biosynthesis np-3 poliketida

7/30/2019 Biosynthesis NP-3 Poliketida

1/22

Jalur Biosintesis Asetat-Malonat : Poliketida

Biosynthesis of NP

Poliketida

Senyawa yang mengandung gugus karbonil dan metilen secara berseling (-polyketon),dan secara biogentik diturunkan dari kondensasi berulang unit Acetyl-CoA (via malonyl-CoA)Kondensasi selanjutnya menghasilkan berbagai senyawa turunan polyketid.

Seringkali digunakan terminologi lain untuk turunan poliketida : asetogenin dan ketida


2/22

Produk siklik berasaldari banyak sumber

Tanaman Fungi

TurunanAntrasen

(mis : Senna, Rhubab,Cascara, Aloe)

TetrasiklinEritromisin

Griseofulvin


Biosynthesis of NP

Poliketida

Grup metabolit sekunder yang memperlihatkan keragaman,baik dalam struktur maupun fungsinya.

Memiliki aktifitas farmakologi : antimikroba, antifungi,

antiparasit, antitumor dan senyawa agrokimia

Terdistribusi secara luas : bakteri, fungi, tanaman, insekt,

dinoflagelata, moluska dan sponge.

Dikelompokan berdasarkan struktur kimia

1. Aromatik : Doxorubicin dan Tetracycline

2. Macrolida : Erythromycin dan Rapamycin3. Polieter : Monensin dan Salinomycin

4. Poliena : Amphotericin dan Candicidin

Memiliki nilai ekonomi, klinik dan industri yang tinggi

Contoh :

Erythromycin A, antibiotik makrolid spektrum luas

Avermectin : antihelmintic

FK506 dan Rapamycin : immunosuppresants.Oleandomycin, rifamycin, lovastatin, oxytetracycline dan

reserveratrol


3/22


Biosynthesis of NP


4/22


Biosynthesis of NP


5/22


Terdapat keterkaitan antara biosintesis asam lemakdengan poliketida, dimana pembentukan rantai

linear terjadi dengan penambahan unit C2 (asetat-malonat)

Perbedaannya :Dalam biosintesis asam lemak, penambahan setiapunit C2 ke rantai yang sedang dibentuk hanyaterjadi setelah reduksi gugus karbonil menjadimetilen.Sedangkan pada biosintesis poliketida tidak

diperlukan reduksi terbentuk asam -polyketon(produk antara)

Asam -polyketon sangat reaktif, karenamengadung baik gugus metilen (nukleofil) dangugus karbonil (elektrofil) umumnya terjadikondensasi membentuk ring aromatis.

Biosynthesis of NP


6/22

Delapan unit asetat bergabung


Biosynthesis of NP


7/22


Biosynthesis of NP


8/22


Biosynthesis of NP

Polyketida disintesis melalui reaksi sekuensial dan dikatalisis oleh sejumlah enzym yaitu

polyketide synthases (PKSs). Kompleks protein multienzym ini mengandung gugus koordinat

pada sisi aktifnya. Biosintesis berlangsung secara bertahap dari kerangka karbon sederhanaC2-, 3-, 4- seperti acetyl-CoA, propionyl CoA, butyryl-CoA dan turunan aktifnya : malonyl-,

methylmalonyl- and ethylmalonyl-CoA.

Tahap kunci dalam pembentukan rantai dalam biosintesis poliketida adalah kondensasi

dekarbosilasi, yang mirip dengan tahap perpanjangan rantai dari biosintesis klasik asam lemak

Pada biosintesis poliketida tidak terjadi urutan tetap tahap ketoreduksi, dehidrasi dan reduksi

enoil. Sehingga yang dihasilkan adalah senyawa antara (intermediate), yaitu -polyketon

Senyawa antara ini kemudian mengalami modifikasi secara keseluruhan, sebagian atau tidak

sama sekali menghasilkan keragaman struktur kimia.

Keragaman struktur dapat juga disebabkan oleh perbedaan unit karbon pemula (starter units)

dan unit pemanjang rantai (chain elongation units), serta akibat pembentukan stereo isomer

baru


9/22


Biosynthesis of NP


10/22


Biosynthesis of NP

Contoh : Biosintesis asam 6-metil salisilat

Tahap reaksi dalam biosintesis asam 6-metil salisilat

Percobaan yang menunjukkan bahwa asam 6-metil salisilatditurunkan dari 4 unit asetat


11/22


Biosynthesis of NP

Contoh : Biosintesis toksin Patulin dari asam 6-metil salisilat (Penicillium patulum)


12/22


Biosynthesis of NP

Domain Polyketide Synthase

- Acyl-Transferases (AT) untuk memasukkanunit acyl, baik sebagai starter, extender atauintermediate

- Acyl Carrier Proteins (ACP) yangmemegang molekul makrolida yang sedangtumbuh dalam bentuk ikatan thiol ester

- -keto-acyl synthases (KS) yangmengkatalisis perpanjangan rantai

- -keto reductases (KR) bertanggungjawabpada reduksi awal membentuk gugusfungsional alkohol

- Dehydratases (DH) yang mengeleminasimolekul air, membebtuk thiolester tidak jenuh

- Enoyl Reductases (ER) yang mengkatalisis

reduksi akhir

senyawa jenuh- Thiolesterase (TE) mengkatalisis pelepasanmakrolida dan siklisasi

- Malonyl-CoA : ACP Acyltransferase(AMP) mengkatalisis transfer molekul Acyl


13/22


Biosynthesis of NP

Jenis-jenis Polyketide Synthases (PKSs)

Paling tidak terdapat 3 (tiga) tipe PKSs yang berhasil ditemukan dari mikroorganisma.

Type I terdiri dari protein multifungsional yang sangat besar yang mengadung domain untuk aktivitas

enzym dan ditemukan baik pada bakteri, kapang dan tanaman. Dapat dapat bersifatprocessive ( contoh

: sistem modular unik yang bertanggungjawab pada sintesis makrolida seperti erythromycin, rapamycin,

rifamycin dll.) atau iterative (contoh : lovastatin nonaketide synthase).

Enzym tipe ini khususnya terlibat dalam biosintesis

fungal polyketida pada kapang,seperti asam 6-metilsalisilat dan aflatoxin.

PKSs tipe ini adalah protein dengam multi domain

yang besar, yang membawa seluruh sisi aktif yang

dibutuh untuk biosintesis polyketida.


14/22


Biosynthesis of NP


15/22


Biosynthesis of NP

Modular polyketide synthases

Modular PKSs merupakan klas yang unik dari Type I polyketide synthases. Protein dari klas ini memiliki

multiple active domains yang terorganisasi dalam bentuk modul. Masing-masing modul bertanggung

jawab pada pembentukan ikatan C-C, via kondensasi dekarboksilatif dari unit pemanjang rantai ketid(ketide extender unit) dengan rantai poliketida yang sedang tumbuh, yang diikuti dengan siklus reduksi

terkontrol

Dalam kebanyak PKSs terdapat juga loading module untuk memperoleh starter unitpada muka module 1

dan thioesterase yang bertanggung jawab untuk melepaskan produk pada modul akhir.

Contoh : biosintesis 6-deoxyerythronolide B (6-dEB)

Saccaropolyspora erythrae, senyawa ini dikonversi menjadi senyawa bioaktif erythromycin melalui

hidroksilasi dan penambahan gula


16/22


Biosynthesis of NP


17/22


Biosynthesis of NP

Iterative Type II terdiri dari kompleks multi enzym yang terdiri dari protein mono-functional. Sejauh ini

hanya ditemukan pada bakteri

Contoh : Actinorhodin PKS dari Streptomyces coelicolor.

Sisi aktif terdistribusi diantara beberapa polipetida yang lebih kecil

Type II synthases mengkatalisis formasi senyawa yang membutuhkan aromatisasi dan siklisasi tapi

tidak reduksi atsu siklus reduksi/dehidrasi

PKSs ini mirip dengan Fas pada

bakteri dan terlibat dalam biosintesis

poliketida aromatik seperti actinorhodin,tetracenomycin dan doxorubicin.

Dinamik model hipotetis dari aromatic polyketide synthase


18/22


Biosynthesis of NP


19/22


Biosynthesis of NP

Type III polyketide synthases

bertanggungjawab terhadap sintesis khalkon dan stilben dalam tanaman serta polyhidroksi fenoldalam bakteria. Chalcone synthase adalah protein kecil dengan rantai polipetida tunggal dan terlibat

dalam biosintesis prekursor untuk flavonoid

Tidak seperti PKSs lainnya, protein ini

tidak memiliki lengan phosphopantetheinyl

(P-Pant) dimana rantai poliketida yang

sedang memanjang terikat


20/22


Biosynthesis of NP

Contoh : Biosintesis toksin Patulin dari asam 6-metil salisilat


21/22


Biosynthesis of NP


22/22


Biosynthesis of NP

The linker hypothesis (diajukan oleh Gokhale et al., Science, 2000)

Hipotesis : linker, yang didefinisikan sebagai rantai asam amino yang menghubungkan berbagai domain

dalam modular polyketide synthase, memainkan peran sangat penting dalam membentuk struktur danfungsi protein multimodular tersebut. Diyakini bahwa dynamic linkers tersebut membangun komunikasi

melalui kontrol terhadap pergerakan berbagai domain.

Terdapat dua jenis lingker :

1. intra-polypeptide linkers yang menghubungkan secara kovalen modul-modul yang berhubungan

contoh : antara modul 1 dan 2 dari DEBS)

2. inter-polypeptide linkers : linkers antara modul yang muncul dengan 2 polipeptida yang berbeda

contoh : antara modul 2 dan 3 dari DBES).

biosynthesis np-3 poliketida

Documents