Farmakologi Obat Gagal Jantung

Patofisiologi Gagal Jantung

Gagal jantung adalah kegagalan pemompaan darah arteri dalam jumlah yg cukup ke jaringan pada tekanan pengisian yg normal. Keadaan ini selalu disertai oleh gejala klinis yg tdd penurunan kapasitas fungsional dan kongesti paru dan vena sistemik.

Peningkatan preload (EDV) merupakan mekanisme primer utk meningkatkan curah jantung (SV); dikenal sbg mekanisme Frank- Starling. Bila ini gagal, terjadi aktivasi sistem neurohumoral(simpatis dan sistem renin-angiotensin-aldosteron) utk mempertahankan aliran darah arteri perifer.

Hypertrophic remodelling adalah mekanisme ketiga yang bertujuan mengurangi stres tekanan terhadap myocard melalui pengurangan volume ventrikel.

Pd sel otot jantung terjadi gangguan uptake Ca+2 pada sarcoplasmic reticulum yg mengganggu proses kontraksi dan relaksasi.

Farmakoterapi Gagal Jantung

Gagal jantung adalah penyakit kronik yang kebanyakan irreversible, gejala gagal jantung akut episodik mudah terjadi.

Pengobatan terdahulu adalah dengan digitalis dan diuretik, tetapi tak disertai penurunan mortalitas.

Prinsip pengobatan gagal jantung sekarang adalah penurunan preload, penurunan afterload, dan penguatan kontraktilitas otot jantung.

Vasodilator adalah obat yang menurunkan preload dan afterload sekaligus.

Diuretika

Berperan sentral dalam mengatasi gejala kongesti. Pd gagal jantung terjadi retensi Na+ dan air, yg tingkatkan EDV, agar SV naik. Krn kontraktilitas myocard lemah, EDV makin tinggi, timbulkan kongesti di paru dan perifer. Peninggian EDV diikuti oleh aktivasi neurohumoral, yg perparah gagal jantung.

Diuretik kurangi cairan ekstrasel dan preload, kurangi gejala kongesti dan perbaiki kapasitas gerak badan, tetapi tak turunkan mortalitas, kecuali dgn antagonis aldosteron. Kurangi konsumsi garam, beri efek aditif.

Loop diuretics (furosemide, bumetanide, torsemide) adalah diuretika kuat yg digunakan; pantau efeknya dengan timbang BB dan periksa elektrolit.

Tujuan diuretik adalah utk pertahankan euvolemia. K+-sparring diuretics (amiloride, triamterene) adalah diuretik lemah,

digunakan bersama loop diuretic utk kurangi hipokalemia.

Antagonis Aldosterone (AA)

Gagal jantung ditandai oleh aktivasi kuat sistem R-A-A, kadar aldosterone naik lebih dari 20 kali lipat.

Peran aldosterone pd gagal jantung adalah: tingkatkan retensi Na+ dan air, perberat kongesti; tingkatkan ekskresi K+ dan Mg++, timbulkan aritmia dan henti jantung; kurangi uptake NE, timbulkan remodelling dan aritmia; kurangi sensitivitas baroreseptor, kurangi aktivitas parasimpatis; tingkatkan proliferai fibroblas, timbulkan remodelling dan disfungsi ventrikel; pengaruhi ekspresi kanal Na+, tingkatkan eksitabilitas dan kontraktilitas sel otot jantung.

AA perbaiki survival gagal jantung berat (klas III dan IV NYHA) melalui mekanisme di luar diuresis. Mulai dosis kecil, naikkan, dan pantau K+. ACEI berefek aditif dengan AA.

Vasodilator

Hidralazine-isosorbide dinitrat dan antagonis R-A-A yg telah dibuktikan perbaiki survival gagal jantung.

Efek farmakologi berbagai vasodilator adalah menurunkan preload dan afterload dalam intensitas dan mekanisme kerja yang berbeda.

Hidralazine memperlihatkan efek penurunan afterload yg kuat; isosorbide dinitrat/nitrogliserin memperlihatkan efek penurunan preload yang kuat; sehingga kombinasi keduanya bermanfaat meningkatkan survival gagal jantung (V-HeFT1). Sedangkan prazosin (α1-blocker) tak beda dengan plasebo.

Enalapril, ACEI, turunkan mortalitas pada gagal jantung kls IV NYHA.

Kombinasi ACEI-AT1 receptor antagonist (ARB) turunkan mortalitas pada gagal jantung ringan dan gagal jantung dengan disfungsi ventrikel kiri asimptomatik.

Penghambat R-A-A (ACEI dan AT1 Receptor Antagonists) Sistem renin-angiotensin-aldosterone (R-A-A) berperan

sentral dalam patofisiologi gagal jantung. Angiotensin II adalah vasokonstriktor kuat, mediator

retensi Na+ dan air melalui efeknya thd tekanan filtrasi glomerular dan sekresi aldosterone. Angiotensin II tingkatkan pengeluaran katekolamin simpatis dan medulla adrenal, aritmogenik, hiperplasia vaskuler, hipertrofi jantung, dan kematian myosit.

Berarti antagonis angiotensin II merupakan salah satu kunci pengobatan gagal jantung.

Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) tekan produksi Ang II dan aldosterone, turunkan aktivitas simpatis, dan perkuat efek diuretik pada gagal jantung.

Penghambat R-A-A (ACEI dan AT1 Receptor Antagonists) Setelah pengobatan kronik ACEI, kadar Ang II kembali

ke semula (Ang II “escape”), krn Ang II diproduksi melalui enzim lain. Timbul dugaan ACEI bekerja dengan cara lain: hambat kininase yg identik dgn ACE tingkatkan bradykinin dan efeknya; tingkatkan NO, cyclic GMP, dan eicosanoids (semuanya vasodilator); vasodilator ini antagonisir efek Ang II thd pertumbuhan sel otot polos vaskuler dan fibroblas jantung, dan produksi matriks sel perbaiki hemodinamik dan timbulkan efek anti-remodelling.

ACEI timbulkan vasodilatasi arteriol yg lebih besar dari venuleturunkan preload dan naikkan SV dan CO.

AT1 receptor antagonist (ARB) naikkan aktivitas Ang II thd reseptor AT2.

ACEI (captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, quinapril, fosinopril, imidapril)

Dibuktikan efektif obati semua tingkat gagal jantung, termasuk disfungsi ventrikel kiri yg asimtomatik.

Mulai dengan dosis kecil guna hindari hipotensi, perlahan naikkan dosis sambil pantau TD, elektrolit dan kreatinin.

Perbaiki survival pd semua tingkat gagal jantung, cegah disfungsi ventrikel dan mortalitas pasca infark myokard.

ES: batuk, retensi ringan K+,dan perparah gagal ginjal.

AT1 Receptor Antagonists (losartan, valsartan, telmisartan,

olmesartan, ibersartan, candesartan)

Diberikan bersama ACEI guna kurangi Ang II “escape”. Mungkin juga kurangi efek samping ACEI batuk dan angioedema.

Bersifat aditif dgn ACEI pd hipertensi dan gagal jantung.

Rupakan alternatif pd hipertensi dan gagal jantung, yg dgn ACEI timbulkan efek samping.

Berbagai uji klinik buktikan ARB perbaiki survival dan kurangi hospitalisasi gagal jantung.

ARB juga bermanfaat utk gagal jantung diatolik.

Nitrovasodilators (nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isorbid mononitrates)

Terutama timbulkan dilatasi vena, turunkan ventricular flling pressure turunkan preload. Dosis besar turunkan resistensi pembuluh sistemik dan dan paru, vasodilatasi pembuluh epicardialperbaiki oksigenisasitingkatkan fungsi ventrikel sistolik dan diastolik.

Kurangi keluhan dan tingkatkan kemapuan gerak badan pada gagal jantung kronik.

Pemberian berulang timbulkan toleransi; dapat dihindari bila dosis pagi atau siang diganti dengan vasodilator lain. N-acetylcysteine dapat kurangi toleransi nitrate pda gagal jantung.

Kombinasi hidralazine-isosorbide dinitrate turunkan mortalitas, bila dibandingkan dengan plasebo atau prazosin. Hidralazine kurangi toleransi thd nitrate melalui efek antioksidannya, yg tingkatkan NO dari nitrate.

Dosis malam hari khusus bermanfaat utk gejala orthopnoe atau paroxysmal nocturnal dyspnea.

Hydralazine

Timbulkan relaksasi langsug otot polos arterioleturunkan resistensi vaskuler sistemik dan pulmonerturunkan afterload ventrikel kiri dan kanantingkatkan SV dan turunkan ventricular systolic wall stress.

Perlihatkan efek inotropik positif langsung pd myocard. Turunkan resistesi vaskuler ginjaltingkatkan aliran

darah ginjal. Hidralazine bermanfaat pd gagal jantung yg disertai gagal ginjal, bila tak toleran thd ACEI.

Efeknya minimal thd venalebih efektif bila digabung dengan nitrat organik. Kombinasi hidralazin-isosorbide dinitrat yg ditambahkan pd gagal jantung kls III&IV kurangi mortalitas. Kepatuhan jadi masalah krn obat diberikan 2-3 kali sehari.

Β Adrenergic Receptor Antagonists

Gagal jantung selalu disertai hiperaktivasi simpatis. Efek inotropik positif simpatomimetik bermanfaat tingkatkan SV; efek kronotropik positifnya timbulkan takikardi dan aritmia.

Dulu β-blockers tak diindikasikan pd gagal jantung krn kawatir efek inotropik negatif dan kronotropik negatifgagal jantung lebih berat dan bradikardia.

Β-blocker pd awal pemberian memang kurangi kontraksi sistolik, tetapi setelah 2-4 bulan penggunaan fungsi sistolik pulih kembali, bahkan lebih baik dari sebelum pengobatan.

Β Adrenergic Receptor Antagonists

Diduga fungsi kontraksi sistolik yang membaik pd pemberian kronik β-blocker terjadi karena pencegahan/melemahnya efek samping katekolamin yang diperantarai oleh reseptor adrenergik β pd myocard.

Pemberian β- blocker (metoprolol, carvedilol, atau bisoprolol) telah dibuktikan turunkan mortalitas gagal jantung.

Β-blocker kurangi sudden death mungkin krn cegah aritmia ventrikuler, cegah hipokalemia, atau efek anti iskemik .

Mulai dengan dosis kecil (1/10 dosis target), naikkan perlahan (tiap 2-4 minggu), dan perhatikan efeknya dengan cermat.

Vasodilator IV (Nitroprusside, Nitroglycerin, Nesiritide) Gagal ventrikel kiri ditandai oleh penurunan kekuatan dan

peningkatan beban kontraktilitas myokard. Penurunan afterload pulihkan SV yang sedang turun.

Na nitroprusside (prodrug) IV adalah vasodilator kuat yg efektif turunkan ventricular filling pressure (preload) dan resistensi vaskuler sistemik (afterload) Onset dan offsetnya cepat (2’-5’), dimetabolisir jadi sianida dan NO (vasodilator kuat). Sianida kemudian dimetabolisir jadi thiocyanat. Diindikasikan utk hipertensi berat dan gagal jantung akut pada infark myokard. ES: hipotensi akut dan met-Hb.

Nitroglycerine IV hasilkan NO, venodilator pada kecepatan infus lambat. Diindikasikan utk acute coronary synd. dan gagal jantung kiri karena AMI. Infus cepat juga timbulkan dilatasi arteri, tapi tak menentu. ES: sakit kepala, toleransi, dan akohol daah tinggi.

Nesiritide adalah peptida, neurohormon endogen, yg timbulkan efek diuretik, natriuretik, dan vasodilatasi kuat. Indikasi: sesak karena gagal jantung. Tak punya efek inotropik dan kronotropik langsung.

Digitalis (digoxin, digitoxin)

Berkhasiat inotropik positif, kronotropik negatif, dan modulasi simpatis, yg bermanfaat utk gagal jantung.

Hambat Na+-K+-ATPasehambat Na+-K+ exchange dan tingkatkan Na+-Ca++ exchange tingkatkan Ca++ intraseltingkatkan kontraktilitas myokard.

Efek elektrofisiologi: dalam kadar terapi tekan aktifitas simpatis dan tingkatkan tonus vagusperpanjang masa refrakter dan perlambat konduksi AVbradikardi dan blokade AV. Dalam kadar tinggi digitalis tingkatkan aktivitas simpatistingkatkan otomatistastimbulkan aritmia atrium dan ventrikel.

Turunkan sympathetic outflow kurangi stres simpatis pada gala jantung.

Kinetik: waktu paroh digoxin 36-48 jam, eliminasi oleh ginjal yg paralel dengan GFR, gagal ginjal perpanjang t1/2kurangi dosis pd gagal ginjal.

Digitalis

Sudah lama digunakan utk gagal jantung tanpa dukungan uji klinik. Uji klinik formal perlihatkan bahwa penghentian digitalis pada gagal

jantung perburuk gejala gagal jantung dan kurangi toleransi penderita thd uji treadmill, tetapi tak ada perbedaan mortalitas dengan atau tidak menggunakan digitalis.

Sekarang, digitalis hanya diindikasikan utk gagal jantung yg masih bergejala dengan obat lain atau yang disertai fibrilasi atrium. Usahakan kadar digoxin plasma <1ng/ml.

Efek toksik digoxin: ectopic beat dari AV dan ventrikel, AV-block derajad satu, atau bradikardi pada fibrilasi atrium. Koreksi, bila ada hipokalemia. Bradikardi ringan diatasi dengan sulfas atropin, yang berat dengan pace-maker. Antibodi digoxin adalah antidote keracunan digitalis.

Obat Inotropik Parenteral (Dopamine, Dobutamine, Inamrinone, Milrinone)

Dopamine dan dobutamine adalah penunjang sementara gagal jantung lanjut.

Dopamine dosis kecil rangsang reseptor dopaminergik, timbulkan vasodilatasi. Dosis sedang rangsang reseptor adrenergik β, hasilkan inotropik positif. Dosis tinggi hasilkan vasokonstriksi.

Dobutamine adalah agonist β1&2, hasilkan inotropik positif.

Kombinasi dopamine dan dobutamine dosis kecil-sedang sering digunakan utk circulatory failure, guna tingkatkan aliran darah ginjal dan timbulkan efek inotropik positif.

Infus lama timbulkan toleransi.

Inamrinone dan milrinone adalah penghambat fosfodiesterase selektif pd jantung, rangsang kontraktilitas myokard, timbulkan vasodilatasi arteri dan vena sama kuatnya, diikuti turunnya resistensi sirkulasi paru dan beban ventrikel kanan. CO naik karena kontraktilitas myokard naik dan afterload turun.

Inamrinone timbulkan trombositopenia, milrinone lebih disukai.