Pendahuluan

Anemia adalah suatu defisiensi dari kadar hemoglobin darah ataupun jumlah maupun volume sel darah merah1. Anemia sering dijumpai pada penderita kanker2. Terjadinya anemia pada kanker dapat langsung disebabkan oleh efek langsung dari tumor, efek dari hasil produk tumor dan efek dari pengobatan tumor itu sendiri3. Insiden anemia pada penderita kanker bervariasi, tergantung pada jenis tumor dan jenis terapi yang diberikan4. Insiden anemia pada penderita kanker sebesar 50% dan menningkat menjadi di atas 90% pada kanker stadium lanjut atau kanker yang diobati dengan kemoterapi atau radioterapi2. Peneliti lain mendapatkan insiden anemia sebesar 78% pada leukemia, 62% pada mieloma multipel dan 42-72% pada limfoma.

Gejala anemia dapat berupa palpitasi, sesak nafas, kelelahan, sulit konsentrasi, vertigo, dll4,5. Anemia pada kanker dapat menurunkan kualitas hidup penderita dn dapat mengganggu aktivitas sehari-hari penderita6. Tujuan pengobatan anemia pada kanker adalah meningkatkan kadar hemoglobin darah, meningkatkan kualitas hidup dan meningkatkan hasil pengobatan4. Anemia pada kanker dimasukkan kedalam golongan anemia kronis, namun belakangan ini ada peneliti yang menggolongkan anemia pada kanker menjadi golongan tersendiri dan terpisah dari golongan anemia pada penyakit kronis. Dalam seri kepustakaan inni akan diuraikan tentang patogenese, etiologi, diagnosa dan penatalaksanaan anemia pada kanker.Patogenese

Anemia pada kanker digolongkan kedalam anemia penyakit kronis atau anemia inflamasi kronis (tabel 1)7. Tabel 1 anemia penyakit kronis 7

1. Anemia inflamasi kronis

a. Infeksi

b. Gangguan jaringan ikat, dll

c. Keganasan

2. Anemia pada uremia

3. Anemia karena kelainan endokrin

4. Anemia penyakit hati

Anemia karena penyakit kronis ditandai (i) Hipoplasia ertroid pada sumsum tulang. (ii) Memendeknya umur eritrosit. (iii) Menurunnya pemakaian kembali zat besi. (iv) Rendahnya eritropeietin tidak sesuai dengan derajat anemianya dan (v) diperantarai sitokin8-10.

Terjadinya anemia pada kanker dimulai dengan diaktivasinya sistem imun tubuh mekropage oleh tumor, kemudian mekropage merangsang produksi sitokin barupa peningkatan interleukin-1 (IL-1) tissue necrosis factor (TNF) dan interferon gamma (IFN), selanjutnya sitokin akan bereaksi dengan limfosit, sel endotel dan fibroblas, akibatnya akan diproduksi mediator supresor eritrosit langsung pada sel efektor. Selanjutnya akan menyebabkan terjadinya penurunan produksi eritropoietin, penurunan blast forming unit-erithrocyte (BFU-E) dan colony forming unit-erothrocyte (CFU-E). Gangguan metabolisme Fe dan terjadinya pemendekan umur eritrosit. Akhirnya akan terjadi anemia4.Etiologi

Penyebab anemia pada penderita kanker secara garis besar dibagi 3, yaitu:

1. Efek langsung tumor

Anemia pada kanker yang disebabkan efek langsung tumor bisa berupa kehilangan darah secara eksogen, perdarahan dalam tumor, anemia karena eritrofagositosis dan penggantian sumsusm tulang (tabel 2)3.Tabel 2. Anemia pada kanker : efek langsung tumor3

Kehilangan darah secara eksogen - Kanker Gastrointestinal(akut atau kronik) - Kanker kepala dan leher

- Kanker genitourinari

- Kanker serviks dan vagina

Perdarahan intra tumor - Sarkoma - Melanoma bulky - Hepatoma

- Kanker ovarium

- Tumor adrenokortikal

Anemia karena eritrofagositosis - Retikulosis medullari histiositik - Limfoma histiositik

- Neoplasma histiositik lainnya

Penggantian sumsum tulang - Leukemia - Limfoma

- Mieloma

- Karsinoma (payudara, prostat)

2. Efek dari hasil produksi tumor

Produk dari tumor Diskrasia sel plasma, leukemia limfositik kronik, limfoma, kanker prostat, dll dapat menyebabkan anemia (Tabel 3)3.Tabel 3. Anemia karena produk kanker

Substrat Amiloid

Antibodi

Protein prokoagulan

Mekanisme Penggantian sumsum tulang

Anemia hemolitik imun

Anemia hemolitik mikroangiopatiTumor Diskrasia sel plasma Leukemia limfositik kronik Limfoma, adenosarkoma Kanker gastrointestinal Kanker prostat

3. Efek dari hasil pengobatan

Pengobatan kanker dengan kemoterapi atau radioterapi dapat menyebabkan anemia. Terjadinya anemia pada penderita kanker yang menjalani kemoterapi dan radioterapi terutama disebabkan penekanan/supresi sumsum tulang pada BFU-E dan CFU-E oleh kemoterapi dan radioterapi tersebut11-13. Dari hasil penelitian yang dilakukan oleh Harison LB mendapatkan adanya peningkatan presentasi anemia pada penderita kanker setelah radioterapi dibanding sebelum radioterapi (Tabel 4)14.Anemia Before and during RT (by site)

Tabel 4. Anemia sebelum dan sesudah radioterapi14

Peneliti lain mendapatkan kejadian anemia pada kanker payudara sebesar 25% sebelum kemoterapi dan meningkat menjadi 63% setelah kemoterapi11.

Menurut Kumar P anemia pada kanker, selain disebabkan anemia penyakit kronis, dapat pula disebabkan oleh adanya infeksi, autoimun hemolitik, defisiensi besi, defisiensi asam folat, defisiensi vitamin B1215. Dari semua bentuk anemia pada kanker yang paling sering ditemukan adalah anemia karena penyakit kronis16.

Tingkatan Anemia

Anemia adalah suatu defisiensi dari kadar hemoglobin darah atau jumlah maupun volume sel darah merah1. Hemoglobin (Hb) dalam batas (dbn) untuk wanita adalah 12-16 gr/dL dan untuk pria 14-18 gr/dL5,17. Anemia pada penderita kanker dibagi dalam beberapa tingkatan. The national cancer institute dan cooperative oncology groups membagi anemia menjadi 4 tingkatan (tabel 5)5.

Tabel 5. Tingkatan anemia

Tingkat 1, ringan (Hb 10 gr/dL sampai < dbn)

Tingkat 2, sedang (Hb 8-10 g/dL)

Tingkat 3, serius/berat (Hb 6,5-7,9 g/dL)

Tingkat 4, life threatening (Hb < 6,5 g/dL)

Diagnosa

Penderita kanker dengan anemia ringan biasanya tanpa gejala klinis atau pada saat beraktivitas dapat dijumpai takikardi, palpitasi, sesak nafas dan kelelahan ringan. Gejala klinis pada penderita kanker dengan anemia berat adalah dijumpai sesak nafas dan palpitasi pada saat istirahat, kelelahan berat dan tidak mampu melakukan aktivitas (exercise intolerance)5. Muthalib A, dkk mengelompokkan tanda dan gejala klinis anemia berdasarkan anemia ringan, sedang, dan berat (tabel 6)4. Pada pemeriksaan fisik dapat dijumpai tanda-tanda gagal jantung kongestif15.

Gambaran hematologi anemia pada kanker adalah sama seperti gambaran hematologi dari anemia pada penyakit kronis yaitu adanya anemia normokrom normositer, serum iron yang menurun, total iron binding capacity yang menurun, dan serum feritin yang meningkat7,19.

Tabel 6. Tanda dan gejala klinis anemia4

Ringan (Hb >10-12 g/dl)Sedang (8-10 g/dl)Berat (100/mDizziness

Dilatasi sistem vaskulerBerdebar-debarVertigo

Ekstraksi O2 jaringan naik- Dispnu saat aktivitas-Depresi-gangguan tidur

- Pucat -Dispnu saat istirahat

Penatalaksanaan

Anemia pada kanker dapat disebabkan beberapa faktor, sehingga pengobatannya bersifat individu. Dilakukan penatalaksanaan terhadap penyakit yang mendasari dan komplikasi yang mungkin timbul seperti inflamasi, penyakit hemolitik, perdarahan akut, dan defisiensi nutrisional6. Pemberian suplemen hematinik berupa besi oral, asam folat, dan vitamin B12 hanya bermanfaat pada pasien yang terbukti dengan defisiensi nutrisi tersebut4. Tujuan pengobatan anemia pada kanker adalah meningkatkan kadar Hb, meningkatkan kualitas hidup serta menigkatkan hasil pengobatan dengan pemberian transfusi darah dan rekombinan human eritropoietin4,15Transfusi darah

Transfusi darah merupakan pilihan utama untuk pengobatan life threateninganemia dimana transfusi darah dengan cepat dapat mengoreksi gejala-gejala anemia15. Di Amerika Serikat sebanyak 12 juta unit darah ditransfusikan setiap tahun, 1 juta unit diantaranya untuk penderita kanker16. Sampai awal tahun 1980an, transfusi diberikan secara empiris jika kadar hemoglobin dibawah 10 gr/dl. Oleh karena berpotensi menularkan HIV, transfusi darah sebaiknya tidak diberikan pada anemia ringan sampai sedang. Transfusi diberikan jika kadar hemoglobin berkisar antara 7-8 g/dl atau dijumpai tanda dan gejala anemia berat6. Penelitian retrospektif yang dilakukan oleh Estrin JT di Amerika Serikat tahun 1997 terhadap 103 penderita kanker dengan anemia yang menjalani kemoterapi, mendapatkan rata-rata kadar hemoglobin sebelum transfusi sebesar 7,9 gr/dl20. Tindakan transfusi memiliki rasio tertular infeksi seperti HIV, hepatitis, sitomegali virus, dan reaksi transfusi seperti reaksi hemolitik, demam, urtikaria, dll6,18,21,22.Rekombinan human Eritropoietin

Rekombinan human eritropoietin (rhEPO) adalah rekombinan dari hormon eritropoietin yaitu suatu hormon yang dapat meningkatkan produksi sel darah merah endogen5. rhEPO efektif terhadap anemia pada kanker sebesar 80%. Disebut respon terhadap rhEPO jika setelah pengobatan empat minggu terjadi penigkatan kadar hemoglobin 1 gr/dl23,24.

Dosis rhEPO untuk pengobatan anemia yang disebabkan kanker adalah 150-300 u/kgBB atau 10.000 unit tiga kali seminggu atau 40.000 60.000 u setiap minggu (grafik 1)11,24,25.

Pada penderita anemia dengan kanker, rhEPO menyebabkan peningkatan kadar ht dan Hb dibanding hanya dengan pemberian transfusi, dan secara signifikan dapat mengurangi kebutuhan transfusi (Tabel 7)23.

Suatu penelitian tentang manfaat rhEPO terhadap penderita kanker dengan anemia yang menjalani kemoterapi yang dilakukan Glapsy J mendapatkan bahwa rhEPO secara signifikan dapat mengurangi kebutuhan transfusi, meningkatkan Hb dan meningkatkan kualitas hidup penderita dibanding penderita kanker dengan anemia yang menjalani kemoterapi tanpa mendapat rhEPO26.

Hb = hemoglobin; TIW = three times weeklyIf Hb increases >1,3 g/dl during 2 week period, reduce dose by 25%

Prior to and during episode alfa therapy, patients iron stores should monitored

(Including transferrin saturation and serum ferritin). Most patients will eventually require supplemental iron to increase or maintain transferrin saturation to levels that will adequately support epoetin alfa stimulated erythropoiesis.Algoritme pemberian rhEPO pada anemia dengan keganasan24

rhEPO dapat mencegah timbulnya anemia pada penderita kanker non anemia yang menjalani kemoterapi, juga dapat meningkatkan kadar Hb dan mengurangi kebutuhan transfusi darah24. Pemberian rhEPO untuk pencegahan anemia pada kanker terutama ditujukan terhadap pasien dengan resiko tinggi mendapatkan transfusi, misalnya terjadi penurunan Hb 2 gr/dl setelah siklus pertama kemoterapi11.

GambaranrhEPOTransfusi

Mekanisme Produksi sel darah merahMengganti sel darah merah

Regimen 150 u/kgbb/minggu ditambah transfusi jika dibutuhkan2 unit PRC jika Hb < 8-12 gr/dl

Cara pemberianSubkutanIntravena

Manfaat Hb, Ht, kualitas hidup dibanding transfusi saja, kebutuhan transfusi Hb, Ht, kualitas hidup selama 2 minggu

Onset of actionBeberapa mingguBeberapa jam

Timbulnya efek sampingSama seperti transfusiDikurangi melalui penyaringan yang ketat

Efek samping seriusHipertensi Reaksi hemolitik yang ditularkan melalui darah

Tabel 7. Perbandingan manfaat antara transfusi dengan rhEPO23.

Efek samping rhEPO dapat berupa hipertensi dan trombosis11,23,27. Hipertensi dapat timbul sekitar 5-10% dari penderita yang membutuhkan terapi rhEPO23. Trombosis dapat terjadi jika dijumpai peningkatan kadar Hb yang cepat. Untuk menghindari terjadinya penigkatan kadar Hb yang cepat, harus dihindari peningkatan Hb >2 g/dl selama satu bulan pengobatan dan pemberian rhEPO harus dihentikan jika kadar Hb < 15 gr/dl11.

Kesimpulan

Anemia sering dijumpai pada penderita kanker. Terjadinya anemia pada kanker dapat disebabkan efek langsung tumor, efek hasil produk tumor, dan efek pengobatah kanker itu sendiri. Anemia pada kanker dapat menurunkan kualitas hidup penderita sehingga mengganggu anktivitas sehari-hari. Anemia pada kanker disebabkan multifaktoral sehingga penatalaksanaannya bersifat individu dan bertujuan meningkatkan kualitas hidup penderita dengan transfusi darah dan pemberian rhEPO.Daftar Kepustakaan

1. Ludwig H. Recombinant human erythropoietin is efeective in cancer related anemia, but is it cost effective?. Available from http://www.medscape .com/viewarticle/4149042. Henry D H. Supplemental iron : A key to optimizing the response of cancer-related anemia ro rhEPO?. The oncologist 1998 Augustust; 3(4): 275-8

3. Saba H I. Anemia in cancer patients: Introduction and overview. Available from : http://www.moffit.usf.edu/pubs/ccj.v5ns/article.html4. Muthalib A, Atmakusuma D. Penatalaksanaan anemia pada pasien dengan kemoterapi. Dalam : Setiati S, eds. Current diagnosis and treatment in internal medicine 2001, Pusat Informassi dan Penerbitan, Jakarta, 2001, p 127-325. Anonymus. Uses of epoetin for anemia in oncology. Available from : http://www.alcpr.gov/clinic/epcsums/epoetsum.htm6. Groopman J E, Itri L M. Chemoterapy-Induced anemia in Adults: incidence and treatment. Journal of national cancer institute 1999 october; 91(19) : 1616-34

7. Bunn H F. Anemia associated with chronic disorder. In: Isselbacher, eds. Harrisons principles of internal medicine; 13th ed vol 2, mcgraw-hill, New York, 1994, p 1732-48. Abels R. Erythropoietin for anemia in canceer patientas. R W johnson pharmautical research institute, raritan, New Jersey, 1993, - 1-8.

9. Loughran T. Anemia in Lymphoproliferative disorders. Available from : http://www.maffit.usf.edu /pubs/ccj/v5ns/article10.html

10. Provan D,OShaughnessy D F. Recent advances in hematology. BMJ 1994 April; 318 : 991-9

11. Mastro I D, Venturini M. Strategies for the Use of epoetin alfa in breast cancer Patients. The oncologist 1998 October; 3(5); 314-8

12. Miller J, Parnes H L. Hematologic problems & emergencies. In : Cameron R B, eds. Practical oncology, first ed. Prentice-hall international inc, London, p 77-83

13. Soenarto. Pengelolaan Anemia pada Kanker. The 4th National and the 1st regional scientific meeting of hematology-medical oncology, internal medicine, Jakarta.2002

14. Harrison L B, Shasha D, White C, Ramdeen B. Radiotherapy-associates anemia : The Scope of the Problem. The Oncologist 2000 June; 5 (suppl 2): 1-715. Kumar P. Adverse effects of anemia on radation and quality of life. Available from : http://www.medscape.com/viewprogram.584_prt16. Crawford J, Gabrilove J L. Therapeutic options for anemia and fatigue. Available from: http://www.medscape.com/viewprogram/583_pnt17. Schaefer R. Cancer-related anemia and fatigue. Available from: http://www.uicc.org/publ/pr/home.0002240/html18. Lackritz E, Satten G A, Grasse J A, Dodd R Y, et al. estimated risk of transmission of the human immunodeficiency virus by screened blood in the United States. The new england journal of medicine 1995 December; 333(26): 1721-5

19. Fitzsimons E J, Brock J H. The anemia of chronic disease. BMJ 2001 April; 322: 811-2

20. Estrin J T, Schoket L, Kregenow R, Henry D H. A retrospective review of blood transfusions in cancer patients with anemia. The oncologist 1999 August; 4(4) : 318-24

21. Schreiber G B, Busch M P, Kleinman S H, korelitz J J. The Risk of Transfussion-Transmitted viral infections. The new egland journal 1996 June; 334(36):1685-90

22. Goodnough L T, Brecher M E, Kanter M H, Aubchon JP. Transfussion medicine-blood transfussion-first of two parts. The new england jornal 1999; 340(6):434-4723. Sa L, Papelbaum. Anemia of chronic disease. Available from http://www.moffit.usf.edu/pubs/ccj.v5ns/article6.http24. Itri L M. Cancer related anemia requires doses of epoetin alfa than chronic renal failure repacement therapy. Nephrodial transplant 20001;16:2289-93

25. Zuckerman K S. Hemapoietic abnormalities in patients with cancer. Available from http://www.moffitt.usf.edu/pubs/ccj/v5ns/article2.http26. Glapsy J, Degos L, Dicato M, Demetri GD. Comparabel efficancy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nonplatinum-based chemotherapy: A retrospective subanalysis of two large, community-based trials. The oncologist 2002 April; 7(20):126-35

27. Dalton W S. Anemia in multiple myeloma and its management. Available from http://www.moffitt.usf.edu/pubs/ccj/v5ns/article9.httpObtain baseline Hb

Irritable epoetin alfa at 10.000 U SC TIW or 40.000 U SC once weekly for 4 weeks

Hb increase 1 g/dl

Hb increase < 1 g/dl

Continue epoetin alfa at 10.000 U TIW or 40.000 U once weekly to maintain desired Hb level

Increase epoetin alfa dose to 20.000 U TIW or 60.000 U once weekly for 4 additional weeks

Hb increase 13 g/dl

Hb 13 g/dl

Discontinue epoetin alfa until Hb decreases to 12 g/dl

Continue epoetin alfa 20.000 U TIW or 60.000 U weekly to maintain desired HB level

Reduce dose by 25% when treatment is resurred and then titrate to maintain desired Hb level

10

_1371999384.xls