Download - Reseptor Serotonin
RESEPTOR SEROTONIN
Pada tahun 1957, J. H Gaddum dan Zuleika P. Picarelli di
University of Edinburgh, ditemukan dua subtipe reseptor serotonin,
reseptor M dan D. Fungsi dari reseptor D dan M bisa diblok oleh morfin
dan dibenzyline, masing-masing. Meskipun Gaddum dan Picarelli mungkin
belum diketahui pada saat itu, ini adalah awal dari penemuan 5-HT3
antagonis reseptor atau antagonis serotonin. The 5-HT3 kemudian
ditemukan sesuai dengan reseptor M. Pada tahun 1970-an, John Fozard
membuktikan bahwa metoclopramide dan kokain adalah antagonis lemah
pada reseptor 5-HT3. Fozard dan Maurice Gittos akhirnya disintesis
pertama benar-benar ampuh dan selektif 5-HT3 antagonis reseptor (5-
HT3RA), ondansetron. Pada awal 1990-an pertama selektif antagonis
reseptor 5HT3 dikembangkan, ondansetron dan granisetron. Tropisetron
dan dolasetron dikembangkan pada tahun 1994 dan 1997, masing-
masing, diikuti oleh generasi kedua baru 5-HT3 antagonis reseptor,
palonosetron pada tahun 2003. Gambar 1 menunjukkan garis waktu dari
FDA disetujui 5-HTRAs ( Gambar 1 ) (Anonim, (1)).
Gambar 1 Timeline dari 5-HT3 antagonis reseptor (5-HT3RAs)
Perkembangan selektif antagonis reseptor 5HT3 dramatis
meningkatkan perawatan mual dan muntah. The selektif antagonis
reseptor 5HT3 adalah landasan terapi antiemetik untuk pasien yang
menerima agen kemoterapi memberikan moderat potensi antiemetik tinggi
(Anonim, (1)).
Reseptor serotonin atau 5-hydroxytripetamin (5-HT), tepatnya
reseptor 5-HT3, serotonin merupakan senyawa neurotransmitter
monoamina yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas
cakupannya seperti, meliputi penyakit psikiatrik seperti : depresi,
kecemasan, skizoprenia dan gangguan obsesif komplusif; samapi migran,
gangguan makan dan gangguan pencernaan. Serotonin dijumpai
dijaringan kardiovaskular, sistem saraf perifer, sel darah, dan sistem saraf
pusat (Ikawati, 2008).
Di otak, serotonin, diekresikan oleh racphe nuclei yang berasal
dar batang otak. Serotonin berfungsi sebagai penghambat jalur nyeri
dimedulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pada sistem saraf pusat yang
dipercaya mengontrol perasaan dan mengontrol tidur. Di perifer, serotonin
disekresikan oleh enterokromafin di mukosa usus dan saraf enteric.ia
merupakan salah astau dari neurotransmitter yang terlibat dalam
peningkatan motilitas usus melalui kontraksi dan relaksasi otot polos usus.
Serotonin juga bisa menyebabkan kontraksi pada sel otot polos saluran
pernafasan dan pembulu darah (Ikawati, 2008).
Reseptor 5-HT 3 terdiri dari lima subunit simetris yang mengelilingi
pori ion-melakukan pusat ( Gambar. (2) ). The 5-HT 3A reseptor subunit
mampu membentuk reseptor homomerik fungsional, dan juga
menggabungkan dengan baru-baru ini kloning 5-HT 3B subunit untuk
membuat hetero-pentamers yang menampilkan sifat listrik dan
farmakologis yang berbeda. Gen untuk 5-HT 3C, 5-HT 3D dan 5-
HT 3E subunit juga telah dijelaskan, namun sampai saat subunit ini belum
ditandai (Anonim, (2)).
Gambar. (2)
Sebuah model homologi dari domain ekstraseluler dan transmembran dari
5-HT 3 reseptor. Dalam Gambar. (1A), reseptor ditunjukkan dari samping
dan posisi membran disorot sebagai kotak abu-abu. Dalam
Gambar. (1B) reseptor ditunjukkan dari atas,
Semua reseptor 5-HT mirip dengan reseptor tergandeng protein G
(G Protein-Coupled Reseptor) kecuali untuk reseptor 5-HT3 yang dimiliki
superfamili Cys-loop ligand-gated dalam saluran ion. Saat aktiv adalah
kation selektif yang sebagian besar dengan ion natrium dan kalium. The 5-
HT3 terdiri dari lima subunit (dikodekan oleh gen HTR3A, ATR3B, HTA3a,
HTR3D, dan / atau HTR3E). Sebuah saluran fungsional dapat terdiri dari
lima identik baik 5-HT3A subunit (homopentameric) atau campuran dari 5-
HT3A dan salah satu dari empat subunit reseptor lainnya (5-HT3B, 5-
HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) ( heteropentameric) (Anonim, ( 1 )).
Granisetron, ondansetron dan palonosetron memiliki reseptor
spesifisitas sedikit berbeda. Palonosetron yang sangat selektif, afinitas
antagonis kompetitif yang tinggi dari reseptor 5-HT3A, sedangkan
granisetron sangat spesifik untuk semua subtipe dari 5-HT3 reseptor
tetapi memiliki sedikit atau tidak ada afinitas untuk reseptor 5-HT1, 5-HT2
dan 5-HT4. Ondansetron juga mengikat 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenergik
dan reseptor muopioid ( Tabel 1 ). Relevansi klinis dari temuan ini tidak
jelas (Anonim, ( 1 )).
Tabel 1
Struktur kimia dari generasi pertama 5-HT3 amtagonists reseptor
telah dikategorikan menjadi tiga kelompok utama: (I) Carbazole derivatif
(ondansetron); (II) Indazole (granisetron), dan (III) Indole
(dolasetron). Palonosetron adalah generasi kedua yang sangat selektif 5-
HT3 antagonis yang memiliki dua pusat stereogenik dan dapat eksis
sebagai empat steroisomers. Palonosetron memiliki panjang paruh (40
jam) dan afinitas pengikatan reseptor yang lebih besar (> 30 kali lipat)
dibandingkan generasi pertama 5-HT3RAs (Anonim, (1)).
Palonoestron generasi kedua memiliki kehidupan lebih lama
setengah dari generasi pertama 5-HT3 antagonis dan lebih dari 30 kali
lipat afinitas pengikatan 5-HT3. Meskipun semua 5-HT3 antagonis berbagi
banyak mekanisme yang sama aksi, mereka memiliki struktur yang
berbeda kimia, afinitas mengikat, respon dosis dan durasi efek. Mereka
dimetabolisme berbeda sebagai komponen yang berbeda dari sistem
sitokrom P450 yang mendominasi dalam metabolisme antagonis( Anonim,
(1)).
Suatu korelasi ada antara jumlah aktif CYP 2D6 alel dan jumlah
muntah pasien mungkin memiliki, yaitu alel lebih aktif pasien memiliki
semakin besar kemungkinan mereka akan menjadi tidak responsif
terhadap antiemetik dan sebaliknya (Anonim, (1)).
Dalam sebuah studi yang merupakan analisis meta uji coba
terkontrol secara acak membandingkan 5-HT3 antagonis reseptor dan
non-5-HT3 antagonis pada pasien operasi payudara pasca-operasi, 5-HT3
antagonis ditemukan unggul dengan plasebo atau aktif kontrol dalam
pencegahan mual dan muntah pasca-operasi. 5-HT3 antagonis juga
unggul dengan plasebo dalam mencegah mual saja dan efektif dalam
mengurangi pasca op muntah dan penggunaan antiemetik
penyelamatan. 5-HT3 antagonis tidak menyebabkan kejadian secara
signifikan lebih tinggi dari efek samping dibandingkan dengan placebo (1).
Beberapa studi membandingkan ganisetron saja versus dalam
kombinasi dengan deksametason atau droperidol menemukan bahwa
kombinasi menunjukkan keberhasilan yang lebih besar daripada
ganisetron sendirian di mual dan muntah. Namun, tanpa adanya
percobaan acak yang besar, tidak ada obat tunggal muncul sebagai
standar perawatan untuk mencegah mual dan muntah pasca operasi pada
wanita menjalani operasi payudara (Anonim, (1)).
FARMAKOLOGI
RESEPTOR 5-HT3 AGONIS
Ada kisaran 5-HT 3 agonis selektif, yang menunjukkan khasiat
yang berbeda tergantung pada spesies dan reseptor stoikiometri. Para
agonis selektif pertama adalah 2-Methyl-5-HT (2-Me-5-HT),
phenylbiguanide (PBG) dan m CPBG. 2-Me-5-HT kurang kuat
dibandingkan 5-HT dan memiliki beberapa tindakan agonis pada tipe
reseptor 5-HT lainnya, sementara phenylbiguanide biasanya memiliki
khasiat mirip dengan 2-Me-5-HT namun tidak aktif di beberapa (misalnya
marmot) 5-HT 3 reseptor. Sebaliknya, m CPBG adalah 10 kali lipat lebih
kuat daripada 5-HT, meskipun menunjukkan beberapa karakteristik agonis
parsial, yang sama dengan semua agonis dijelaskan di atas. Ini dan
lainnya agonis ditunjukkan pada Gambar. (4) , dengan EC 50 nilai yang
ditunjukkan pada Tabel 2 . Agonis yang baru saja dikembangkan meliputi
arylbiguanides dan arylguanides, dengan arylguanides memiliki kelarutan
lemak kurang dari arylbiguanides yang sesuai .Pengenalan cincin
quinazoline dan beberapa kelompok kloro ke cincin aromatik telah terbukti
meningkatkan lipophilicity dari kedua senyawa ini, menunjukkan
bagaimana pembangunan analog otak ditembus mungkin dicapai di masa
depan N-methylquipazine (NMQ) juga telah secara ekstensif dimanipulasi
dengan menggabungkan aromatik atau cincin heteroaromatik pada
berbagai posisi, yang telah menghasilkan serangkaian senyawa dengan
afinitas yang bervariasi .Desain senyawa baru telah memungkinkan
pengembangan model pharmacophore. Salah satu model pharmacophore
saat ini ditunjukkan pada Gambar. (5) dan memiliki dasar amina, aromatis,
gugus hidrofob dan akseptor ikatan hidrogen (Anonim, (2))
Gambar. (4)
Contoh 5-HT 3 reseptor agonis.
Gambar. (5)
5-HT 3 reseptor agonis dan antagonis pharmacophores. 5-HT
(Gambar 5A) dan granisetron (Gambar 5B) akan ditampilkan sebagai
contoh 5-HT 3 reseptor agonis dan antagonis. Potensial elektrostatik
ditampilkan dalam kawat-frame dan menunjukkan potensi negatif di merah
Tabel 2
K i dan EC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Agonis Reseptor dan Agonis Parsial
Agonis K i atau
EC 50
Jenis Referensi
5-HT 1,8 M ¥ N1E-115 [ 146 ]
5-HT 1,56 M ¥ Tikus * [ 39 ]
5-HT 123 nM Manusia * [ 137 ]
5-HT 219 nM Tikus
homogenat
[ 143 ]
jaringan
2-Methyl-5-HT 11,0 M ¥ N1E-115 [ 142 ]
2-Methyl-5-HT 644 nM ¥ Manusia * [ 2 ]
2-Methyl-5-HT 224 nM Manusia * [ 137 ]
2-Methyl-5-HT 562 nM Tikus
homogenat
jaringan
[ 143 ]
Phenylbiguanide 1,8 M ¥ NG 108-15 [ 139 ]
Phenylbiguanide 10,1 M ¥ Manusia * [ 2 ]
Phenylbiguanide 18 M ¥ Tikus § [ 135 ]
Phenylbiguanide 2,4 M Manusia * [ 137 ]
Phenylbiguanide 1,2 M NG 108-15 [ 58 ]
Phenylbiguanide 135 nM Tikus
homogenat
jaringan
[ 143 ]
m CPBG 480 nM Manusia * [ 2 ]
m CPBG 400 nM ¥ Tikus § [ 135 ]
m CPBG 4.77 nM Tikus
homogenat
jaringan
[ 143 ]
m CPBG 19,5 nM Manusia * [ 137 ]
Quipazine 27 nM ¥ Manusia * [ 2 ]
Dopamin 135 M ¥ Manusia * [ 2 ]
m CPP 1,7 M ¥ Manusia * [ 2 ]
Y-25.130 36 nM ¥ Manusia * [ 2 ]
2-kloro-phenylbiguanide 62 nM NG 108-15 [ 58 ]
3-kloro-phenylbiguanide 17 nM NG 108-15 [ 58 ]
4-kloro-phenylbiguanide 200 nM NG 108-15 [ 58 ]
2-naphthylbiguanide 12 nM NG 108-15 [ 58 ]
2-metoksi-5-kloro-
phenylpiperazine
40 nM NG 108-15 [ 58 ]
3, 4-
dichlorophenylguanidine
3,1 nM NG 108-15 [ 144 ]
4-biphenylguanidine 7 nM NG 108-15 [ 144 ]
3,4,5-
trichlorophenylbiguanide
0,7 nM NG 108-15 [ 145 ]
3,4-
dichlorophenylbiguanide
3,1 nM NG 108-15 [ 145 ]
§ Disajikan dalam Xenopus oosit;* Disajikan dalam HEK293 sel;Sebuah Catatan yang quipazine telah diklasifikasikan baik sebagai agonis dan antagonis
non-selektif;¥ EC 50 nilai dihitung menggunakan teknik elektrofisiologi.
Studi agonis mengikat model homologi dari 5-HT 3 reseptor telah
mengidentifikasi asam amino yang mungkin terlibat dalam
mengikat. Reeves et al. menemukan bahwa 5-HT adalah berorientasi
dalam situs pengikatan dengan amina primer dibebankan terletak antara
W183 dan Y234 di bagian atas situs mengikat dan cincin hetero-aromatik
antara W90 dan F226 ( Gambar. (6) ). Orientasi ini didukung oleh data
mutagenesis, dan khususnya oleh bukti bahwa W183 berinteraksi dengan
amina primer melalui interaksi kation-π (Anonim, (2)).
Gambar. (6)
5-HT terikat pada ligan-situs pengikatan 5-HT 3 reseptor. Diadaptasi dari Reeves et al 2003. (Model 4, [ 41 ]) di mana penjelasan yang lebih rinci dari residu mengikat dapat ditemukan.
RESEPTOR 5-HT3 ANTAGONIS
Ada senyawa yang sangat selektif dan kuat banyak yang memusuhi
reseptor ini dan sejumlah ini ditunjukkan pada Gambar. (7) . Studi awal
dikategorikan reseptor menggunakan non-selektif senyawa morfin dan
kokain, tetapi menggunakan 5-HT sebagai asal, bemesetron dan
tropisetron dirumuskan. Perkembangan lebih lanjut menyebabkan
senyawa yang termasuk ondansetron, granisetron dan zacopride, yang
bertindak pada konsentrasi nanomolar, dan sekarang ada berbagai
macam senyawa yang sama kuat (Tabel 3 dan 4). Perbandingan biokimia
dan relevansi fisiologis dari banyak senyawa ini telah diteliti (Anonim, (2)).
Gambar. (7)Contoh selektif dan non-selektif 5-HT 3 antagonis reseptor.
Tabel 3
K d, K i dan IC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Receptor Antagonis
Selektif
Antagonis Selektif K d, K i atau
IC 50
Jenis Referensi
Tropisetron 11nm ¥ Manusia * [ 2 ]
LY-278, 584 5 nM ¥ Manusia * [ 2 ]
Y-25.130 36 nM ¥ Manusia * [ 2 ]
Granisetron 230 pM ¥ N1E-115 [ 136 ]
Granisetron 140 pM Tikus § [ 135 ]
Granisetron 1,44 nM Manusia * [ 137 ]
Granisetron 5.13 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Tropisetron 46 pM ¥ Kelinci nodose ganglion [ 138 ]
Tropisetron 3,85 nM ¥ NG 108-15 [ 139 ]
Tropisetron 4,9 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Ondansetron 57 pM ¥ Kelinci nodose ganglion [ 138 ]
Ondansetron 440 pM ¥ Tikus * [ 140 ]
Ondansetron 7,4 nM ¥ N1E-115 [ 141 ]
Ondansetron 0,25 nM ¥ NCB-20 [ 6 ]
Ondansetron 4,9 nM Manusia * [ 137 ]
Ondansetron 46,8 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Bemesetron 330 pM ¥ Kelinci nodose ganglion [ 138 ]
MDL-72.222 3,5 nM ¥ N1E-115 [ 142 ]
MDL-72.222 16 nM ¥ N1E-115 [ 141 ]
MDL-72.222 30,2 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
BRL-46470 150 pM ¥ Tikus § [ 135 ]
BRL-46470 1,58 nM Tikus homogenat [ 143 ]
jaringan
BRL-43.694 230 pM ¥ N1E-115 [ 141 ]
ICS-205-930 640 pM ¥ N1E-115 [ 141 ]
Quipazine 1 nM ¥ N1E-115 [ 141 ]
Quipazine 1,1 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
GR-65630 2,5 nM ¥ N1E-115 [ 141 ]
SDZ 206-830 871 pM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
(S)-zacopride 955 pM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
(R)-zacopride 10,9 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Alosetron 3.16 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Renzapride 67,6 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Clozapine 269 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
2 - (4-metil-1-
piperazine)
Cyclohexa [c]
quinoline
0,23 nM Otak tikus homgenate [ 154 ]
Palonosetron 31,6 nM Tikus cerebral cortex,
Kelinci ileum myenteric
pleksus, Guinea-babi
ileum pleksus
[ 152 ]
Dolasetron 20,03 nM NG 108-15 [ 153 ]
§ Disajikan dalam Xenopus oosit;* Disajikan dalam HEK293 sel; Sebuah Catatan yang quipazine telah diklasifikasikan baik
sebagai agonis dan antagonis non-selektif; ¥ nilai IC50 dihitung dengan menggunakan teknik elektrofisiologi.
Tabel 3
K i dan IC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Receptor Antagonis Non-Selektif
Antagonis non-
selektif
K i atau
IC 50
Jenis Referensi
Metaclopramide 12 nM ¥ Kelinci nodose
ganglion
[ 138 ]
Metaclopramide 50 nM ¥ Tikus * [ 140 ]
Metaclopramide 355 nM Manusia * [ 137 ]
Kokain 83 nM ¥ Kelinci nodose
ganglion
[ 138 ]
Kokain 3,4 M ¥ Tikus § [ 135 ]
Kokain 2,45 nM Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
(+)-Tubocurarine 160 nM Kelinci nodose
ganglion
[ 138 ]
(+)-Tubocurarine 1,3 nM ¥ N1E-115 [ 146 ]
Atropin 2 M ¥ N1E-115 [ 141 ]
Atropin 3.09 M Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
QNB 7,6 M ¥ N1E-115 [ 141 ]
Nikotin 53 M ¥ N1E-115 [ 141 ]
α-Bungarotoxin > 1 M ¥ N1E-115 [ 141 ]
Methiothepin > 10 M ¥ N1E-115 [ 141 ]
Klorpromazin 400 nM N1E-115 [ 147 ]
Klorpromazin 900 nM ¥ N1E-115 [ 148 ]
Prochloroperazine 1,2 M N1E-115 [ 147 ]
Perphenazine 1,5 M N1E-115 [ 147 ]
Trifluoperazine 1,1 M N1E-115 [ 147 ]
Fluphenazine 3,9 M N1E-115 [ 147 ]
QX-222 29 M ¥ N1E-115 [ 148 ]
Mepyramine 2,88 M Tikus homogenat [ 143 ]
jaringan
Paroxetine 4.77 M Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Phentolamine 16,9 M Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Nalokson 195 M Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
Propranodol 23,4 M Tikus homogenat
jaringan
[ 143 ]
§ Disajikan dalam Xenopus oosit;* Disajikan dalam HEK293 sel;
¥ nilai IC50 dihitung dengan menggunakan teknik elektrofisiologi.
5-HT 3 antagonis reseptor berbagi amina dasar, sistem cincin
aromatik atau heteroaromatik kaku dan gugus karbonil (atau setara
isosteric) yang coplanar ke sistem aromatik, dan ada jarak sedikit lebih
panjang antara aromatik dan gugus amina bila dibandingkan dengan yang
pharmacophore agonis ( Gambar. (5) ). Pekerjaan lebih lanjut telah
menunjukkan bahwa 5-HT 3 reseptor hanya bisa menampung substituen
kecil di amina dibebankan, dan kelompok metil sini tampaknya menjadi
optimal. Sebagian besar antagonis poten dari 5-HT 3 reseptor biasanya
memiliki 6, 5 cincin heterosiklik dan paling ampuh memiliki cincin 6-
beranggota aromatic (Anonim, (2)).
Docking dari berbagai antagonis menjadi model homologi dari 5-
HT 3 reseptor situs pengikatan menunjukkan kesepakatan yang cukup baik
dengan model pharmacophore dan mendukung perbedaan yang diamati
antara spesies. Sebuah contoh, menunjukkan granisetron dalam saku
mengikat, mengungkapkan cincin aromatik dari granisetron terletak antara
W183 dan Y234 dan cincin azabicyclic antara W90 dan F226 ( Gambar.
(8) ). Menariknya dalam penelitian ini lokasi lain energetik dari granisetron
diidentifikasi, lebih dekat ke membran, dalam posisi yang bisa menjadi
bagian dari jalur mengikat / mengikat untuk ligan. Sebuah alternatif tempat
pengikatan sama terletak untuk granisetron sejak itu telah diidentifikasi
dalam studi lain dari 5-HT 3 reseptor (Anonim, (2)).
Gambar. (8)Granisetron terikat pada ligan-situs pengikatan 5-HT 3 reseptor.Diadaptasi dari Thompson et al., (Model B, [ 16 ]) di mana penjelasan yang lebih rinci dari residu mengikat dapat ditemukan.
SINGKATAN
AChBP Asetilkolin binding protein
Nach reseptor Nicotinic reseptor asetilkolin
LGIC Ligan gated saluran ion
DAFTAR PUSTAKA
Ikawati, Zullies. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. Gadja Mada University Press. Yogyakarta.
[Online]Anonim. http://www.amepc.org/apm/article/view/1037/1263 diakses pada
18 November 2013 (1)
Anonim. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664614/ diakses pada 18 November 2013 (2)