FARMAKOKINETIKA

Oleh

Isnaini

Definisi:

Farmakologi:

Kajian bahan-bahan yang berinteraksi

dengan sistem kehidupan melalui proseskimia, khususnya melalui pengikatan

molekul regulator dan pengaktifan atau

penghambatan proses-proses tubuh yang

normal

Lingkup Farmakologi:

� Farmakognosi adalah ilmu yang mempelajari bentuk

makroskopik dan mikroskopik berbagai tumbuh-tumbuhan, dan organisme lainnya yang dapat digunakan dalam

pengobatan.

� Farmasi adalah ilmu yang mempelajari cara membuat,

memformulasikan, menyimpan, dan menyediakan obat.

� Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penggunaanobat untuk pencegahan dan penyembuhan penyakit.

� Farmakokinetik adalah aspek farmakologi yang mencakup

nasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi,

metabolisme, dan ekskresinya.

� Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari cara kerja

obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ dan

pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan struktur organ.

ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi,

distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan

metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988 ;

Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada

manusia atau hewan dan menggunakaninformasi ini untuk meramalkan efek

perubahan-perubahan dalam takaran,

rejimen takaran, rute pemberian, dan

keadaan fisiologis pada penimbunan dan

disposisi obat (Lachman, et al, 1989).

Gambaran skematik peristiwa absorpsi, metabolisme, dan ekskresi dariobat-obat setelah berbagai rute pemberian dapat dilihat padagambar dibawah ini

(Ansel, 1989)

efek obat Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh

dengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat

ditentukan.

Bioavailabilitas

kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasisistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obatmempengaruhi daya terapetik, aktivitas klinik, dan

aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).

Absorpsi

Penetrasi zat-zat melalui

membran biologis dengan dua

cara, yaitu:

�Difusi pasif

�Melalui mekanisme transpor

khusus

Difusi Pasif

Proses absorpsi karena perbedaan konsentrasi, denganperjalanan obat terutama dari tempat yang konsentrasitinggi ke tempat konsentrasi rendah.

� Laju difusi atau transpor melewati membran (dc/dt) menurut hukum Fick’s pertama, yaitu:

- (dc/dt) = Ka (C1 – C2)

Dimana:

C1 = Konsentrasi obat pada tempat absorpsi

C2 = Konsentrasi obat pada sisi membran yang lain

Ka = Konstanta pembanding

dc/dt = Laju difusi

Ka tergantung pada koefisien difusi dari obat, ketebalandan luas membran yang mengabsorbsi sertapermeabilitas membran terhadap obat-obat tertentu.

� Membran sel bersifat lipoid sehingga sangatpermeabel terhadap zat-zat yang larut dalamlemak.

� Makin besar afinitasnya untuk lemak dan makinhidrofobik zat tersebut, makin cepat lajupenetrasinya ke dalam membran yang kayalemak.

� Membran mengandung pori-pori yang berisi air atau saluran-saluran yang dapat menyebabkanlewatnya air dan zat-zat yang tidak larut lemak

� Pori-pori tersebut ukurannya berbeda darimembran yang satu ke membran yang lainnyasehingga sifat permeabilitas individual untukobat-obat tertentu dan zat-zat lainnya sangatkhas.

� Sebagian besar obat merupakan asam ataubasa organik lemah.

� Membran sel lebih permeabel terhadap bentuktidak terion dari obat dibandingkan denganbentuk terionnya, karena:

1. kelarutan dari bentuk tak terion yang lebihbesar dalam lemak

2. sifat muatan membran sel banyak yang menghasilkan pengikatan dan penolakan obat

terion.

3. ion-ion menjadi dihidrasi melaluipenggabungan dengan molekul-molekul air (partikel yang lebih besar daripada molekul yang tidak terdisosiasi).

Derajat ionisasi menurut persamaan Henderson-Hassebalch:

Untuk suatu asam :

Konsentrasi garam (terion)

pH = pKa + log

Konsentrasi asam (tak terion)

Untuk suatu basa :

Konsentrasi basa (tak terion)

pH = pKa + log

Konsentrasi garam (terion)

Mekanisme Transpor Khusus

Asam-asam amino dan glukosa

membentuk kompleks antara obat dengan

pembawa (carrier) yang ada dimembran

misalnya enzim atau zat lain. Yang

termasuk mekanisme transpor khususadalah:

�Transpor aktif

� Difusi dengan bantuan (facilitated

diffusion)

Faktor-faktor yang mempengaruhibioavailabilitas obat

1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan denganabsorpsi obat

�pH medium

�Adanya pori-pori

�Banyaknya vili dan mikrovili yang ada didaerah duodenum dan usus halus

�Sifat kapiler membran sel.

�Jumlah pembawa

�Waktu transit obat dalam saluran cerna

�Gerakan peristaltik dari duodenum

�Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna

�Adanya makanan dan obat lain didalam saluran cerna

�Adanya penyakit

Untuk obat yang diberikan secara oral, bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 100% karena:

1. Obat diabsorpsi tidak sempurna

2. Eliminasi lintas pertama (First-Pass Elimination)

Obat diabsorpsi menembus dinding usus, darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik.

Obat dapat dimetabolis di dalam dinding usus atau bahkan di dalam darah vena porta.

hati dapat mengekskresikan obat ke dalam empedu.

3. Laju absorpsi

DISTRIBUSI� kebanyakan obat didistribusikan melalui cairan tubuh

dengan cara yang relatif lebih mudah dan lebih cepat

dibandingkan dengan eliminasi atau pengeluaran.

� Selama dalam sirkulasi sistemik obat mungkin terikat ke

protein darah dan menunda lewatnya ke jaringan

sekitarnya. contoh spironolakton 90% terikat dalam

protein plasma, penisillin G 60% terikat, dan amoksisillin

hanya 20% terikat.

� Kompleks obat – protein ini bersifat reversibel (Ansel,

1989).

� Penggunaan obat pada wanita hamil harus hati-hati

karena obat-obat tertentu bisa menembus plasenta dan

masuk kejaringan dan darah fetus. Contoh gas

anestetik, barbiturat umumnya, sulfonamid, salisilat,

quinin, meperidin, morfin dan obat lainnya.

METABOLISME OBAT (BIOTRANSFORMASI)

� kebanyakan obat-obat mengalami biotransformasi sebelum ekskresi.

� Biotransformasi adalah suatu batasan yang digunakan untuk menyatakan perubahan-perubahan kimia yang terjadi dengan

obat-obat dalam tubuh.

� biotransformasi obat mengakibatkan konversinya menjadi suatu senyawa yang lebih mudah larut dalam air, lebih mudah terionisasi, kemampuan mengikat protein plasma dan jaringan kurang, kemampuan disimpan dalam jaringan lemak kurang, dan kurang mampu mempenetrasi membran sel, dengan demikian menyebabkan senyawa kurang aktif sehingga menjadi kurang toksis dan lebih mudah diekskresikan.

� Ada empat reaksi kimia pokok yang terlibat dalam metabolisme obat: oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi.

Beberapa contoh biotransformasi yang terjadi dalam tubuh:

1. Salisilamid Salisilamid glukuronida

(aktif) Konjugasi (tidak aktif)

2. Fenasetin Asetaminofen Asetaminofen glukuronida

(aktif) de-etilasi (aktif) konjugasi (tidak aktif)

3. Prontosil Sulfanilamid Asetilsulfanilamid

(tidak aktif) reduksi (aktif) asetilasi (tidak aktif)

faktor yang mempengaruhi metabolisme obat, yaitu:

1.Perbedaan individual2.Faktor genetik3.Diet dan faktor lingkungan4.Umur dan jenis kelamin5.Adanya interaksi antarobat selama metabolisme6.Interaksi antara obat-obat dan persenyawaan

endogen7.Penyakit yang mempengaruhi metabolisme obat

EKSKRESI (ELIMINASI) OBAT

Obat dieliminasikan dengan berbagai rute, yaitu:

� Ginjal

� Feses untuk obat yang sukar diabsorpsi dan tinggal dalam saluran lambung usus setelah pemberian oral.

� empedu bila reabsorpsi obat dari saluran lambung-usus minimal.

� Paru-paru untuk obat yang mudah menguap

melalui ekspirasi pernapasan.

� Kelenjar keringat, air liur, dan susu.

Beberapa parameter farmakokinetik pada

sediaan oral, yaitu :

Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu ParuhAbsorpsi (t½a)

Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan lajuabsorpsi order kesatu dengan satuan waktu-1. Ka diperoleh dengan membuat kurva antara waktuabsorpsi dengan log Cpdiff kemudian diregresikansehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ka dapat dihitung dengan rumus:

Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) atau

Ka (waktu-1) = 2,303 x (-b)

Sedangkan t½a dihitung dengan menggunakanrumus:

t½a = 0, 693/Ka

2. Tetapan kecepatan eliminasi (Ke) dan waktu paruh eliminasi (t½e)

Tetapan laju eliminasi (Ke) adalah tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu-1. Harga Ke diperoleh dengan membuat kurva antara waktu eliminasi dengan log Cp kemudian diregresikan sehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus:

Ke (waktu-1) = 2,303 x (-slope) atau

Ke (waktu-1) = 2,303 x (-b)

t½e = 0,693/Ke

3. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimum (tmaks)

tmaks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat.

Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (Ke). Harga tmaks

dapat dihitung sebagai berikut:

In (Ka/Ke)

Tmaks =

Ka – Ke

4. Kadar maksimum dalam darah (Cpmaks)

Cpmaks adalah konsentrasi plasma puncak

menunjukkan konsentrasi obat maksimum

dalam plasma setelah pemberian obat secara

oral

Pada konsentrasi maksimum, laju absorpsi

obat sama dengan laju eliminasi, sehingga

harga Cpmaks dapat dihitung dengan rumus di

bawah ini:

Cpmaks = Cpo (e-Ke.tmaks – e-Ka.tmaks)

5. Volume distribusi (Vd)

Volume distribusi dipengaruhi oleh

keseluruhan laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam

tubuh.

Do x F x Ka

Vd =

Cpo (Ka – Ke)

6. Area di bawah kurva (AUC)AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC merupakan area di bawah kurva kadar obat dalam plasma –waktu dari t = 0 sampai t = ~ (lihat gambar 2). Harga AUC dapat diperoleh dengan cara:a. AUC dari 0 - n jam, dapat dihitung dengan

rumus luas segitiga yaitu ½ x alas x tinggib. AUC dari waktu n1 – nx dihitung dengan

rumus Cn-1 + Cn (tn – tn-1)

2

c. AUC dari waktu nx - ~ dihitung dengan rumus Cpnx

Ke

7. Klirens total (Cltot)

Klirens adalah volume plasma yang

dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh

seluruh tubuh (ml/menit). Klirens obat

merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh

tanpa mempermasalahkan mekanisme

prosesnya. Klirens total adalah jumlah total

seluruh jalur klirens di dalam tubuh termasuk

klirens melalui ginjal dan hepar.

Cltot = Vd . Ke

8. Volume kompartemen sentral (Vp)

Volume kompartemen sentral berguna untuk menggambarkan perubahan konsentrasi obat karena merupakan kompartemen yang diambil sebagai kompartemen cuplikan. Vp berguna dalam menentukan klirens obat. Besaran Vp memberikan petunjuk adanya distribusi obat di dalam tubuh.

Harga Vp dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Do

Vp =

Ke x [AUC]~

9. Jumlah obat terabsorpsi, persen obat terabsorpsi dan persen obat tidak terabsorpsia. Jumlah obat terabsorpsi menurut waktu dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Ab Cp + Ke [AUC]t

=Ab~ Ke [AUC]o

b. Persen obat terabsorpsi dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Ab% terabsorpsi = x 100%

Ab~

c. Persen obat tidak terabsorpsi :% obat tidak terabsorpsi = 100% - % obat terabsorpsi

KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA

1. Bidang farmakologi

a. Mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh,

khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang sebenarnya bekerja dalamtubuh; apakah senyawa asalnya, metabolitnya atau kedua-duanya.

b. Menentukan hubungan antara kadar/jumlahobat dalam tubuh dengan intensitas efekyang ditimbulkannya. Dengan demikiandaerah kerja efektif obat (therapeutic

window) dapat ditentukan. (Cahyati, 1985)

lanjutan

2. Bidang farmasi klinika) Untuk memilih route pemberian obat yang

paling tepat.

b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapatdihitung aturan dosis yang tepat untuk setiapindividu (dosage regimen individualization).

c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukandalam penyusunan aturan dosis yang rasional.

d) Dapat membantu menerangkan mekanismeinteraksi obat, baik antara obat dengan obatmaupun antara obat dengan makanan atauminuman.

3. Bidang toksikologi

Farmakokinetika dapat membantu

menemukan sebab-sebab terjadinya efektoksik dari pemakaian suatu obat.