7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 1/10

SYSTEMATIC REVIEW

Drug Treatment of Primary Insomnia: A Meta-Analysis of

Polysomnographic Randomized Controlled Trials

Alexander in!ler " Charlotte Auer "

#ettina $% Doering " infried Rief 

Pu&li!asi online: '( Agustus ')*+

, pringer International Pu&lishing .itzerland ')*+

A&stra! 

Isi

Mes!ipun insomnia adalah masalah !esehatan yang

sering dio&ati dengan o&at/ sedi!it yang di!etahui tentang

 per&edaan dalam !e&erhasilan pengo&atan &er&agai

golongan o&at secara o&0e!tif di&anding!an dengan

u!uran hasil su&0e!tif%

Tu0uan

Tu0uan !ami adalah untu! mem&anding!an efi!asi

 pengo&atan &enzodiazepin !lasi!/ agonis reseptor 

 &enzodiazepine 1zopiclone/ zolpidem dan zaleplon2/antidepresan 1termasu! doxepin2/ neuropeptida/ antagonis

reseptor progesteron dosis rendah/ hormon/ agonis

reseptor melatonin/ antihistamin/ antiepileptics/ dan

nar!oti!a mengatasi insomnia primer%

um&er Data

$ami mela!u!an pencarian literatur yang !omprehensif 

1sampai 3 April ')*42 mengguna!an Pu&Med/ Cochrane

Clinical Trials/ P5DT 6P78/ 6pen9R7/ II e& of 

$no.ledge/ PsycI8;6/ P8D7</ dan =6

Internasional Clinical Trials Registry Platform%

$riteria !elaya!an

Polysomnographic/ parallelgroup/ u0i co&a o&at secara

randomized !ontrol dimasu!!an> !elaya!an ditentu!an

oleh !edua penulis%

intesis Data

$ami mengguna!an model efe! aca!/ &erdasar!an pada

4* penelitian melapor!an ?) !ondisi pengo&atan/ meliputi

4%?') peserta%

=asil

7stimasi u!uran efe! untu! total sampel dari golongan

o&at yang di!umpul!an menun0u!!an &ah.a ada efe! 

ringan sampai sedang/ signifi!an/ dan !uat untu! hasil

yang o&0e!tif 1onset tidur latency g @ -)/4/ .a!tu tidur 

total g @ )/'B2 dan hasil su&0e!tif 1onset tidur latency g @

-)/'+/ .a!tu tidur total g @ )/'*2% =asil penelitian

menun0u!!an efe! le&ih tinggi untu! agonis reseptor 

 &enzodiazepin dan &enzodiazepin !lasi! di&anding!an

dengan antidepresan 1termasu! dosis rendah doxepin2

dan untu! &enzodiazepin !lasi! di&anding!an dengan

agonis reseptor &enzodiazepine/ agonis reseptor 

 &enzodiazepin menun0u!!an efe! le&ih tinggi untu! 

hasil yang o&ye!tif%

$eter&atasan

$eamanan o&at tida! dianalisis%

$esimpulan

Penelitian selan0utnya harus mengguna!an penilaian

o&ye!tif dan su&0e!tif% ;o!us pada efesiansi o&at/ do!ter 

se&ai!nya mengguna!an agonis reseptor &enzodiazepin

dan !lasi! &enzodiazepin daripada antidepresan

1termasu! lo.dose doxepin2 untu! pengo&atan insomnia primer/ tetapi pertim&angan tam&ahan dari profil efe! 

samping yang &er&eda dapat menye&a&!an !eputusan

 pengo&atan alternatif%

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 2/10

Drug  Treatment of  Primary Insomnia 2

*% Pendahuluan

Insomnia adalah !eluhan !esehatan yang sering

ditemu!an/ ditandai oleh !esulitan dalam memulai atau

mempertahan!an tidur% Dalam per.a!ilan sampel/ eger 

d!!% menemu!an prealensi masalah tidur 1selama *'

 &ulan tera!hir2 dari 3E di Ameri!a eri!at/ 4*E di

7ropa #arat/ dan '4E di Fepang% Tergantung pada sistem

diagnosti! di mana Insomnia didefinisi!an/ per!iraan prealensi &erariasi: di Ameri!a Insomnia urey/

 prealensi &er!isar dari 4/(E di &a.ah International

Classification of Diseases/ Reisi *) 1ICD-*)2 men0adi

''/*E di &a.ah Diagnosti! dan tatisti! Manual of 

Mental Disorders/ edisi !eempat/ te!s reisi 1DM-IG-

TR2%

=ampir setengah dari orang yang menderita masalah

tidur tida! pernah pergi !e do!ter untu! mengatasi

!eluhan ini% Mayoritas indiidu dengan masalah tidur 

yang &er!onsultasi dengan do!ter menerima

farma!oterapi #enzodiazepin !lasi! dan reseptor  &enzodiazepine agonis 1#HRAs> zopiclone/ zolpidem/ dan

zaleplon2 yang diguna!an dalam mengurangi insomnia/

tetapi antidepresan 0uga diguna!an dalam pra!te! !linis/

mes!ipun ter&u!ti !e&erhasilan mere!a sangat sedi!it%

6leh !arena itu/ mengealuasi efe!tiitas golongan o&at

sangat penting/ dan !ami menanganinya dalam ma!alah

ini%

9angguan Insomnia telah di!ategori!an se&agai

insomnia primer/ di mana masalah tidur adalah gangguan

utama yang ter0adi secara independen tanpa gangguan

mental lain/ atau insomnia !omor&iditas/ di mana masalah

tidur dise&a&!an oleh gangguan mental lain / !ondisi

medis/ atau penyalahgunaan zat% Pengo&atan insomnia

!omor&iditas &iasanya diarah!an pada gangguan primer 

dan masalah tidur hanya ditangani dalam !asus non-

respon atau insomnia yang parah/ !ami memutus!an

untu! fo!us pada insomnia primer%

#erdasar!an DM-IG-TR/ insomnia primer 

didefinisi!an oleh !riteria se&agai &eri!ut: 1*2 !eluhan

dominan adalah !esulitan dalam memulai atau

mempertahan!an tidur/ atau non-restoratif tidur/

setida!nya * &ulan> 1'2 gangguan tidur 1atau ter!ait

!elelahan siang hari2 menye&a&!an ge0ala !linis yangsignifi!an seperti stress atau penurunan sosial/ pe!er0aan/

atau fungsi lainnya> 142 gangguan tidur tida! ter0adi

secara e!s!lusif selama putus o&at/ gangguan nafas/ atau

 parasomnia> 1+2 gangguan tida! ter0adi selama gangguan

mental lain> 132 gangguan tida! !arena efe! dari zat%

$arena !e&anya!an studi mengguna!an !riteria

diagnosti! &erdasar!an DM-IG-TR/ 0adi !ita

mengguna!an DM-IG-TR &u!an !riteria DM-3%

6leh !arena itu !ami mela!u!an meta-analisis dari u0i

co&a o&at secara randomized !ontrol yang termasu! 

 penilaian polysomnographic dan dirancang untu! mengu0i

!hasiat semua o&at yang tersedia untu! insomnia primer/

mem&anding!an !hasiat golongan o&at yang &er&eda/ dan

mem&anding!an !e&erhasilan mere!a dengan tu0uan

di&anding!an su&0e!tif hasil lang!ah-lang!ah% elain itu/

!ami mela!u!an analisis moderator untu! mengidentifi!asi

moderator pengo&atan yang potensial%

'% Metode

ntu! meta-analisis/ !ami mengguna!an Meta-Analysis

Reporting tandards 1MAR2 guidelines/ termasu! 

56R6M 15uality of Reporting of Meta-Analyses2/

PRIMA 1Preferred Reporting Items for ystematic

Reie.s and Meta-Analyses2/ M667 1Meta-Analyses

and ystematic Reie.s of 6&serational tudies2 dan

Potsdam Consultation on Meta-Analysis% $ami tida! 

mengguna!an reie. proto!ol% Pada lampiran/ !ami

menyedia!an informasi rinci tentang !uantitatif sintesis

data dan analisis moderator%

'%* Prosedur pencarian

$ami mengidentifi!asi penelitian dengan mencari hasil

dari Pu&Med/ Cochrane Clinical Trials/ P5DT 6P78/

6pen9R7/ II e& of $no.ledge/ PsycI8;6/

P8D7</ dan =6 Internasional 0i $linis Registry

Platform 1ICTR2% $ita mela!u!an pencarian luas untu! 

setiap studi yang diter&it!an sampai 3 April ')*4 yang

mengguna!an istilah JInsomniaJ dan Kplace&oL

di!om&inasi!an dengan istilah JpolysomnoJ

mengidentifi!asi semua polysomnographic/ perco&aan o&at

ter!ontrol place&o independen dari !elas o&at diealuasi%

e&agai tam&ahan/ !ita reie. 0urnal yang relean% dan

daftar referensi yang relean arti!el diam&il dari pencarian &asis data% $ita mengadopsi strategi pencarian yang

!omprehensif untu! menemu!an 0urnal yang diter&it!an

dan arti!el yang tida! dipu&li!asi!an% elain itu/ !ami

menanya!an !onta! terli&at dengan u0i !linis ICTR 

terdaftar yang memenuhi !riteria in!lusi !ami untu! data

dari perco&aan yang tida! dipu&li!asi!an%

'%' Penentuan aria&le hasil

Dalam se&uah penelitian/ Morin melapor!an &ah.a

masih ada metode penilaian standar dan !riteria untu! 

menentu!an !esu!sesan hasil dalam pengo&atan insomnia%

Polisomnografi adalah standar emas untu! menilai tidur di

u0i !linis/ tapi tida! mengumpul!an semua aspe! yang

 &er&eda dari Insomnia !linis% 6leh !arena itu/ penting

untu! menilai tam&ahan data dari &u!u harian tidur selama

le&ih su&0e!tif dan pengalaman sudut pandang untu! 

mendo!umentasi!an efe!tiitas pengo&atan dengan

 &e&erapa modalitas penilaian dan &e&erapa hasil%

Kami memilih 'waktu tidur total' (TST)

dan 'u!"ekti# TST' (TST) e!a$ai %aria!el

hail utama& karena metaanalii e!uah

lan$kahlan$kah oliomno$ra inomnia

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 3/10

Drug  Treatment of  Primary Insomnia *men$un$kakan !ahwa TST memiliki

kekuatan mem!edakan +an$ kuat antara

aien den$an inomnia rimer dan

,ontrol tidur +an$ !aik- Varia!el TST

menun"ukkan tu"uan (ol+omno$rahi,)

enilaian data& ementara TST terdiri

dari data u!"ekti# diam!il dari !uku

harian tidur dan kueioner tidur- Seerti

terlihat ada Ta!el .& kami memilih 'onet

tidur laten,+ '(S/0)&' !an$un etelah

onet tidur '(Wao) dan '' Eieni tidur ''

(SE) e!a$ai hail tu"uan ekunder

%aria!el dan 'tidur u!"ekti# onet laten,+'

(S/0)& 'Wao u!"ekti#' (WAS/)& 'SE

u!"ekti#' (SSE) dan 'kualita tidur' (S1)

e!a$ai hail u!"ekti# ekunder %aria!el-

'%4 $riteria e!slusi

$ami mengecuali!an studi 0i!a te!s tida! memili!idata polysomnographic/ tida! memili!i te!s leng!ap

tersedia/ mengguna!an desain crossoer/ atau tida! 

 &ergantung pada randomized desain% Alasan le&ih lan0ut

untu! tida! mengin!lusi!an studi adalah !urangnya data

untu! mela!u!an analisis efe! u!uran/ tida! ada data

tam&ahan yang tersedia dari penulis> te!s leng!ap adalah

dalam &ahasa lain selain &ahasa Inggris atau Ferman> atau

sampel tumpang tindih/ &ai! se&agian atau seluruhnya%

'%+ 7!stra!si Data dan Penilaian Galiditas

ntu! setiap studi/ dua penulis 1CA dan A2

menge!stra!si Data 1Ta&el '2 dan mempela0ari

!ara!teristi! 1Ta&el *2% tudi mengguna!an randomized

control !elompo! parallel desain dimasu!!an% $ualitas

studi dinilai dan dianggap se&agai moderator untu! 

mengendali!an !emung!inan pem&aur% !ala !ualitas

Fadad diguna!an untu! aliditas penilaian% Dua pengulas

1CA dan A2 secara terpisah menilai !ualitas setiap studi/

dan antar manfaat dihitung% Per&edaan dalam penilaian

diselesai!an melalui dis!usi%

'%3 $uantitatif intesis data

emua analisa diselesai!an dengan mengguna!an!omprehensif Meta-analisis/ ersi ' program perang!atluna!% $ami menganalisis data completer dalam semua!asus% 7fe! u!uran terpisah untu! aria&el !ontinu 6/TT/ aso/ 7/ s6/ sTT/ sA6/ 7/ dan 5dihitung mengguna!an interensi !elompo! 1I92

!elompo! comparison 1C92 per&edaan untu! semua studi%

$ami menghitung u!uran efe! mengguna!an =edgesJg dan yang interal !epercayaan (3E 1CI2% =edges Jg

adalah ariasi d Cohen yang mengore!si &ias !arenasampel !ecil% =edges Jg &isa diarti!an mengguna!an

Cohen Re!omendasi untu! !ecil menengah 1)/')2/ 1)/3)2/dan efe! &esar 1)%?)2%

ntu! mengidentifi!asi dan mengu!ur heterogenitasdalam u!uran efe!/ !ita mengguna!an u0i signifi!ansi &erdasar!an 5 statisti! dan rasio heterogenitas &enar untu! 

ariasi total diamati I'% Metode ini di0elas!an secara le&ihrinci dalam #orenstein et al% Per!iraan u!uran efe! untu! setiap hasil yang di!umpul!an di studi untu! memperoleh

statisti! ring!asan &erdasar!an model efe! aca!% $amimelapor!an u!uran efe! yang diamati dengan CI yang

terpisah untu! total sampel o&at di!umpul!an !elas danuntu! su& !elompo! &enzodiazepin/ #HRAs/ danantidepresan 1termasu! dosis rendah doxepin2%

'% ensitifitas analisis

Intu! meminimal!an  publication bias/ !ami

mela!u!an pencarian literatur secara hati-hati denagan

cara mencari sum&er yang se&elumnya sudah

dipu&li!asi!an dan yang &elum dipu&li!asi!an% =asil

dari meta-analysis yang diguna!an pada penelitian ini

dianggap tida! terdapat &ias dan ro&ust 1relatif sta&il

terhadap peru&ahan2

'%B Moderator Analyses

ntu! mengatasi masalah yang mung!in men0adi

 pem&aur dari effect sizes/ !ami mengu0i efe! moderasi dari

!ualitas penelitian% ama pengo&atan/ apa!ah pengo&atan

yang le&ih lama di!ait!an dengan manfaat pengo&atan

 &esar atau le&ih !ecil% sia dan persentase ipants tertentu-

 perempuan dipilih untu! mengu0i apa!ah la!i-la!i dan

 perempuan dan peserta muda dan tua diperoleh manfaat

yang sama dari pengo&atan % $ami mengguna!an analisisregresi meta 1 (3 E CI 2 untu! menganalisis efe! moderator 

ini %

'%? u&-analisis pada !elas o&at

ntu! mem&anding!an efe!tiitas dari !elas o&at yang

 paling sering diealuasi / !ami mela!u!an empat analisis

terpisah : 1 * 2 pengo&atan farma!ologi / 1 ' 2 pengo&atan

 &enzodiazepin sa0a / 1 4 2 pengo&atan #HRA sa0a / dan 1 + 2

 pengo&atan antidepresan sa0a %

esuai dengan !esepa!atan !ami memutus!an untu! meng!lasifi!asi!an Sify doxepin  se&agai antidepresan

trisi!li! !arena stru!tur !imianya% Mes!ipun dosis rendah/

doxepin mengi!at dengan afinitas tinggi untu! reseptor 

histamin =* dimana &erfungsi se&agai antagonis / !ami

memutus!an untu! memasu!!an doxepin dosis rendah

dalam su&!elompo! antidepresan% $ami 0uga meng!a0i

!em&ali u!uran efe! '3-3) mg doxepin u0i co&a / dan ini

di&anding!an dengan efe! *- mg doxepin u0i co&a%

$ami memilih model random effects  untu! 

mengga&ung!an hasil penelitian dalam setiap

su&!elompo!% nilai 5 di u0i heterogenitasnya dari masing-

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 4/10

Drug  Treatment of  Primary Insomnia masing group%

4% =asil

4%* ele!si data penelitian

Pencarian a.al data&ase mengidentifi!asi +') arti!el

yang &er&eda% !emudian dicari hu&ungan masing-masing

arti!el terse&ut% Dari sele!si yang dila!au!an terhadap 0udul dan a&stra!/ didapat!an *?4 arti!eldengan rincian/

4* penelitian yang memenuhi !riteria sele!si/ satu

 penelitian melapor!an effect size  sangat &esar / dan

di!eluar!an dari analisis% '( data u0i co&a !ami yang

diidentifi!asi pada ICTR / *+ arti!el melapor!an data

hasil cu!up / 3 arti!el mengguna!an desain crossoer / 4

studi tida! melapor!an data yang polysomnographic/ satu

 penelitian tida! mengguna!an randomized desain/ satu

arti!el melapor!an data dari sampel retrospectie / dan

lima penelitian lain / !ami tida! &isa mendapat!an te!s

yang leng!ap%

4%' !ara!teristi! sampel arti!el

Ta&el * dan ' merinci!an ?) !ondisi pengo&atan

se&agaimana di !utip dari sampel arti!el%hasil terse&at

menca!up *B !ondisi #HRA 1?3* peserta2/ antidepresi

1termasu! dosis rendah doxepin2 143* peserta2/ ? !ondisi

antiepilepsi 14+( peserta2/ B !ondisi &enzodiazepine 1*3'

 peserta2/ * !ondisi antihistamin 1) peserta2/ * !ondisi

hormon 1') peserta2/ 4 !ondisi melatonin receptor ago-

nist   1+44 peserta2/ * !ondisi nar!oti!a 1+ peserta2/ *

!ondisi neuropeptida 1? partisipan2/ * !ondisi

 progesterone receptor antagonist   13 peserta2 / ' !ondisi

alerian 1B peserta2/ dan 4* !ondisi plase&o 1*%+)

 peserta2% emua studi yang diter&it!an antara tahun *(('

dan ')*'% Fumlah hari ra.atan &er!isar '-''+ 1M 4/*/

standar deiasi DN +B/*+2% $e&anya!an studi/ durasi

 pengo&atan !urang dari 4 &ulan/ !ecuali dua studi yang

dilapor!an pera.atan &erlangsung *? hari 4?N dan ''+

hari 4(N% Fumlah pasien di semua studi adalah 4?')/

dengan '%4) pasien di !elompo! perla!uan dan *+)

sisanya dalam !elompo! !ontrol% ampel terdiri terutama

dari peserta perempuan 14/*E2% sia peserta &er!isar 

43-B' tahun 13)/+( M tahun/ D **/B42% !or !ualitas

Fadad &er!isar dari ' sampai 3 poin 14/3' M/ D )/(42/

menun0u!!an &ah.a &e&erapa studi masih terdapat

!e!urangan dalam metodologi> Cohen $appa inter-rater 

reliability adalah 0 @ )/?*'%

4%4 entesis data !uantitatie

1 $asiat farma!oterapi insomnia primer Ta&el 4 menun0u!!an &ah.a semua effect sizes antar 

!elompo! 1 =edges J g 2 &ai! itu hasil o&ye!tif maupun

su&ye!tif signifi!an untu! semua sampel golongan o&at

yang didapat!an % emua efe! mulai dari !ecil sampai

menengah/ dengan CIs menun0u!!an efe! !ecil sampai

menengah mendu!ung pemilihan place&o se&agai

farma!oterapi untu! semua aria&el hasil%

 Kasiat masing-masing Subgroups farmakoterapi insomnia

 primer 

Ta&el 4 menun0u!!an &ah.a per&andingan &enzodiazepine dengan plase&o adalah signifi!an untu! semua outcome variables  1dengan pengecualian sTT2%

 Effect sizes !ecil 1g -)%+) untu! aso2/ &esar 1untu! s6/

 &erdasar!an pada studi tunggal2 untu! outcome variables

yang &er&eda% eperti ditun0u!!an pada Ta&el 4/ untu!  per&andingan antara #HRA dan plase&o/ semua  Effect 

 sizes  signifi!an 1dengan pengecualian sA6 dan 72%emua efe! yang meli&at!an aria&el-aria&el hasil yang &er&eda !ecil 1g -)/'4 untu! s62 !e medium 1g-)/3'

untu! TT2% Dengan pengecualian s6/ semua  Effect 

 sizes  yang mem&anding!an antara antidepresan dan place&o adalah signifi!an 1Ta&el 42%  Effect sizes  &er!isar dari !ecil 1g -)/*? untu! 62 !e medium 1g )/3B untu! 52 untu! aria&el hasil yang &er&eda%

Ter&atasnya 0umlah penelitian menghalangimengealuasi fail-safe 8 untu!  Effect sizes  dari semuaaria&el hasil di su&!elompo! analisis dari golongan o&at

yang &er&eda% 8amun/ se&agian &esar/ fail-safe 8s disu&!elompo! analisis tida! mele&ihi 3$O *)% 6leh !arenaitu/ !ami mempertim&ang!an efe! u!uran ini men0adi non-ro&ust%

Per&andingan per&edaan !elas o&at

Ta&el + menun0u!!an &ah.a u0i 5 untu! heterogenitasmenghasil!an hasil yang signifi!an untu! per&andinganantara azepines &enzodiazepin dan #HRAs &er!aitandengan s6 / da dalam !asus 6 / untu! per&andinganantara #HRAs dan antideprsan serta antara &enzodiazepin

dan antidepresan% ntu! aria&el hasil 6 / &enzodiazepindan #HRAs secara signifi!an le&ih efe!tif daripadaantidepresan dan / untu! s6 / &enzodiazepin le&ih efe!tif daripada #HRAs%

ehu&ungan dengan 5 / tes 5 signifi!an menun0u!!an &ah.a &enzodiazepin le&ih efe!tif daripada #HRA/ namunhasil ini tida! dapat diguna!an !arena tida! signifi!anyanila 5 untu! u0i heterogenitas%

 perbandingan nilai obektif dan nilai subektif

Ta&el 4 menun0u!!an effect sizes  yang le&ih &esar pada

hasil o&0e!tif su&!elompo! #HRA untu! 6 s6 dan

TT sTT % Analisis CIs untu! o&0e!tif dan su&0e!tif hasil

dan hasil tes 5 untu! heterogenitas menghasil!an hasil

yang tida! signifi!an % =al ini menun0u!!an &ah.a tida! 

ada per&edaan yang signifi!an dalam memper&ai!i

insomnia antara o&0e!tif dan su&0e!tif di semua

su&!elompo! o&at lainnya%

4%+ Analisis sesitifitas

ehu&ungan dengan effect sizes  antar !elompo! dari

total sampel !elompo! o&at di!umpul!an/ semua fail-safe

 !s/ !ecuali untu! sA6 dan 7 / mele&ihi 3$ O *) dan/

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 5/10

Drug  Treatment of  Primary Insomnia 3sesuai/ !ita menganggap mere!a untu! men0adi !uat

untu! tu0uan analisis ini% Mengenai su& - analisis o&at

yang &er&eda !elas / hanya gagal-aman 8s dari 6 /

TT / aso / dan 7 untu! #HRAs / dan TT dan aso

untu! antidepresan / mele&ihi3$ O *)% 6leh !arena itu/

!ita tida! menganggap mayoritas Effect sizes" sehu&ungan

dengan analisis su&!elompo! men0adi !uat 1lihat Ta&el42

=asil Trim dan metode Isi menun0u!!an &ah.a

 per!iraan Effect sizes untu! semua aria&el hasil 1 dengan pengecualian dari s7 2 yang tida! !eliru yang mengacu

!epada total sampel golongan o&at di!umpul!an % $ami

tida! mengguna!an Trim dan metode Isi untu! analisis

su&!elompo!%

4%3 Analisis Moderator 

eperti dapat dilihat pada Ta&el 3 / !eman0uran

 pengo&atan golongan o&at di!umpul!an dimoderatori

oleh !ualitas penelitian yang &erhu&ungan dengan TT

dan usia rata-rata sampel penelitian &erhu&ungan dengan

TT dan sTT % tudi !ualitas yang le&ih tinggi dan studi

dengan sampel yang dari pasien le&ih tua melapor!an

 Effect sizes  yang le&ih tinggi % Ta! satu pun dari

moderator potensial lainnya 1 tahun pu&li!asi / durasi

 pengo&atan / persentase peserta perempuan 2 secara

signifi!an dipengaruhi efe! pengo&atan%

+% Dis!usi

Temuan utama dari meta-analisis ini adalah &ah.a

azepines &enzodiazepin dan #HRAs secara signifi!an

le&ih efe!tif daripada antidepresan dalam mengurangi

6 pada pasien dengan insomnia primer% elain itu/

 &enzodiazepin secara signifi!an le&ih efe!tif daripada#HRA dalam mengurangi s6 pasien% Temuan utama

!edua adalah &ah.a 6 dan TT 1yang men0adi yang

men0adi acuan utama dalam !e&erhasilan mengatasi

insomnia primer2 menun0u!!an  Effect sizes  le&ih tinggi

untu! hasil o&ye!tif dalam su&!elompo! #HRA % dilain

sis/ !ami menemu!an &ah.a  Effect sizes  untu! semua

sum&er yang di!umpul!an pada aria&el hasil &er!isar 

antara !ecil !e menengah 1 dengan CI menyaran!an efe! 

!ecil -menengah 2 tetapi signifi!an dan !uat &agi

mayoritas hasil % =asil ini menopang penelitian

se&elumnya yang menun0u!!an !hasiat sederhana pada

interensi farma!ologis dalam mengurangi ge0ala

insomnia%

e0umlah !eter&atasan harus tetap diingat% Pertama/

mes!ipun ada definisi insomnia primer/ dalam pra!te!nya

sulit untu! mem&eda!an antara masalah tidur yang ada

secara independen dari urutan gangguan mental dan yang

tida!% Ini &erarti &ah.a metaanalisis dapat dipengaruhi

oleh masalah !lasifi!asi yang &erasal dari literatur primer 

yang tersedia &agi !ita% Temuan !ami mung!in masih

mengutama!an pengo&atan farma!ologis pada insomnia

 primer/ !arena pencarian !ami yang luas/ sistematis untu! 

data yang tida! tida! di pu&li!asi/ mengam&il data dari

yang memenuhi !riteria in!lusi% $arena !e&anya!an studi

tida! melapor!an data yang o&ye!tif dan su&ye!tif untu! 

semua hasil aria&el- a&les/ hasil meta-analisis dapat

men0adi &ias/ !arena ter&atas dalam pelaporan aria&el

hasil yang signifi!an dalam literatur primer%

$edua/ sementara !ita menilai !eman0uran golongan

o&at yang &er&eda pada insomnia primer dalam pengu0ian

untu! effect sizes  yang signifi!an secara statisti!/ masih

 &elum 0elas apa!ah hasil temuan u0i statistic signifi!ansama dengan pening!atan signifi!an efe! !linis pasien

dengan insomnia primer%

$etiga/ sementara !ami !ita terfo!us pada

mem&anding!an !asiat terapi o&at pada insomnia primer/

!ita tida! menganalisis data tentang !eamanan o&at/

sehingga mengham&at analisis cost-benefit % $egunaan

!linis tida! hanya ditentu!an oleh !hasiat o&at pada tidur 

tetapi 0uga oleh profil efe! samping% Penyalahgunaan/

!etergantungan/ toleransi/ dan efe! re&ound yang 0elas

dise&ut!an dalam literatur/ terutaman tida! hanya pada

 &enzodiazepin/ tetapi 0uga pada #HRAs% antidepresan

memili!i efe! samping yang serius/ tetapi tetap diper0ual &eli!an !arena tida! adi!tif% 6leh !arena itu/ re!omendasi

a!hir dari satu !elas o&at atas yang lain harus selalu

mengutama!an !eamanan o&at% lasan se&elumnya tentang

!eamanan o&at menyimpul!an &ah.a/ o&at ini &isa

diguna!an dengan dosis terendah untu! durasi terpende!%

 8amun/ mengingat per&edaan dalam !e&erhasilan antara

golongan o&at/ analisis risi!o-manfaat indiidu yang

mempertim&ang!an per&edaan antara !elas o&at dan 0enis

masalah tidur utama insomnia ter!ait%

$eempat/ untu! menghindari masalah arians dalam

durasi pengo&atan% Perlu !ami dila!u!an analisis moderator 

 pada aria&el terse&ut% 8amun demi!ian/ itu a!an men0adi

le&ih informatif untu! menyerta!an hanya studi dengan

durasi pengo&atan yang le&ih homogen 1misalnya 4-+

minggu2% 8amun/ mem&atasi analisis !ami untu! penelitian

dengan durasi ini pengo&atan tertentu a!an di!ecuali!an

mayoritas penelitian/ sehingga estimasi &ias dan tida! 

representatif dari !eadaan saat ini &u!ti/ !arena

!esen0angan penelitian terse&ut dalam literatur%

$elima/ mem&anding!an data o&0e!tif dan su&0e!tif 

menim&ul!an pertanyaan apa yang relean secara !linis:

Data polisomnografi atau data su&0e!tif re!am medis dan

!uesioner O Morin menyata!an &ah.a modalitas penilaian

yang &er&eda menang!ap dimensi yang &er&eda dariinsomnia% edang!an data polisomnografi mencermin!an

dimensi fisiologis/ data dari re!am medis tidur 

merefle!si!an !eluhan su&0e!tif dan persepsi tidur% 6leh

!arena itu/ peru&ahan dalam data su&0e!tif le&ih relean

dengan !ondisi !linis dari peru&ahan fisiologi pasien%

 8amun demi!ian/ tida! ada instrumen penilaian tunggal

dapat menang!ap semua dimensi insomnia%

$eenam/ !ami &erfo!us pada per&andingan golongan

o&at yang &er&eda dan tida! merinci!an pada

farma!odinami!% 8amun/ topi! intera!si o&at-reseptor 

sangat penting/ !arena ada per&edaan reseptor mengi!at

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 6/10

Drug  Treatment of  Primary Insomnia 4sesuai dengan dosis yang &er&eda dari o&at yang sama%

6leh !arena itu/ penelitian masa depan harus le&ih detail

meng!a0i farma!odinami! o&at terse&ut%

$etu0uh/ tida! memperhitung!an efe! farma!o!ineti! 

 pengga&ungan o&at dengan senya.a yang &er&eda untu! 

menghasil!an su& !elompo! golongan o&at yang &er&eda

1&enzodiazepin/ #HRAs/ antidepresan2% Misalnya/

 per&edaan dalam paruh eliminasi 1se!itar '/3 0am untu! 

zolpidem +*N s se!itar /) 0am untu! esz-opiclone +'N2memili!i per&edaan efe! pada 6 dan TT%

alu/ generalisasi temuan !ami ter&atas pada sampel

dari pasien dengan insomnia primer/ dan di&atasi oleh

 &er&agai !eputusan metodologis yang di&uat dalam

 per0alanan meta-analisis%

Mes!ipun ini !eter&atasan metodologis/ &er&eda

dengan penelitian se&elumnya/ !ami mampu

mengidentifi!asi 0umlah yang cu!up studi pengo&atan

menilai hasil polysomnographic untu! memung!in!an

 pengumpulan sampel yang memadai dari 4* perco&aan

dengan ?) !ondisi pengo&atan meliputi total 4%?')

 peserta% 6leh !arena itu/ !ami le&ih mampumem&anding!an !hasiat terapi o&at yang diu!ur dengan

o&ye!tif maupun su&ye!tif hasil%

$e!uatan lain dari penelitian !ami adalah &ah.a !ita

mem&ahas masalah &ias pu&li!asi profila!sis melalui

 pencarian acareful literatur dan retrospe!tif melalui

sensitiitas yang &er&eda analisis% $ami 0uga

menganalisis !ualitas penelitian se&agai moderator/

diidentifi!asi outlier dan di!ecuali!an mere!a dari

analisis !ami%

=asil penelitian ini mengan0ur!an o&at tertentu untu! 

terapi insomnia primer% Do!ter harus mempertim&ang!an

 &ah.a o&at yang &er&eda memili!i !hasiat o&at yang

 &er&eda 0uga/ menun0u!!an efe! u!uran yang le&ih &esar 

untu! &enzodiazepin dan #HRAs di&anding!an dengan

antidepresan sehu&ungan dengan 6 dan s6% 8amun

demi!ian/ !eputusan untu! o&at harus selalu didasar!an

 pada profil efe! samping dalam !aitannya dengan pasien

yang di&eri!an dan !eman0uran o&at

$arena efe! samping potensial/ toleransi/ dan

!etergantungan/ do!ter 0uga harus mempertim&ang!an

cognitive behavioral treatment   untu! insomnia 1C#T-I2

se&agai pilihan pengo&atan% Dalam sistem ATIC reie./Mitchell et al% melapor!an &ah.a C#T-I setida!nya sama

efe!tif untu! mengo&ati insomnia dan le&ih tahan lama

 0i!a di&anding!an dengan pengo&atan farma!ologis/

termasu! lima studi langsung mem&anding!an o&at

dengan C#T-I ++-+?N%

Perlu dila!u!an penelitian dan !a0ian yang le&ih

mendalam mengenai penggunaan o&at selain

 &enzodiazepine%

3% $esimpulan

#e&erapa meta-analisis se&elumnya tentang terapi

insomnia dila!u!an/ mes!ipun se&agian &esar dari mere!a

di&atasi untu! &e&erapa !elas o&at dan 0enis hasil 1sering

tanpa penilaian polysomnographic2% 6leh !arena itu/ hasil

!ami dapat dianggap se&agai perluasan% dari studi ini

mem&eri!an informasi yang le&ih luas tentang !eman0uran

terapi o&at insomnia primer yang diu!ur dengan hasil

o&0e!tif dan su&0e!tif 

Tin0auan Pusata!a

*% Morin CM/ aard F/ 6uellet M-C% 8ature and treatment of 

insomnia% A: iley> ')*4% p% 4*?Q4(%

'% eger D/ Poursain #/ 8eu&auer D/ chiyama M% An international

surey of sleeping pro&lems in the general population% Curr Med

Res 6pin% '))?>'+1*2:4)BQ*B%

4% Roth T/ Coulourat C/ =a0a! 9/ a!oma MD/ ampson 8A/

hahly G/ et al% Prealence and perceied health associated .ith

insomnia &ased on DM-IG-TR> International tatistical Classi-

fication of Diseases and related health pro&lems/ Tenth Reision>and Research Diagnostic CriteriaInternational Classification of 

leep Disorders/ econd 7dition criteria: results from the America

Insomnia urey% #iol Psychiatry% ')**>(12:3('Q))%

+% #uscemi 8/ Gandermeer #/ ;riesen C/ #ialy / Tu&man M/ 6spina

M/ et al% The efficacy and safety of drug treatments for  chronic

insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs% F 9en Intern  Med%

'))B>''1(2:*443Q3)%

3% McCrae C/ ichstein $% econdary insomnia: diagnostic

challenges and interention opportunities% leep Med Re%

'))*>31*2:+BQ*% doi:*)%*)34smr%')))%)*+%

% American Psychiatric Association% Diagnostic and statistical

manual of mental disorders% 3th ed% Arlington: American Psy-

chiatric Pu&lishing> ')*4%

B% American Psychiatric Association% Diagnostic and statistical

manual of mental disorders% +th ed%/ text re% ashington: APA>

')))%

?% #uysse DF% Insomnia% FAMA% ')*4>4)(1B2:B)Q*%

(% =uedo-Medina T#/ $irsch I/ Middlemass F/ $loniza!is M/ iri- .ardena

A8% 7ffectieness of non-&enzodiazepine hypnotics in treatment of 

adult insomnia: meta-analysis of data su&mitted to the ;ood and Drug

Administration% #MF% ')*'>4+3:e?4+4%

*)% 9lass F/ anctot $/ =errmann 8/ proule #A/ #usto 7% ed-  atie

hypnotics in older people .ith insomnia: meta-analysis of   ris!s and

 &enefits% #MF% '))3>44*1B3'2:**(QB4% doi:*)%**4

 &m0%4?'4%B?3??%+B%

**% Dundar / Dodd / tro&l F/ #oland A/ Dic!son R/ alley T%

Comparatie efficacy of ne.er hypnotic drugs for the short-term

management of insomnia: a systematic reie. and meta-analysis% =um

Psychopharmacol Clin 7xp% '))+>*(132:4)3Q''% doi:*)% *))'hup%3(+%

*'% mith MT/ Perlis M/ Par! A/ mith M/ Pennington F/ 9iles D7 et al%Comparatie meta-analysis of pharmacotherapy and  &ehaior therapy

for persistent insomnia% Am F Psychiatry% '))'>*3(1*2:3Q**%

*4% =ol&roo! AM/ Cro.ther R/ otter A/ Cheng C/ $ing D% Meta-

analysis of &enzodiazepine use in the treatment of insomnia% Can  Med

Assoc F% ')))>*'1'2:''3Q44%

*+% 8o.ell PD/ Mazumdar / #uysse DF/ De. MA/ Reynolds C;  4rd/

$upfer DF% #enzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-

analysis of treatment efficacy% FAMA% *((B>'B?1'+2:'*B)QB%

*3% ;ernandez-an-Martin M/ Masa-;ont R/ Palacios-oler / an-  cho-

9omez P/ Cal&o-Caldentey C/ ;lores-Mateo 9% 7ffectieness of alerian

on insomnia: a meta-analysis of randomized place&o-  controlled trials%

leep Med% ')*)>**12:3)3-**%

*% iu F/ ang 8% Ramelteon in the treatment of chronic insomnia:

systematic reie. and meta-analysis% Int F Clin Pract%  ')*'>1(2:?BQ 

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 7/10

Drug Treatment of  Primary Insomnia 5B4% doi:*)%****0%*B+'-*'+*%')*'%)'(?B%x%

*B% #ald.in D% hort-term treatment .ith hypnotic drugs for   insomnia:

going &eyond the eidence% F Psychopharmacol%  '))3>*(1'2:*4+Q3%

doi:*)%**BB)'(??**)3)3*((*%

*?% FAR% Reporting standards for research in psychology: hy do  .e

need themO hat might they &eO Am Psychol%  '))?>41(2:?4(-3*%

doi:*)%*)4B)))4-)<%4%(%?4(%

*(% Moher D/ Coo! DF/ 7ast.ood / 6l!in I/ Rennie D/ troup D;/ et al%

Improing the uality of reports of meta-analyses of ran-   domised

controlled trials: the 56R6M statement% ancet%

*(((>43+1(*(42:*?(Q())%

')% Moher D/ i&erati A/ Tetzlaff F/ Altman D9% Preferred reporting items

for systematic reie.s and meta-analyses: the PRIMA  statement% F

Clin 7pidemiol% '))(>'1*)2:*))Q*'% doi:*)%*)*

 0%0clinepi%'))(%)%))3%

'*% troup D;/ #erlin FA/ Morton C/ 6l!in I/ illiamson 9D/ Rennie D/

et al% Meta-analysis of o&serational studies in epi- demiology: a

 proposal for reporting% Meta-analysis 6f 6&sera-  tional tudies in

7pidemiology 1M6672 group% FAMA% ')))>'?41*32:'))?Q*'%

''% Coo! DF/ ac!ett D/ pitzer 6% Methodologic guidelines for 

systematic reie.s of randomized control trials in health care from the

 potsdam consultation on meta-analysis% F Clin 7pi-  demiol%

*((3>+?1*2:*BQB*%

'4% Morin CM% Measuring outcomes in randomized clinical trials of 

insomnia treatments% leep Med Re% '))4>B142:'4QB(% doi:*)%

*)34smr%'))'%)'B+%

'+% #aglioni C/ Regen / Teghen A/ piegelhalder $/ ;eige #/  8issen C/et al% leep changes in the disorder of insomnia: a meta-analysis of 

 polysomnographic studies% leep Med Re%  ')*+>*?142:*(3Q'*4%

doi:*)%*)*0%smr%')*4%)+%))*%

'3% 9lass 9% Primary/ secondary and meta-analysis of research%

=ealth 7duc Res% *(B>3:4Q?%

'% Fadad AR/ Moore RA/ Carroll D/ Fen!inson C/ Reynolds DFM/

9aaghan DF/ et al% Assessing the uality of reports of 

randomized clinical trials: is &linding necessaryO Control Clin

Trials% *((>*B1*2:*Q*'%

'B% #orenstein M/ =edges / =iggins F/ Rothstein =%

Comperhensie  meta-analysis/ ersion '% 'nd ed% 7ngel.ood:

#iostat Inc%> '))3%

'?% =edges G/ 6l!in I% 8onparametric estimators of effect size

in meta-analysis% Psychol #ull% *(?+>(142:3B4Q?)%

doi:*)%*)4B ))44-'()(%(%4%3B4%

'(% Cohen F% tatistical po.er analysis for the &ehaioral sciences%

'nd ed% =illsdale: a.rence 7rl&aum Associates Inc> *(??%

4)% =iggins FP/ Thompson 9/ Dee!s FF/ Altman D9% Measuring

inconsistency in meta-analyses% #MF% '))4>4'B1B+*+2:33BQ)%

doi:*)%**4&m0%4'B%B+*+%33B%

4*% #orenstein M/ =edges G/ =iggins FPT/ Rothstein =R%

Intro- duction to meta-analysis% Chichester: iley> '))(%

4'% Dual / T.eedie R% Trim and fill: a simple funnel-plot-

 &ased  method of testing and ad0usting for pu&lication &ias in

meta- analysis% #iometrics% ')))>31'2:+33Q4%

doi:*)%****0%)))- 4+*<%')))%))+33%x%

44% Rosenthal R% Meta-analytic procedures for social research%

 8e.&ury Par!: age Pu&lications> *((4%

4+% Fohnson #T/ 7agly A=% 5uantitatie synthesis of social psy-

chological research% In: Reis =T/ Fudd CM/ editors% =and&oo! of 

research methods in social and personality psychology% ondon:

Cam&ridge niersity Press> ')))% p% +(Q3'?%

43% Rief / 8estoriuc / eiss / elzel 7/ #ars!y AF/ =ofmann

9% Meta-analysis of the place&o response in antidepressant tri-

als% F Affect Disord% '))(>**?1*Q42:*Q?% doi:*)%*)*0%0ad%'))(%

)*%)'(%

4% alsh #T/ eidman 8/ ys!o R/ 9ould M% Place&o response in

studies of ma0or depressionSaria&le/ su&stantial/ and gro.ing%

FAMA% '))'>'?B1*+2:*?+)QB% doi:*)%*))*0ama%'?B%*+%*?+)%

4B% <u H5/ Fiang <F/ i / 9ao D/ i <F/ iu F% Propofol-induced

sleep: efficacy and safety in patients .ith refractory chronic

 primary insomnia% Cell #iochem #iophys% ')**>)142:**Q%

doi:*)%*))Bs*')*4-)*)-(*43-B%

4?% Mayer 9/ ang-eigand / Roth-chechter #/ ehmann R/

taner C/ Partinen M% 7fficacy and safety of -month nightly

ramelteon administration in adults .ith chronic primary insom-

nia% leep% '))(>4'142:43*Q)%

4(% Randall / Roehrs TA/ Roth T% 7fficacy of eight months of 

nightly zolpidem: a prospectie place&o-controlled study% leep%

')*'>431**2:*33*QB% doi:*)%33sleep%'')?%+)% Riemann D/ 8issen C% u&stanzinduzierte chlafsto rungen und

chlafmittelmiss&rauch% #undesgesundheits&l% ')**>3+1*'2:*4'3Q 

+*% 4*% doi:*)%*))Bs))*)4-)**-*4B+-'%

+'% einling 7/ McDougall / Andre ;/ #ianchetti 9/ Du&ruc C%

Pharmaco!inetic profile of a ne. modified release formulation of 

zolpidem designed to improe sleep maintenance% ;undam Clin

Pharmacol% '))>')1+2:4(BQ+)4% doi:*)%****0%*+B'-?')%'))%

))+*3%x%

+4% Morin A$/ illett $% The role of eszopiclone in the treatment of 

insomnia% Ad Ther% '))(>'132:3))Q*?% doi:*)%*))Bs*'4'3-

))(-))'-3%

++% Mitchell M/ 9ehrman P/ Perlis M/ mscheid C% Comparatie

effectieness of cognitie &ehaioral therapy for insomnia: a

systematic reie.% #MC ;am Pract% ')*'>*41*2:+)%

+3% iertsen #/ 6mi! / Pallesen / #0oratn #/ =ai! 67/ $ale9/ et al% Cognitie &ehaioral therapy s zopiclone for treatment

of chronic primary insomnia in older adults: a randomized con-

trolled trial% FAMA% '))>'(31'+2:'?3*Q?% doi:*)%*))*0ama%

'(3%'+%'?3*%

+% Faco&s 9D/ Pace-chott 7;/ tic!gold R/ 6tto M% Cognitie

 &ehaior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a random-

ized controlled trial and direct comparison% Arch Intern Med%

'))+>*+1*B2:*???Q(% doi:*)%*))*archinte%*+%*B%*???

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 8/10

+B% Morin CM/ Colecchi C/ tone F/ ood R/ #rin! D% #ehaioral

and   pharmacological therapies for late-life insomnia: a

randomized controlled trial% FAMA% *(((>'?*1**2:((*Q(%

+?% u R9/ #ao F;/ Hhang CA/ Deng F/ ong C% Comparison of  sleep

condition and sleep-related psychological actiity after cognitie-

 &ehaior and pharmacological therapy for chronic  insomnia%

Psychother Psychosom% '))>B31+2:'')Q?% doi:*)% **3())))('?('%

+(% McClus!y =/ Mil&y F/ .itzer P/ illiams G/ ooten G% 7ffi- cacy

of &ehaioral ersus triazolam treatment in persistent sleep-  onsetinsomnia% Am F Psychiatry% *((*>*+?:*'*Q%

3)% #es ;/ =ofman / chuur F/ Gan #oxtel C% 7ffects of delta sleep-

inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients% A

dou&le-&lind study% 8europsycho&iology% *(('>'1+2:*(4QB%

doi:**?(*(%

3*% #uc!ley T/ Duggal G/ chatz&erg A;% The acute and post-dis-

continuation effects of a glucocorticoid receptor 19R2 antagonist

 pro&e on sleep and the =PA axis in chronic insomnia: a pilot

study% F Clin leep Med% '))?>+142:'43Q+*%

3'% ;leming F/ Moldofs!y =/ alsh F$/ charf M/ 8ino M9/ Ra- don0ic

D% Comparison of the residual effects and efficacy of short  term

zolpidem/ flurazepam and place&o in patients .ith chronic   insomnia%

Clin Drug Inestig% *((3>(12:4)4-4*4%

34% =a0a! 9/ Roden&ec! A/ Goderholzer / Riemann D/ Cohrs /

=ohagen ;/ et al% Doxepin in the treatment of primary insomnia:

a place&o-controlled/ dou&le-&lind/ polysomnographic study% F

Clin Psychiatry% '))*>'12:+34Q4% doi:*)%+)??FCP%'n))(%

3+% =errmann M/ $u&ic!i T/ #oden / 7ich ;</ Attali P/ Co-

uelin FP% Pilot controlled dou&le-&lind study of the hypnotic

effects of zolpidem in patients .ith chronic KlearnedL insomnia:

 psychometric and polysomnographic ealuation% F Int Med Res%

*((4>'*12:4)Q''%

33% $rystal AD/ Durrence ==/ charf M/ Fochelson P/ Rogo.s!i R/

udington 7/ et al% 7fficacy and safety of doxepin * mg and 4 mg in a

*'-.ee! sleep la&oratory and outpatient trial of elderly su&0ects  .ith

chronic primary insomnia% leep% ')*)>441**2:*334Q*%

3% $rystal AD/ an!ford A/ Durrence ==/ udington 7/ Fochelson

P/ Rogo.s!i R/ et al% 7fficacy and safety of doxepin 4 and mg

in a 43-day sleep la&oratory trial in adults .ith chronic primary

insomnia% leep% ')**>4+1*)2:*+44Q+'% doi:*)%33sleep%*'(+%

3B% uthringer R/ Muzet M/ Hisapel 8/ taner % The effect of prolonged-

release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in

elderly patients .ith insomnia% Int Clin Psychopharmacol%

'))(>'+132:'4(Q+(% doi:*)%*)(BIC%)&)*4e4'?4'e(&)?%

3?% McCall G/ 7rman M/ $rystal AD/ Rosen&erg R/ charf M/

Hammit 9$/ et al% A polysomnography study of eszopiclone in

elderly patients .ith insomnia% Curr Med Res 6pin% '))>''1(2:*44Q 

+'% doi:*)%**?3)4))B(()x**'B+*%

3(% Monti FM/ Alarino ;/ Monti D% Conentional and po.er spec-  trum

analysis of the effects of zolpidem on sleep 779 in patients  .ith

chronic primary insomnia% leep% ')))>'41?2:*)B3Q?+%

)% Monti FM/ Attali P/ Monti D/ Hipfel A/ de la 9iclais #/ Morselli  P%

Holpidem and re&ound insomniaSa dou&le-&lind/ controlled

 polysomnographic study in chronic insomniac patients% Phar-

macopsychiatry% *((+>'B1+2:*QB3% doi:*)%*)33s-'))B- *)*+'(?%

Monti FM/ Monti D/ 7steez ;/ 9iusti M% leep in patients .ith

chronic primary insomnia during long-term zolpidem adminis-

tration and after its .ithdra.al% Int Clin Psychopharmacol%

*((>**1+2:'33Q4% doi:*)%*)(B))))+?3)-*((*')))-))))B%

*% Morin CM/ $oetter / #astien C/ are FC/ ooten G% Galerian-

hops com&ination and diphenhydramine for treating insomnia: a

randomized place&o-controlled clinical trial% leep%

'))3>'?1**2: *+3QB*%

'% Riemann D/ Goderholzer / Cohrs / Roden&ec! A/ =a0a! 9/ Ruether 7/ et al% Trimipramine in primary insomnia: results

of a polysomnographic dou&le-&lind controlled study%

Trimipramin &ei primaerer Insomnie: erge&nisse einer 

 polysomnographischen !on-  trollierten Doppel-#lind-tudie%

Pharmacopsychiatry% '))'>43: *3QB+%

4% Roth T/ ou&rane C/ Titeux / alsh F$% 7fficacy and safety of 

zolpidem-MR: a dou&le-&lind/ place&o-controlled study in

adults  .ith primary insomnia% leep Med% '))>B132:4(BQ+)%

doi:*)% *)*0%sleep%'))%)+%))?%

+% Roth T/ right $P/ alsh F% 7ffect of tiaga&ine on sleep

in elderly su&0ects .ith primary insomnia: a randomized/

dou&le-  &lind/ place&o-controlled study% leep% '))>'(142:443Q 

+*%

3% Roth T9/ Roehrs TA/ $oshore! 9/ 9reen&latt DF/

Rosenthal  D% =ypnotic effects of lo. doses of uazepam inolder  insomniacs% F Clin Psychopharmacol% *((B%

% charf M#/ Roth T/ Gogel 9/ alsh F$% A multicenter/

 pla- ce&o-controlled study ealuating zolpidem in the treatment

of  chronic insomnia% F Clin Psychiatry% *((+>33132:*('Q(%

B% chulz =/ tolz C/ Muller F% The effect of alerian extract

on  sleep polygraphy in poor sleepersSa pilot-study%

Pharmacopsy- chiatry% *((+>'B1+2:*+BQ3*% doi:*)%*)33s-'))B-

*)*+'(3%

?% alsh F$/ Perlis M/ Rosenthal M/ $rystal A/ Fiang F/ Roth

T%  Tiaga&ine increases slo.-.ae sleep in a dose-dependent

fashion .ithout affecting traditional efficacy measures in adults

.ith  primary insomnia% F Clin leep Med% '))>'1*2:43Q+*%

(% alsh F$/ ou&rane C/ Roth T% 7fficacy and safety of zolpidem

extended release in elderly primary insomnia patients% Am F

9eriatr Psychiatry% '))?>*1*2:++Q3B% doi:*)%*)(BF9P%)&)*4e4*?*'3&)*%

B)% alsh F$/ Gogel 9/ charf M/ 7rman M/ 7r.in C/

ch.eitzer P$/ et al% A fie .ee!/ polysomnographic

assessment  of zaleplon *) mg for the treatment of primary

insomnia% leep  Med% ')))>*1*2:+*Q(% doi:*)%*)*s*4?(-

(+3B1((2))))-+%

B*% are F/ alsh F$/ charf M#/ Roehrs T/ Roth T/ Gogel 9%

Minimal re&ound insomnia after treatment .ith *)-mg

zolpidem%  Clin 8europharmacol% *((B>')1'2:**AQ'3%

doi:*)%*)(B))))'?'A-*((B)+)))-))))'%

B'% Hammit 9/ 7rman M/ ang-eigand / ainati / Hhang F/ Roth

T% 7aluation of the efficacy and safety of ramelteon in su&0ects 

.ith chronic insomnia% F Clin leep Med% '))B>4132:+(3Q3)+%

B4% Hammit 9$/ Mc8a&& F/ Caron F/ Amato DA/ Roth T%

7fficacy and safety of eszopiclone across -.ee!s of treatment

for primary insomnia% Curr Med Res 6pin% '))+>% doi:*)%**?3

*B+'4+4)+<*3*B+%

B+% 7nc! P/ #ingel / chedlo.s!i M/ Rief % The place&o

response in medicine: minimize/ maximize or personalizeO 8at

Re Drug Disco% ')*4>*'142:*(*Q')+% doi:*)%*)4?nrd4('4%

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 9/10

(% =uedo-Medina T#/ $irsch I/ Middlemass F/ $loniza!is M/ iri-

.ardena A8% 7ffectieness of non-&enzodiazepine hypnotics in

treatment of adult insomnia: meta-analysis of data su&mitted to the

;ood and Drug Administration% #MF% ')*'>4+3:e?4+4%

*)% 9lass F/ anctot $/ =errmann 8/ proule #A/ #usto 7% ed- atie

hypnotics in older people .ith insomnia: meta-analysis of   ris!s and

 &enefits% #MF% '))3>44*1B3'2:**(QB4% doi:*)%**4

 &m0%4?'4%B?3??%+B%

**% Dundar / Dodd / tro&l F/ #oland A/ Dic!son R/ alley T%Comparatie efficacy of ne.er hypnotic drugs for the short-term

management of insomnia: a systematic reie. and meta-analysis% =um

Psychopharmacol Clin 7xp% '))+>*(132:4)3Q''% doi:*)% *))'hup%3(+%

*'% mith MT/ Perlis M/ Par! A/ mith M/ Pennington F/ 9iles D7 et al%

Comparatie meta-analysis of pharmacotherapy and  &ehaior therapy

for persistent insomnia% Am F Psychiatry% '))'>*3(1*2:3Q**%

*4% =ol&roo! AM/ Cro.ther R/ otter A/ Cheng C/ $ing D% Meta-

analysis of &enzodiazepine use in the treatment of insomnia% Can  Med

Assoc F% ')))>*'1'2:''3Q44%

*+% 8o.ell PD/ Mazumdar / #uysse DF/ De. MA/ Reynolds C; 4rd/

$upfer DF% #enzodiazepines and zolpidem for chronic  insomnia: a

meta-analysis of treatment efficacy% FAMA% *((B>'B?1'+2:'*B)QB%

*3% ;ernandez-an-Martin M/ Masa-;ont R/ Palacios-oler / an-  cho-

9omez P/ Cal&o-Caldentey C/ ;lores-Mateo 9% 7ffectieness  of 

alerian on insomnia: a meta-analysis of randomized place&o-

controlled trials% leep Med% ')*)>**12:3)3-**%

*% iu F/ ang 8% Ramelteon in the treatment of chronic insomnia:

systematic reie. and meta-analysis% Int F Clin Pract% ')*'>1(2:?BQ 

B4% doi:*)%****0%*B+'-*'+*%')*'%)'(?B%x%

*B% #ald.in D% hort-term treatment .ith hypnotic drugs for   insomnia:

going &eyond the eidence% F Psychopharmacol%  '))3>*(1'2:*4+Q3%

doi:*)%**BB)'(??**)3)3*((*%

*?% FAR% Reporting standards for research in psychology: hy do  .e

need themO hat might they &eO Am Psychol%  '))?>41(2:?4(-3*%

doi:*)%*)4B)))4-)<%4%(%?4(%

*(% Moher D/ Coo! DF/ 7ast.ood / 6l!in I/ Rennie D/ troup D;/ et al%

Improing the uality of reports of meta-analyses of ran-   domised

controlled trials: the 56R6M statement% ancet%

*(((>43+1(*(42:*?(Q())%

')% Moher D/ i&erati A/ Tetzlaff F/ Altman D9% Preferred reporting items

for systematic reie.s and meta-analyses: the PRIMA  statement% F

Clin 7pidemiol% '))(>'1*)2:*))Q*'% doi:*)%*)*

 0%0clinepi%'))(%)%))3%

'*% troup D;/ #erlin FA/ Morton C/ 6l!in I/ illiamson 9D/ Rennie D/

et al% Meta-analysis of o&serational studies in epi- demiology: a

 proposal for reporting% Meta-analysis 6f 6&sera-  tional tudies in

7pidemiology 1M6672 group% FAMA% ')))>'?41*32:'))?Q*'%

''% Coo! DF/ ac!ett D/ pitzer 6% Methodologic guidelines for 

systematic reie.s of randomized control trials in health care from the

 potsdam consultation on meta-analysis% F Clin 7pi-  demiol%

*((3>+?1*2:*BQB*%

'4% Morin CM% Measuring outcomes in randomized clinical trials of 

insomnia treatments% leep Med Re% '))4>B142:'4QB(% doi:*)%

*)34smr%'))'%)'B+%

'+% #aglioni C/ Regen / Teghen A/ piegelhalder $/ ;eige #/  8issen C/

et al% leep changes in the disorder of insomnia: a meta-analysis of  polysomnographic studies% leep Med Re%  ')*+>*?142:*(3Q'*4%

doi:*)%*)*0%smr%')*4%)+%))*%

'3% 9lass 9% Primary/ secondary and meta-analysis of research%

=ealth 7duc Res% *(B>3:4Q?%

'% Fadad AR/ Moore RA/ Carroll D/ Fen!inson C/ Reynolds DFM/

9aaghan DF/ et al% Assessing the uality of reports of 

randomized clinical trials: is &linding necessaryO Control Clin 

Trials% *((>*B1*2:*Q*'%

'B% #orenstein M/ =edges / =iggins F/ Rothstein =% Comperhensie

meta-analysis/ ersion '% 'nd ed% 7ngel.ood: #iostat Inc%> '))3%

'?% =edges G/ 6l!in I% 8onparametric estimators of effect size in

meta-analysis% Psychol #ull% *(?+>(142:3B4Q?)% doi:*)%*)4B

))44-'()(%(%4%3B4%

'(% Cohen F% tatistical po.er analysis for the &ehaioral sciences%'nd ed% =illsdale: a.rence 7rl&aum Associates Inc> *(??%

4)% =iggins FP/ Thompson 9/ Dee!s FF/ Altman D9% Measuring

inconsistency in meta-analyses% #MF% '))4>4'B1B+*+2:33BQ)%

doi:*)%**4&m0%4'B%B+*+%33B%

4*% #orenstein M/ =edges G/ =iggins FPT/ Rothstein =R% Intro-

duction to meta-analysis% Chichester: iley> '))(%

4'% Dual / T.eedie R% Trim and fill: a simple funnel-plot-&ased

method of testing and ad0usting for pu&lication &ias in meta-

analysis% #iometrics% ')))>31'2:+33Q4% doi:*)%****0%)))-

4+*<%')))%))+33%x%

44% Rosenthal R% Meta-analytic procedures for social research%

 8e.&ury Par!: age Pu&lications> *((4%

4+% Fohnson #T/ 7agly A=% 5uantitatie synthesis of social psy-

chological research% In: Reis =T/ Fudd CM/ editors% =and&oo! of 

research methods in social and personality psychology% ondon:Cam&ridge niersity Press> ')))% p% +(Q3'?%

43% Rief / 8estoriuc / eiss / elzel 7/ #ars!y AF/ =ofmann

9% Meta-analysis of the place&o response in antidepressant tri-

als% F Affect Disord% '))(>**?1*Q42:*Q?% doi:*)%*)*0%0ad%'))(%

)*%)'(%

4% alsh #T/ eidman 8/ ys!o R/ 9ould M% Place&o response in

studies of ma0or depressionSaria&le/ su&stantial/ and gro.ing%

FAMA% '))'>'?B1*+2:*?+)QB% doi:*)%*))*0ama%'?B%*+%*?+)%

4B% <u H5/ Fiang <F/ i / 9ao D/ i <F/ iu F% Propofol-induced

sleep: efficacy and safety in patients .ith refractory chronic

 primary insomnia% Cell #iochem #iophys% ')**>)142:**Q%

doi:*)%*))Bs*')*4-)*)-(*43-B%

4?% Mayer 9/ ang-eigand / Roth-chechter #/ ehmann R/

taner C/ Partinen M% 7fficacy and safety of -month nightly

ramelteon administration in adults .ith chronic primary insom-

nia% leep% '))(>4'142:43*Q)%

4(% Randall / Roehrs TA/ Roth T% 7fficacy of eight months of 

nightly zolpidem: a prospectie place&o-controlled study% leep%

')*'>431**2:*33*QB% doi:*)%33sleep%'')?%

+)% Riemann D/ 8issen C% u&stanzinduzierte chlafsto rungen und

chlafmittelmiss&rauch% #undesgesundheits&l%

')**>3+1*'2:*4'3Q4*% doi:*)%*))Bs))*)4-)**-*4B+-'%

+*% einling 7/ McDougall / Andre ;/ #ianchetti 9/ Du&ruc C%

Pharmaco!inetic profile of a ne. modified release formulation of 

zolpidem designed to improe sleep maintenance% ;undam Clin

Pharmacol% '))>')1+2:4(BQ+)4% doi:*)%****0%*+B'-?')%'))%

))+*3%x%

+'% Morin A$/ illett $% The role of eszopiclone in the treatment of 

insomnia% Ad Ther% '))(>'132:3))Q*?% doi:*)%*))Bs*'4'3-

))(-))'-3%

+4% Mitchell M/ 9ehrman P/ Perlis M/ mscheid C% Comparatie

effectieness of cognitie &ehaioral therapy for insomnia: a

systematic reie.% #MC ;am Pract% ')*'>*41*2:+)%

++% iertsen #/ 6mi! / Pallesen / #0oratn #/ =ai! 67/ $ale

9/ et al% Cognitie &ehaioral therapy s zopiclone for treatment

of chronic primary insomnia in older adults: a randomized con-

trolled trial% FAMA% '))>'(31'+2:'?3*Q?% doi:*)%*))*0ama%

'(3%'+%'?3*%

+3% Faco&s 9D/ Pace-chott 7;/ tic!gold R/ 6tto M% Cognitie

 &ehaior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a random-

ized controlled trial and direct comparison% Arch Intern Med%

'))+>*+1*B2:*???Q(% doi:*)%*))*archinte%*+%*B%*???%

7/23/2019 Drug Treatment of Primary Insomnia

http://slidepdf.com/reader/full/drug-treatment-of-primary-insomnia 10/10

+% Morin CM/ Colecchi C/ tone F/ ood R/ #rin! D% #ehaioral

and   pharmacological therapies for late-life insomnia: a

randomized controlled trial% FAMA% *(((>'?*1**2:((*Q(%

+B% u R9/ #ao F;/ Hhang CA/ Deng F/ ong C% Comparison of  sleep

condition and sleep-related psychological actiity after cognitie-

 &ehaior and pharmacological therapy for chronic  insomnia%

Psychother Psychosom% '))>B31+2:'')Q?% doi:*)% **3())))('?('%

+?% McClus!y =/ Mil&y F/ .itzer P/ illiams G/ ooten G% 7ffi- cacy

of &ehaioral ersus triazolam treatment in persistent sleep-  onsetinsomnia% Am F Psychiatry% *((*>*+?:*'*Q%

+(% #es ;/ =ofman / chuur F/ Gan #oxtel C% 7ffects of delta sleep-

inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients% A

dou&le-&lind study% 8europsycho&iology% *(('>'1+2:*(4QB%

doi:**?(*(%

3)% #uc!ley T/ Duggal G/ chatz&erg A;% The acute and post-dis-

continuation effects of a glucocorticoid receptor 19R2 antagonist

 pro&e on sleep and the =PA axis in chronic insomnia: a pilot

study% F Clin leep Med% '))?>+142:'43Q+*%

3*% ;leming F/ Moldofs!y =/ alsh F$/ charf M/ 8ino M9/ Ra- don0ic

D% Comparison of the residual effects and efficacy of short  term

zolpidem/ flurazepam and place&o in patients .ith chronic  insomnia%

Clin Drug Inestig% *((3>(12:4)4-4*4%

3'% =a0a! 9/ Roden&ec! A/ Goderholzer / Riemann D/ Cohrs /

=ohagen ;/ et al% Doxepin in the treatment of primary insomnia:

a place&o-controlled/ dou&le-&lind/ polysomnographic study% F

Clin Psychiatry% '))*>'12:+34Q4% doi:*)%+)??FCP%'n))(%

34% =errmann M/ $u&ic!i T/ #oden / 7ich ;</ Attali P/ Co-

uelin FP% Pilot controlled dou&le-&lind study of the hypnotic

effects of zolpidem in patients .ith chronic KlearnedL insomnia:

 psychometric and polysomnographic ealuation% F Int Med Res%

*((4>'*12:4)Q''%

3+% $rystal AD/ Durrence ==/ charf M/ Fochelson P/ Rogo.s!i R/

udington 7/ et al% 7fficacy and safety of doxepin * mg and 4 mg in a

*'-.ee! sleep la&oratory and outpatient trial of elderly su&0ects  .ith

chronic primary insomnia% leep% ')*)>441**2:*334Q*%

33% $rystal AD/ an!ford A/ Durrence ==/ udington 7/ Fochelson

P/ Rogo.s!i R/ et al% 7fficacy and safety of doxepin 4 and mg

in a 43-day sleep la&oratory trial in adults .ith chronic primary

insomnia% leep% ')**>4+1*)2:*+44Q+'% doi:*)%33sleep%*'(+%

3% uthringer R/ Muzet M/ Hisapel 8/ taner % The effect of prolonged-

release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in

elderly patients .ith insomnia% Int Clin Psychopharmacol%

'))(>'+132:'4(Q+(% doi:*)%*)(BIC%)&)*4e4'?4'e(&)?%

3B% McCall G/ 7rman M/ $rystal AD/ Rosen&erg R/ charf M/

Hammit 9$/ et al% A polysomnography study of eszopiclone in

elderly patients .ith insomnia% Curr Med Res 6pin%  '))>''1(2:*44Q 

+'% doi:*)%**?3)4))B(()x**'B+*%

3?% Monti FM/ Alarino ;/ Monti D% Conentional and po.er spec-  trum

analysis of the effects of zolpidem on sleep 779 in patients  .ith

chronic primary insomnia% leep% ')))>'41?2:*)B3Q?+%

3(% Monti FM/ Attali P/ Monti D/ Hipfel A/ de la 9iclais #/ Morselli P%

Holpidem and re&ound insomniaSa dou&le-&lind/ controlled

 polysomnographic study in chronic insomniac patients% Phar-

macopsychiatry% *((+>'B1+2:*QB3% doi:*)%*)33s-'))B- *)*+'(?%

)% Monti FM/ Monti D/ 7steez ;/ 9iusti M% leep in patients .ith

chronic primary insomnia during long-term zolpidem adminis-

tration and after its .ithdra.al% Int Clin Psychopharmacol%

*((>**1+2:'33Q4% doi:*)%*)(B))))+?3)-*((*')))-))))B%

*% Morin CM/ $oetter / #astien C/ are FC/ ooten G% Galerian-

hops com&ination and diphenhydramine for treating insomnia: a

randomized place&o-controlled clinical trial% leep% '))3>'?1**2:

*+3QB*%

'% Riemann D/ Goderholzer / Cohrs / Roden&ec! A/ =a0a! 9/Ruether 7/ et al% Trimipramine in primary insomnia: results of a

 polysomnographic dou&le-&lind controlled study% Trimipramin

 &ei primaerer Insomnie: erge&nisse einer polysomnographischen

!on-  trollierten Doppel-#lind-tudie% Pharmacopsychiatry%

'))'>43: *3QB+%

4% Roth T/ ou&rane C/ Titeux / alsh F$% 7fficacy and safety of 

zolpidem-MR: a dou&le-&lind/ place&o-controlled study in adults

.ith primary insomnia% leep Med% '))>B132:4(BQ+)% doi:*)%

*)*0%sleep%'))%)+%))?%

+% Roth T/ right $P/ alsh F% 7ffect of tiaga&ine on sleep in

elderly su&0ects .ith primary insomnia: a randomized/ dou&le-

 &lind/ place&o-controlled study% leep% '))>'(142:443Q+*%

3% Roth T9/ Roehrs TA/ $oshore! 9/ 9reen&latt DF/ Rosenthal

D% =ypnotic effects of lo. doses of uazepam in older 

insomniacs% F Clin Psychopharmacol% *((B%% charf M#/ Roth T/ Gogel 9/ alsh F$% A multicenter/ pla-

ce&o-controlled study ealuating zolpidem in the treatment of 

chronic insomnia% F Clin Psychiatry% *((+>33132:*('Q(%

B% chulz =/ tolz C/ Muller F% The effect of alerian extract on

sleep polygraphy in poor sleepersSa pilot-study% Pharmacopsy-

chiatry% *((+>'B1+2:*+BQ3*% doi:*)%*)33s-'))B-*)*+'(3%

?% alsh F$/ Perlis M/ Rosenthal M/ $rystal A/ Fiang F/ Roth T%

Tiaga&ine increases slo.-.ae sleep in a dose-dependent fashion

.ithout affecting traditional efficacy measures in adults .ith

 primary insomnia% F Clin leep Med% '))>'1*2:43Q+*%

(% alsh F$/ ou&rane C/ Roth T% 7fficacy and safety of zolpidem

extended release in elderly primary insomnia patients% Am F

9eriatr Psychiatry% '))?>*1*2:++Q3B% doi:*)%*)(BF9P%

)&)*4e4*?*'3&)*%

B)% alsh F$/ Gogel 9/ charf M/ 7rman M/ 7r.in C/ch.eitzer P$/ et al% A fie .ee!/ polysomnographic assessment

of zaleplon *) mg for the treatment of primary insomnia% leep

Med% ')))>*1*2:+*Q(% doi:*)%*)*s*4?(-(+3B1((2))))-+%

B*% are F/ alsh F$/ charf M#/ Roehrs T/ Roth T/ Gogel 9%

Minimal re&ound insomnia after treatment .ith *)-mg zolpidem%

Clin 8europharmacol% *((B>')1'2:**AQ'3% doi:*)%*)(B))))'?'A-

*((B)+)))-))))'%

B'% Hammit 9/ 7rman M/ ang-eigand / ainati / Hhang F/ Roth

T% 7aluation of the efficacy and safety of ramelteon in su&0ects 

.ith chronic insomnia% F Clin leep Med% '))B>4132:+(3Q3)+%

B4% Hammit 9$/ Mc8a&& F/ Caron F/ Amato DA/ Roth T% 7fficacy

and safety of eszopiclone across -.ee!s of treatment for 

 primary  insomnia% Curr Med Res 6pin% '))+>% doi:*)%**?3

*B+'4+4)+<*3*B+%

B+% 7nc! P/ #ingel / chedlo.s!i M/ Rief % The place&o response

in medicine: minimize/ maximize or personalizeO 8at Re Drug

Disco% ')*4>*'142:*(*Q')+% doi:*)%*)4?nrd4('4%