis awal : 20-40 mgDosis max sehari :600 mg

Peringatan :Furosemide adalah diuretik kuat yang, jika diberikan dalam jumlah berlebihan, dapat mengakibatkan diuresis yang mendalam dengan air dan deplesi elektrolit. Oleh karena itu, pengawasan medis hati-hati diperlukan, dan dosis dan jadwal dosis harus disesuaikan dengan individu kebutuhan pasien.Efek Samping :Hipokalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, gangguan saluran pencernnaan seperti mual, mual, muntah,diare, kejang kaki, anoreksia, lemah, letih, berkeringat dan lainnya yang berhubungan dengan efek diuresia. Dapat terjadi reaksi alergi.ADMEFarmakokinetik :Obat mudah diserap melalui saluran cerna, dengan derajat yang agak berbeda.Bioavaibilitas furosemid 65 %. Diuretik kuat terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui system transport asam organic di tubuli proksimal.Sebagian besar furosemid diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa sulfhidril terutama sistein dan N-asetil sistein, hanya sebagian kecil dalam bentuk glukuronid.

X. ETIKET

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIAJL Soekarno Hatta NO 354 Parakan ResikNo bach: ****** Dalam .. mg mengandung Tablet oralExp Date: Isi:

XI. DAFTAR PUSTAKAAnonim.1979.Farmakope Indonesia. Edisi 3. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.Anonim. 2009. Farmakope Indonesi. Edisi 4. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.Anonim. 2007. The United States Pharmacopeia. Vol 2. Port City Press, BaltimoreBuhler, Volker. 1998. Generic Drug Formulation.Fine Chemicals 2nd Ed. BASF.Reynolds, James E. F. 1982. Martindale The Extra Pharmacopoiea. Twenty-eighth Edition. Pharmaceutical Press : London. Rowe, Raymond. C, Sheskey, Paul J, and Owen Sian C. 2006. Handbook of Pharmaceutical Excipient. Fifth edition. Pharmaceutical Press : London.Gunawan, G. 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta : UI Press