Curr Neurol Neurosci Rep (2010) 10:133–139

DOI 10.1007/s11910-010-0098-2

Hubungan antara migrain dengan struk iskemik

Tobias Kurth

Published online: 27 February 2010

# Springer Science+Business Media, LLC 2010

Abstrak Migrain merupakan kelainan sakit kepala kronis hilang timbul yang umum terjadi pada sebagian wanita. Patofisiologi dari migraine meliputi sistem saraf dan vaskuler, dan pada beberapa pasien, kejadian neurologis yang sementara terjadi, yang dikenal sebagai migrain aura. Beberapa literature mendukung akan adanya hubungan antara migraine dengan struk iskemik, terutama pada wanita muda dengan migrain aura. Risiko yang lebih tinggi ditemukan pada pasien yang merokok dan wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Sebagian besar studi individu, demikian juga meta analisis terkini, tidak menemukan hubungan migrain tanpa aura dengan struk iskemik. Meski ada beberapa hipotesa mengenai mekanisme potensial biologis yang menghubungkan migrain aura dengan iskemik struk, penyebab pastinya masih tidak jelas. Rendahnya risiko absolute struk pada pasien dengan migrain, kebanyakan dari pasien yang menderita migrain tidak mengalami kejadian struk akibat migrain.

Kata Kunci Migrain, Struk, Epidemiologi

Introduksi

Migrain merupakan kelainan neurovaskuler yang bersifat kronis dan hilang timbul dikarakteristikkan dengan sakit kepala berat, berbagai kombinasi dari gejala gastrointestinal

dan gejala sistem saraf otonom, dan pada beberapa pasien, gejala neurologis yang bersifat sementara dan umumnya berupa visual, dikenal sebagai migrain aura [1]. Prevalesi dari migraine selama decade sebelumnya tetap dan dapat dibandingkan antara USA dan Negara barat lainnya, berkisar antara 10-20%, dengan wanita terkena 3-4 kali lebih sering dibanding pria pada usia yang ditentukan [2]. Pada ulasan awal, hubungan antara migrain dan struk terlihat tidak ada hubungan dikarenakan kejadian berdasarkan jenis kelamin dan usia sangat berbeda. Migrain sangat sering terjadi pada individu muda, dan prevalensinya berkurang setelah usia 50 tahun. Sebaliknya, insiden dari struk meningkat drastik setelah usia 65 tahun dan lebih sering pada pria. Namun, struk dan migraine memiliki kesamaan gejala klinis, dan banyak studi observasional menunjukkan adanya hubungan diantara kedua kelainan ini. Fisiologi yang bersifat spesifik migrain meliputi sistem neuronal dan vaskuler. Disfungsi endovaskuler [3], serta prevalensi migraine yang lebih tinggi dianta wanita muda dengan struk iskemik, memunculkan spekulasi bahwa migrain mungkin merupakan faktor resiko dari struk iskemik. Pada beberapa decade sebelumnya, beberapa studi epidemiologi dengan berbagai desain penelitian telah menemukan hubungan antara migrain dan struk iskemik [4-8]; namun, detail dari mekanismenya masih belum jelas. Ulasan ini

menyimpulkan bukti dari hubungan antara migraine dan struk iskemik, dengan penekanan khusus pada migrain dengan dan tanpa aura dan mekanisme biologis potensial yang mungkin menjelaskan asosiasi, dan membahas tentang potensi konsekuensi praktis.

Studi epidemiologi

Sejumlah penelitian dari berbagai desain telah mengevaluasi hubungan antara migrain dan migrain subtipe dengan risiko stroke iskemik [4, 6-17]. Sebuah studi case-control retrospektif menemukan peningkatan risiko struk iskemik diantra wanita berusia kurang dari 45 tahun yang melaporkan adanya riwayat migrain dengan aura [6, 7, 15], dengan estimasi risiko relatif berkisar dari 3,8 [7] sampai 8,4 [15]. Pada hanya satu studi case-control, migraine tanpa aura menunjukkan hubungan dengan peningkatan risiko iskemik struk [6]. Ketika interaksi antara migrain dan risiko struk lainnya dievaluasi, merokok meningkatkan risiko sebesar tiga kali lipat (odds ratio [OR], 10) [6] dan kontrasepsi oral meningkatkan risiko sebesar empat kali lipat (OR, 14-17) [6,7]. Kombinasi dari merokok dan kontrasepsi oral meningkatkan lebih jauh kejadian migrain.

Studi meta-analisis dari penelitian yang diterbitkan sampai dengan tahun 2004 menunjukkan bahwa risiko stroke meningkat pada individu dengan migrain (pooled RR, 2.16; 95% CI, 1,89-2,48). Risiko ini konsisten antara individu-individu yang memiliki migrain dengan aura (RR, 2.27; 95% CI, 1,61-3,19) dan orang-orang dengan migrain tanpa aura (RR, 1,83; 95% CI, 1,06-3,15) dan meningkat tajam pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral (RR, 8.72; 95% CI, 5,05-15,05) [18].

Sebuah meta-analisis terbaru meringkas bukti yang dipublikasikan dimana menghubungkan

migrain dengan stroke iskemik termasuk data prospektif yang diterbitkan setelah publikasi meta-analisis pertama dan hanya termasuk satu publikasi dari populasi yang sama ketika ada beberapa yang dipublikasi. Sembilan studi meneliti hubungan antara setiap migrain dan risiko stroke iskemik, dan delapan memberikan rincian status aura migrain. Setiap migrain dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke iskemik (pooled RR, 1,73; 95% CI, 1,31-2,29). Hubungan ini, bagaimanapun, hanya untuk setiap individu dengan migrain dengan aura (pooled RR, 2.16; 95% CI, 1,53-3,03), bukan untuk migrain tanpa aura (pooled RR, 1,23; 95% CI, 0,90-1,69). Analisis lebih lanjut menunjukkan peningkatan risiko untuk wanita (RR, 2.08; 95% CI, 1,13-3,84), yang berusia kurang dari 45 tahun (RR, 2.65; 95% CI, 1.41- 4,97), wanita yang menggunakan kontrasepsi oral (RR, 7.02; 95% CI, 1,51-32,68), dan, khususnya, perokok saat ini (RR, 9,03; 95% CI, 4,22-19,34). Table 1 merangkum studi yang mengevaluasi hubungan antara migrain, serta migraine dengan atau tanpa aura, dan struk iskemik yang termasuk dari meta analisis paling terkini [19••]. Figure 1 mengilustrasikan risiko dari struk iskemik berdasarkan subgrup.

Namun, karena kejadian absolute dari struk iskemik diantara penderita migrain sangat jarang, risiko absolutnya rendah. Diperkirakan risiko yang timbul berdasarkan studi epidemiologi berkisar 1,8-4,0 kasus tambahan iskemik Stroke per 10.000 wanita per tahun [6, 14, 18].

Migrain yang terjadi pada periode peripartum juga dapat menunjukkan peningkatan risiko kejadian vaskular iskemik, termasuk stroke [20]. DI AS sampel rawat inap dari 18.345.538 pembuangan yang berhubungan dengan kehamilan 2000-2003, Odds Ratio dari stroke

untuk wanita dengan kode migrainadalah 15,05, dengan CI 95% dari 8,26-27,4. Namun, data ini tidak memungkinkan seseorang untuk menentukan yang mana terjadi pertama kali, migrain atau kondisi vaskuler, studi prospektif pada ibu hamil diperlukan untuk mengeksplorasi lebih jauh.

Migrain dan Lesi Otak Struktrural

Pada beberapa studi neuroimaging, migraine dihubungkan dengan lesi diotak, terutama pada substansia alba [14, 21-24]. Sebuah meta analisis terhadap studi case-control menemukan hampir empat kali lipat terjadinya peningkatan risiko timbulnya lesi ini pada pasien dengan migraine dibandingkan dengan kontrol (OR, 3.9; 95% CI, 2,3-6,7) [25].

Migrain dengan abnormalitas serebral yang berdasarkan populasi, studi epidemiologi analisis risiko (CAMERA) terhadap pria dan wanita berusia 20 -60 tahun dari migraine yang berhubungan dengan Belanda meningkatkan resiko dari lesi substansia alba dibandingakn dengan kontrol [26]. Penulis menemukan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien dengan migraine dan kontrol pada prevalensi infark secara keseluruhan (8.1% vs 5.0%). Namun, dibandingkan dengan kontrol, pasien dengan migrain memiliki prevalensi lebih tinggi dari silent infark di regio cerebellar dari wilayah sirkulasi posterior (5,4% vs 0,7%; P = 0,02; OR, 7,1; 95% CI, 0,9-55). OR yang disesuaikan adalah 13,7 (95% CI, 1,7-112) untuk pasien migrain dengan aura dibandingkan dengan kontrol. Pada pasien dengan satu atau lebih serangan migrain per bulan, OR yang disesuaikan adalah 9,3 (95% CI, 1,1-76). Risiko tertinggi terdapat pada pasien yang memiliki satu atau lebih serangan migrain dengan aura

per bulan (OR, 15,8; 95% CI, 1,8-140) [26]. Tidak ada hubungan diantara pria, dan migren tidak berhubungan dengan lesi substansia alba periventrikular.Dalam sebuah studi berbasis populasi dari Islandia, Scher et al. [27 ••] mengevaluasi hubungan antara migrain pada usia menengah dan lesi seperti infark pada usia lanjut terhadap 4.689 individu (57% wanita) dari Age Gene/Environment Susceptibility (AGES) -Reykjavik Study. Usia rata-rata pasien adalah 51 pada saat pemastian sakit kepala dan dievaluasi 25 tahun kemudian, termasuk dengan MRI otak. Pada usia pertengahan, 12,2% dari peserta (17,0% wanita) diklasifikasikan memiliki migrain, dan dari mereka, 63% diklasifikasikan memiliki migrain dengan aura. Setelah penyesuaian, peserta dengan migrain dengan aura memiliki peningkatan dari lesi seperti infark pada usia lanjut (RR, 1.4; 95% CI, 1,1-1,8), hasil ini didorong sepenuhnya oleh hubungan antara migrain dengan aura dan lesi sereberal di antara wanita (RR, 1,9; 95% CI, 1,4-2,6). Tidak ada hubungan antara migrain tanpa aura atau sakit kepala non migraine dan lesi otak di berbagai lokasi.

Biarpun terdapatnya hubungan antara migrain dan lesi structural otak, masih banyak terdapat ketidakpastian, termasuk dari mekanisme pasti dan konsekuensi potensial dari penderita migraine. Umumnnya, lesi yang ditemukan diantara penderita migraine dinterpretasikan sebagai marker tidak langsung dari hipoperfusi fokal serebral, sebuah mekanisme yang dapat dipicu dari serangan migraine, terutama dengan aura [28]. Beberapa studi terkini sedang dilakukan untuk memberi jawaban untuk pertanyaan ini.

Frekuensi Serangan Migrain

Hasil dari studi case-control menunjukkan bahwa risiko struk iskemik meningkat dengan peningkatan frekuensi serangan migraine dengan aura diantara wanita [12, 15]. Sebuah studi membandingkan 86 wanita berusia 20 – 44 dengan struk iskemik diantara 214 kontrol [15]. Hasilnya menunjukkan bahwa wanita dengan migraine aura yang memiliki serangan awal migrain dengan frekuensi >13/tahun memiliki sepuluh kali lipat peningkatan risiko terjadinya struk iskemik. Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa peningkatan frekuensi migrain dari waktu ke waktu memiliki hubungan yang lebih kuat dengan stroke iskemik. Dalam suatu studi case-control berbasis populasi diantara usia 15-49, 386 kasus struk iskemik dengan usia dan etnis yang dicocokan dengan kontrol, partisipan dikelompokkan berdasarkan status migrain dan status migrain aura [12]. Wanita dengan kemungkinan migrain dengan aura visual memiliki resiko yang lebih tinggi terkena struk iskemik terutama hanya pada mereka yang frekuensi migrainnya lebih dari 12

kali setahun (adjusted OR, 1.7;95% CI, 1.1-2.8) tapi tidak dengan mereka dengan frekuensi migraine yang jarang (OR, 0.9; 95% CI, 0.6-1.4).

Data dari Women’s Health Study mengindikasikan bahwa wanita penderita migrain dengan aura dan frekuensi serangan migrain paling sedikit 1 kali seminggu memilki peningkatan resiko dari struk iskemik dibandingkan dengan wanita tanpa migrain [29]. Wanita dengan migrain aura dimana memilki serangan migrain kurang dari 1 kali per bulan memiliki adjusted RR sebesar 1.90 (95% CI, 1.18-3.08) untuk struk iskemik, sedangkan wanita dengan migrain aura dimana memiliki serangan migrain 1 atau lebih per minggu memiliki RR sebesar 4,25 (95% CI, 1.36-13.29).

Mekanisme Biologis Potensial yang menghubungkan Migrain dengan Struk Iskemik

Mekanisme dimana migrain mungkin berarah menjadi struk iskemik sangatlah rumit, dan

mekanisme pastinya tidak diketahui. Hipotesis terkini meilputi :

1. Migrain langsung menyebabkan struk iskemik.

2. Fisiologi yang bersifat migrain spesifik serta adanya lesi vascular local, keduanya menyebabkan terjadinya struk iskemik.

3. Migrain berhubungan dengan peningkatan prevalensi dari kejadian kardiovaskular.

4. Migrain dan struk iskemik berhubungan dengan mekanisme yang sama

5. Migrain berhubungan dengan peningkatan prevalensi dari foramen ovale yang permanen.

6. Obat-obatan migrain merupakan penyebab terjadinya kejadian vaskuler iskemik.

Infarct migrain

Migraine dengan aura dapat langsung menyebabkan struk iskemik; namun skenario seperti itu jarang terjadi apabila kriteria ketat dari International Headache Society (HIS) pada tahun 1998 diterapkan [30]. HIS mendefinisikan infark migrain sebagai satu atau lebih gejala aura yang berhubungan dengan lesi iskemik otak dengan teritori yang tepat ditunjukkan dengan hasil neuroimaging. Lesi iskemik otak harus terjadi dekat dengan serangan migrain aura, dimana tipikal dengan serangan sebelumnya kecuali satu atau beberapa gejala aura menetap lebih dari 60 menit. Sebab lain dari iskemi harus disingkirkan [31]. Terdapat data yang kurang terhadap insidensi dari infrak migrain berdasarkan dari definisi ketat ini.

Mekanisme ini juga mungkin merupakan penyebab dari silent infarct serebral pada penderita migrain [26]. Namun, kebanyakan dari struk iskemik diantara penderita migrain terjadi diantara serangan; bukan pada waktu atau setelah serangan migrain dengan aura. [5, 6]; oleh karena itu, struk migrain tidak menjelaskan keseluruhan hubungan antara migrain dan struk. Migrain dengan aura, berdasarkan definisi, tidak langsung menyebabkan infrak migrain [31], meski penurunan aliran darah otak subklinis dapat terjadi pada serangan migrain tanpa aura.

Gangguan dari Fisiologi Spesifik Migrain dan Lesi Vaskuler Lokal

Disfungsi vaskuler mungkin saja merupakan bagian dari patofisiologi migrain, dimana terkait dengan kelainan vaskuler yang sudah ada, dan keduanya meningkatkan kejadian dari iskemik vaskuler. Dalam menghadapi kerusakan vaskuler lokal bersamaan dengan kecenderungan trombosis lokal, dapat dibayangkan bahwa kejadian iskemik permanen dapat terjadi. Mekanisme potensial lainnya yang mempengaruhi diseksi arteri, dengan beberapa studi menunjukkan diseksi paling sering terjadi pada arteri servikal [32, 33]. Hubungan ORs dari studi case-control ini bervariasi dari 3.6 [32] sampai 7.4 [33]. Namun, frekuensi diseksi arteri servikal diantara pasien migrain terlalu sedikit untuk menjelaskan asosiasi antara migrain dan struk iskemik [34]. Terlebih lagi, migrain berhubungan dengan peningkatan prothrombin atau faktor vasoaktif [3], termasuk faktor von Willebrand, faktor V Leiden, faktor prothrombin 1.2 dan serotonin. Sebagai tambahan, pelepasan dari neuropeptida vasoaktif selama serangan migrain dapat memicu terjadinya respon inflamasi [35].

Faktor Risiko Vaskuler

Migrain dengan aura berhubungan dengan profil peningkatan risiko kardiovaskuler dan risiko prediksi 10 tahun penyakit jantung koroner berdasarkan Framingham Risk Score [36]. Hubungan ini menimbulkan pertanyaan mengenai apakah kombinasi migrain aura dan risiko kondisi vaskuler yang buruk akan mempengaruhi hubungan antara migrain aura dan kejadian vaskuler. Namun, hubungan antara migrain dan kejadian iskemik vaskuler bersifat indipenden dimana banyak faktor resiko kejadian kardiovaskuler ditemukan pada sebagian besar studi [19••]. Studi lebih lanjut telah menunjukkan bahwa peningkatan risiko dari struk iskemik lebih nyata pada individu tanpa faktor risiko kardiovaskuler [4, 12], dengan pengecualian pasien yang merokok dan/atau penggunaan kontrasepsi oral [12].

Hasil dari Women’s Health Study menunjukkan bahwa hubungan antara migrain dan penyakit kardiovaskuler berbeda mengacu pada kondisi risiko vaskuler dan pola hubungannya berbeda mengacu pada kejadian vaskuler spesifik [37]. Framingham Risk Score untuk penyakit jantung koroner digunakan untuk mengklasifikasikan risiko vaskuler, dan variasi dari hasil iskemik vaskuler diinvestigasi. Garis bawahnya, 3577 (13.0%) dari 27,519 wanita dilaporkan mengalami migrain aktif; 39,6% mengindikasikan migrain dengan aura. Selama 11.9 Tahun follow-up, 697 kejadian vaskuler terjadi. Pasien ditata berdasarkan Frammingham Risk Score denan estimasi risiko terjadinya penyakit jantung koroner 10 tahun kedepan (≤1%, 2%-4%, 5%-9%, dan ≥10%). Dibandingkan dengan penderita non migrain, wanita dengan migrain aura memiliki risiko rasio hazard yang disesuaikan dengan umur sebesar 1.93 (95% CI, 1.45-2.56) untuk kejadian

vaskuler besar, 1.80 (95% CI, 1.16-2.79) untuk struk iskemik, dan 1.94 (95% CI, 1.27-2.95) untuk infark miokard