6

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Ginjal

Ginjal adalah organ utama ekskresi obat. Urin merupakan jalur utama

ekskresi bahan-bahan yang sudah tidak dibutuhkan oleh tubuh, karenanya

ginjal mempunyai volume aliran darah yang tinggi untuk mengkonsentrasikan

toksikan (Mangindaan, Berata dan Setiasih, 2014).

2.1.1 Anatomi

(Drake RL, Vogl AW, Mitchell AW, 2014)

Gambar 2.1

Letak Ginjal

Bentuk ginjal seperti kacang dan terletak di rongga retroperitonial bagian

atas. Organ ini terletak pada kedua sisi kolumna vertebralis tepatnya di

vertebrae thorakalis ke 12 sampai vertebrae lumbalis ke 3, posisi ginjal

kanan sedikit lebih rendah dibanding ginjal sebelah kiri disebabkan oleh

adanya organ hepar yang letaknya di atas ginjal. Terdapat kelenjar adrenal

(kelenjar suprarenal) di atas ginjal. Ginjal orang dewasa berukuran antara

7

12-13 cm, lebarnya ± 6 cm dan beratnya antara 120-150 gram (Marieb E.N,

Hoehn K.N, 2015).

(Drake RL, Vogl AW, Mitchell AW, 2014)

Gambar 2.2

Anatomi Ginjal

Ginjal memiliki korteks di bagian luar dan mengandung jutaan alat

penyaring yang disebut nefron. Setiap nefron terdiri dari glomerulus dan

tubulus. Di bagian dalam ginjal terdapat medula, terdiri dari beberapa

piramida ginjal dengan basis menghadap korteks dan apeks yang menonjol

ke medial. Piramida ginjal berfungsi untuk mengumpulkan hasil ekskresi

yang kemudian disalurkan ke tubulus kolektivus menuju pelvis ginjal.

Permukaan medial ginjal yang cekung terdapat hilus, yang merupakan

tempat keluar-masuknya vasa renalis dan tempat keluarnya pelvis renalis

(Tortora, Derrickson, 2011; Moore & Anne, 2012).

Ginjal mempunyai tiga lapis jaringan penyokong yang mengelilinginya,

yaitu (Marieb E.N, Hoehn K.N, 2015) :

8

1. Fascia renalis, merupakan lapisan terluar berupa jaringan ikat fibrosa

padat yang menyandarkan ginjal dan kelenjar adrenal ke struktur

sekitarnya.

2. Perirenal fat capsule, merupakan massa lemak yang mengelilingi ginjal

dan bantalannya terhadap pukulan.

3. Fibrous capsule, merupakan kapsul transparan yang mencegah infeksi

di daerah sekitarnya menyebar ke ginjal.

(Martini FH, Nath JL, Bartholomew EF, 2012)

Gambar 2.3

Mikroskopis Ginjal

Aliran darah ginjal berasal dari arteri renalis, merupakan cabang

langsung dari aorta abdominalis, sedangkan yang mengalirkan darah balik

adalah vena renalis, cabang vena kava inferior (Marieb E.N, Hoehn K.N,

2015). Sistem arteri ginjal adalah end arteries yaitu arteri yang tidak

mempunyai anastomosis dengan cabang–cabang dari arteri lain, sehingga

apabila terdapat kerusakan salah satu cabang arteri, berakibat timbulnya

iskemia/nekrosis pada daerah yang dilayaninya (Purnomo, 2012). Asal

persyarafan ginjal dari pleksus simpatikus renalis dan tersebar sepanjang

cabang-cabang arteri vena renalis. Serabut aferen yang berjalan melalui

9

pleksus renalis masuk ke medulla spinalis melalui Nervus Torakalis X, XI,

dan XII (Netter, Frank H, 2014).

2.1.2 Fisiologi

Ginjal memiliki beberapa fungsi, yaitu ekskresi produk sisa metabolit

tubuh, mempertahankan keseimbangan H2O dalam tubuh, pengaturan

tekanan arteri, pengaturan keseimbangan air dan elektrolit, pengaturan

osmolalitas cairan tubuh dan konsentrasi elektrolit, memelihara

keseimbangan asam basa, dan ekskresi senyawa asing seperti obat-obatan

(Sherwood, 2013).

Organ ini melakukan fungsi yang paling penting dengan cara menyaring

plasma dan memisahkan zat dari filtrat dengan kecepatan yang bervariasi,

bergantung pada kebutuhan tubuh. Akhirnya ginjal membuang zat-zat yang

tidak diinginkan dari filtrat dengan cara mengekskresikannya ke dalam urin,

sementara zat yang dibutuhkan dikembalikan ke dalam darah (Price SA,

Wilson LM, 2012).

(Sherwood, 2013)

Gambar 2.4

Nefron

10

Terdapat tiga proses dasar yang terlibat dalam pembentukan urin yakni

filtrasi glomerulus, reabsorbsi tubulus, dan sekresi tubulus. Proses pertama

dimulai dengan filtrasi cairan yang hampir bebas protein dari kapiler

glomerulus ke kapsula Bowman. Semua zat dalam plasma kecuali protein

difiltrasi secara bebas sehingga konsentrasinya pada filtrat glomerulus dalam

kapsula Bowman hampir sama dengan plasma (Sherwood, 2013). Filtrat

glomerulus yang terbentuk di korpuskel ginjal akan masuk ke dalam

Tubulus Kontortus Proksimal (TKP). Di TKP, akan terjadi absorpsi seluruh

glukosa dan asam amino, ±85% NaCl, dan air dari filtrat selain fosfat dan

kalsium. Mekanisme absorpsi ini terjadi secara transport aktif yang

melibatkan pompa Na+/K+ ATPase (Junqueira, Carneiro , 2007).

Sewaktu filtrat mengalir melewati tubulus, bahan-bahan yang bermanfaat

bagi tubuh dikembalikan ke plasma kapiler peritubulus. Perpindahan selektif

bahan-bahan dari bagian dalam tubulus (lumen tubulus) ke dalam darah ini

disebut reabsorbsi tubulus. Bahan-bahan yang direabsorbsi tidak keluar dari

tubuh melalui urin tetapi dibawa oleh kapiler peritubular ke sistem vena dan

kemudian ke jantung untuk diresikulasi. Dari 180 liter plasma yang disaring

per hari, sekitar 178,5 liter direabsorbsi. Sisa 1,5 liter di tubulus mengalir ke

dalam pelvis ginjal untuk dikeluarkan sebagai urin (Guyton AC dan Hall JE,

2011).

Proses ketiga adalah sekresi tubulus, pemindahan selektif bahan-bahan

dari kapiler peritubulus ke dalam lumen tubulus. Hanya sekitar 20% dari

plasma yang mengalir melalui kapiler glomerulus difiltrasi ke dalam kapsul

Bowman, 80% sisanya mengalir melalui arteriol eferen ke dalam kapiler

11

peritubulus. Sekresi tubulus adalah mekanisme untuk mengeluarkan bahan

dari plasma secara cepat dengan mengekstraksi sejumlah bahan tertentu dari

80% plasma yang tidak terfiltrasi di kapiler peritubulus dan

memindahkannya ke bahan yang sudah ada di tubulus sebagai hasil filtrasi

(Sherwood, 2013).

Ekskresi urin merupakan proses pengeluaran bahan-bahan dari tubuh ke

dalam urin, merupakan hasil dari tiga proses pertama di atas. Semua

konstituen plasma yang terfiltrasi atau disekresikan tetapi tidak direabsorbsi

akan tetap di tubulus dan mengalir ke pelvis ginjal untuk dieksresikan

sebagai urin lalu akan dikeluarkan dari tubuh. Sedangkan semua bahan yang

difiltrasi dan kemudian direabsorbsi atau tidak difiltrasi sama sekali, akan

masuk ke darah vena dari kapiler peritubulus dan dipertahankan di dalam

tubuh (Sherwood, 2013).

(Sherwood, 2013)

Gambar 2.5

Proses-proses Dasar di Ginjal

12

2.1.3 Histologi

(Eroschenko, 2015)

Gambar 2. 6

Penampang Histologi Ginjal Normal

Ginjal dibagi menjadi korteks di sebelah luar yang berwarna gelap dan

medula di sebelah dalam yang berwarna terang. Korteks dilapisi oleh

jaringan ikat regular padat, kapsul ginjal. Korteks mengandung tubulus

kontortus proksimal dan distal, glomerulus serta medullary rays. Medula

terdiri dari beberapa piramid ginjal. Bagian basal piramid terletak dekat

Tubulus

Proksimal

Duktus

koligens

Glomerulus

Kapsul

Ginjal

Basis

Piramidis

Arteri dan Vena

Arkuata

Arteri Interlobularis

Vena Interlobularis

Papila

Renalis

Epitel

Silindris

Kaliks minor dan

epitel transisional

Jaringan ikat dan

adiposa sinus renalis

13

dengan korteks dan apeksnya membentuk papila ginjal menonjol ke dalam

struktur berbentuk corong, kaliks minor. Terdapat arteri dan vena

interlobaris pada sinus renalis yang merupakan cabang dari arteri dan vena

renalis. Pembuluh darah ini masuk ke ginjal menjadi arteri dan vena arkuata

melengkung di bagian dasar piramid kemudian membentuk pembuluh darah

interlobularis yang berjalan secara radial ke dalam korteks ginjal dan

nantinya membentuk kapiler glomerulus (Eroschenko, 2015).

2.1.3.1 Korpuskulum Ginjal

Korpuskulum ginjal terdiri dari glomerulus, berkas kapiler yang

terbentuk dari arteriol aferen glomerulus ditopang oleh jaringan ikat

halus dan dilingkupi oleh kapsul glomerulus (Bowman). Lapisan

internal (viseral) kapsul menyelubungi kapiler glomerulus dengan epitel

termodifikasi yang disebut podosit. Lapisan parietal/eksternal

membentuk permukaan luar kapsul tersebut yang merupakan epitel

skuamosa. Setiap korpuskel ginjal memiliki kutub vaskular, tempat

masuknya arteriol aferen dan keluarnya arteriol eferen, serta memiliki

kutub urin, tempat tubulus kontortus proksimal berasal. Epitel

skuamosa kutub urin berubah menjadi epitel selapis kuboid tubulus

proksimal (Mescher, 2012).

14

(Eroschenko, 2015)

Gambar 2.7

Korpuskulum dan Tubulus Ginjal

2.1.3.2 Tubulus Kontortus Proksimal

Tubulus kontortus proksimal mempunyai lumen kecil tak rata dan

satu lapisan sel kuboid dengan sitoplasma granular eosinofilik. Sel-sel

tersebut dilapisi oleh brush-border yang berguna untuk reabsobsi tetapi

tidak selalu terlihat dalam sediaan. Batas-batas sel di tubulus kontortus

proksimal juga tidak jelas (Eroschenko, 2015).

2.1.3.3 Gelung Nefron (Ansa Henle)

Lanjutan dari tubulus kontortus proksimal berbentuk tubulus lurus

yang lebih pendek dan memasuki medula dan menjadi gelung nefron.

Gelung ini adalah struktur yang berbentuk U dengan segmen desenden

dan segmen asenden, keduanya terdiri atas selapis epitel kuboid di

dekat korteks, tetapi berupa epitel skuamosa di dalam medula (Mescher,

2012).

Di kutub vaskular, terdapat sel epitelioid termodifikasi dengan

granula sitoplasma menggantikan sel otot polos di tunika media arteriol

Tubulus

Proksimal

Tubulus

Distal

Glomerolus

15

aferen glomerulus. Sel-sel ini adalah sel jukstaglomerulus (Eroschenko,

2015).

2.1.3.4 Tubulus Kontortus Distal

Tubulus kontortus distal memiliki perbedaan dengan tubulus

kontortus proksimal, yakni tidak memiliki brush border dan ukuran

yang lebih kecil. Sel-sel pada tubulus yang lebih kecil ini membuat

jumlah sel dan intinya tampak lebih banyak di dinding epitelnya

(Eroschenko, 2015).

Tubulus ini mengadakan kontak dengan kutub vaskular di korpuskel

ginjal sehingga mengakibatkan terjadinya modifikasi dari Tubulus

Kontortus Distal (TKD) yaitu bentuknya menjadi silindris dan intinya

berhimpitan. Bagian dengan susunan sel-sel yang lebih padat dan lebih

gelap di tubulus kontortus distal ini dinamai makula densa (Junqueira,

Carneiro , 2007).

2.1.3.5 Tubulus Duktus Koligens

Tubulus koligens yang lebih kecil dilapisi oleh epitel kuboid. Di

sepanjang perjalanannya, tubulus dan koligens terdiri atas sel–sel yang

tampak pucat dan batas sel yang jelas (Eroschenko, 2015).

2.1.3.6 Interstitium Ginjal

Celah yang terdapat di antara tubulus uriniferus, dan pembuluh

darah dan limfe disebut interstitium ginjal. Celah ini berada di ruang

kecil di korteks ginjal yang melebar hingga medula. Pada bagian ini

terdapat sedikit jaringan fibroblas dan sedikit serat kolagen. Di dalam

medula ini terdapat substansi dasar berhidrasi tinggi yang kaya dengan

16

proteoglikan, serta terdapat sel-sel sekresi yang disebut sel interstitial

(Junqueira, Carneiro , 2007).

(Eroschenko, 2015)

Gambar 2.8

Korteks ginjal

2.2 Tuberkulosis

2.2.1 Definisi

Tuberkulosis (TB) merupakan suatu penyakit infeksi menular yang

disebabkan oleh bakteri Mycobacterium Tuberculosis, dapat menyerang

berbagai organ, terutama paru-paru. Penyakit ini bila tidak diobati atau

pengobatannya tidak tuntas dapat menimbulkan komplikasi berbahaya

hingga kematian (Kementerian Kesehatan RI, 2016).

2.2.2 Multi Drug Resistant Tuberkulosis (MDR TB)

Multi Drug Resistant Tuberkulosis (MDR TB) adalah resistan terhadap

Isoniazid (H) dan Rifampisin (R) secara bersamaan (Kementrian Kesehatan

RI, 2014). Secara umum resistensi terhadap obat tuberkulosis dibagi menjadi

(PDPI, 2006) :

Resistensi primer adalah penderita sebelumnya belum pernah

mendapat pengobatan TB

17

Resistensi inisial adalah ketika kita tidak tahu pasti apakah

penderitanya sudah pernah ada riwayat pengobatan sebelumnya atau

tidak

Resistensi sekunder adalah bila penderita telah punya riwayat

pengobatan sebelumnya.

Resistensi obat tuberkulosis dapat terjadi karena beberapa hal yaitu

pemakaian obat tunggal dalam pengobatan tuberkulosis, pemberian obat

yang tidak teratur, penyediaan obat yang kurang baik di suatu daerah

ataupun karena penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya tidak

dilakukan secara baik sehingga mengganggu bioavailabilitas obat,

pemakaian obat antituberkulosis cukup lama sehingga menimbulkan

kebosanan (PDPI, 2006).

Pilihan paduan OAT MDR saat ini adalah paduan standar (standardized

treatment), yang pada permulaan pengobatan akan diberikan kepada semua

pasien TB MDR. Pemakaian minimal 6 bulan fase intensif dengan paduan

obat pirazinamid, etambutol, kanamisin, levofloksasin, etionamid, sikloserin

dan dilanjutkan 18 bulan fase lanjutan dengan paduan obat pirazinamid,

etambutol, levofloksasin, etionamid, sikloserin.

(Kementerian Kesehatan RI, 2014)

6 Z - (E) – Kn – Lfx – Eto – Cs / 18 Z - (E) – Lfx – Eto - Cs

18

Tabel 2.1 Langkah Terapi Multi Drug Resistant

Tahapan Langkah Terapi Keterangan

Langkah 1 Menggunakan OAT lini

pertama yang biasa

digunakan

Pirazinamid

Etambutol

Memulai dengan OAT lini

pertama yang masih sensitif atau

hampir pasti efektif

Langkah 2 Ditambah dengan kelompok

2 OAT injeksi

Kanamisin (atau amikasin,

kapreomisin, streptomisin)

Penambahan dilakukan

berdasarkan uji kepekaan dan

riwayat pengobatan sebelumnya

Langkah 3 Ditambah dengan kelompok

3:

Florokuinolon

Levofloksasin

Moksifloksasin

Ofloksasin

Penambahan florokuinolon

berdasarkan uji kepekaan obat dan

riwayat pengobatan sebelumnya.

Pada kasus dengan resisten

ofloksasin atau TB XDR dapat

menggunakan florokuinolon

generasi yang lebih baru tetapi

bukan sebagai obat andalan.

Langkah 4 Pilih salah satu atau lebih

obat kelompok 4:

Bakteriostatik oral lini kedua

asam para-aminosalisilat

(PAS), sikloserin (atau

terizadone), etionamid (atau

protionamid)

Tambahkan obat kelompok 4

sampai tercukupi kebutuhan

minimal 4 macam obat yang

efektif atau hampir pasti efektif

Pilihan obat berdasarkan riwayat

pengobatan sebelumnya, efek

samping dan biaya

Uji kepekaan obat bukan

merupakan standar untuk

pemilihan obat kelompok ini

Langkah 5 Pertimbangkan penambahan

obat kelompok 5 : obat-

obatan yang belum jelas

diketahui efektivitasnya

dalam terapi MDR-TB

Klofazamin

Linezolid

Amoksisilin/klavulanat

Tiosetazon

Imipenem/silastatin

Isoniazid dosis tinggi

Klaritromisin

Penambahan obat kelompok 5

hendaknya berkonsultasi lebih

dahulu dengan ahli MDR-TB dan

dilakukan bila kebutuhan minimal

4 macam obat belum terpenuhi

dari 4 langkah sebelumnya.

Penambahan obat kelompok 5

sebaiknya lebih dari 1, sekurang-

kurangnya 2 macam.

Uji kepekaan obat bukan

merupakan standar pemilihan

obat.

Obat ini tidak diberikan pada

terapi MDR-TB. (Wiratmoko, 2015).

19

2.3 Obat Anti Tuberkulosis

Klasifikasi obat anti tuberkulosis untuk Multi Drug Resistant TB (MDR-

TB). Kriteria utama berdasarkan data, dibagi menjadi 3 kelompok OAT (PDPI,

2006) :

1. Obat dengan aktivitas bakterisid: aminoglikosid, tionamid dan pirazinamid

yang bekerja pada pH asam

2. Obat dengan aktivitas bakterisid rendah: florokuinolon

3. Obat dengan aktivitas bakteriostatik: etambutol, cycloserin dan PAS

Tabel 2.2 Dosis Obat Anti Tuberkulosis

Obat Dosis Dewasa Lazim

Isoniazid (INH) 300 mg/hari

Pirazinamid (Z) 25 mg/kg/hari

Etambutol (E) 15 – 25 mg/kg/hari

Sikloserin (Cs) 500 – 1000 mg/hari

Levofloksasin (Lfx) 500 mg/hari

Etionamid (Eto) 500 – 750 mg/hari

(Katzung, Bertram G, 2012)

2.3.1 Pirazinamid

Pirazinamid merupakan analog pirazin sintetik dari nikotinamida dan

bersifat bakterisid kuat untuk bakteri tahan asam yang berada dalam sel

makrofag (Katzung, Bertram G, 2012).

Pirazinamid diabsorbsi baik dari saluran GI dan terdistribusi luas di

seluruh tubuh, termasuk SSP, paru, dan hati. Waktu paruh plasma sebesar 9-

10 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Obat diekskresikan

20

terutama melalui filtrasi glomerulus. Pirazinamid dihidrolisis menjadi asam

pirazinoat dan kemudian dihidroksi menjadi asam 5-hidroksipirazinoat

(Hardman JG, Limbird LE, 2012).

Dosis harian untuk dewasa adalam 15-30 mg/kg untuk dosis tunggal.

Dosis maksimum adalah 2 g/hari, tanpa memperhatikan berat badan

(Hardman JG, Limbird LE, 2012). Efek samping yang ditimbulkan

pirazinamid adalah luka hepatik. Efek merugikan lainnya mencakup atralgia,

mual dan muntah, disuria, rasa tidak enak, dan demam (Istiantoro YH &

Setiabudy R, 2009).

2.3.2 Etambutol

Etambutol bersifat bakteriostatik dan spesifik untuk sebagian besar galur

M. tuberculosis . Etambutol menghambat arabinosyl transferase, suatu

enzim yang penting untuk sintesis dinding sel arabinogalactan

mikobakterium. Ketika diabsorbsi pada pemberian oral, etambutol

didistribusikan secara baik menuju ke seluruh tubuh. Baik obat induk

maupun metabolit dieksresikan oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus.

Dosis obat biasanya 15 mg/kgBB, diberikan sehari sekali (Katzung, Bertram

G, 2012). Efek samping yang paling penting adalah neuritis optik, yang

menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan dan kehilangan kemampuan

untuk membedakan warna merah dan hijau (Hardman JG, Limbird LE,

2012).

2.3.3 Levofloksasin

Levofloksasin merupakan obat golongan floroquinolon yang memiliki

mekanisme kerja dengan menghambat enzim DNA-gyrase, yang

21

mengakibatkan kerusakan rantai pada DNA. Dosis levofloksasin adalah 500-

700 mg sekali sehari (Katzung, Bertram G, 2012).

Levofloksasin mengalami absorbsi yang cepat dengan pemberian secara

oral, konsentrasi maksimum dalam plasma dicapai dalam waktu 1 sampai 2

jam. Didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan tubuh, termasuk

jaringan mukosa bronkial dan paru-paru. Metabolisme obat ini terbatas dan

diekskresikan terutama melalui urin dalam bentuk tidak berubah. Setelah

pemberian secara oral, hampir 87% dari dosis yang diberikan, ditemukan

dalam bentuk tidak berubah di urin dalam waktu 48 jam, kurang dari 4%

ditemukan di feses dalam waktu 72 jam (Sweetman, Sean C., 2005).

2.4 Penggunaan OAT terhadap gambaran Histopatologi sel Ginjal

Ginjal merupakan salah satu organ tubuh yang vital, karena berfungsi

mengekskresikan sisa-sisa metabolisme tubuh. Peningkatan ekskresi sisa-

sisa metabolit dapat menyebabkan kerusakan ginjal, karena keracunan yang

diakibatkan kontak dengan bahan-bahan tersebut. Kerusakan jaringan ini

bila dibiarkan dapat mengakibatkan gagal ginjal yang berakhir dengan

kematian (Wilson, 2005).

Seringkali ginjal mengalami kerusakan akibat paparan berbagai macam

bahan toksik dan penggunaan obat-obatan kimia maupun herbal dalam dosis

yang berlebihan (Sarjadi, 2003). Secara histologis, ginjal terdapat empat

komponen yakni glomerulus, tubulus, interstitial dan pembuluh darah.

Pola kerusakan ginjal akibat induksi obat bergantung dimana kerusakan

yang terkena pada empat komponen tersebut. Namun, sebagian besar

22

diketahui bahwa kerusakan ginjal akibat induksi obat yakni interstitial ginjal

dan tubulus proksimal (Markowitz & Perazella, 2005). Pada umumnya,

proses kekebalan humoral dan seluler berperan dalam kerusakan jaringan

sela (interstitial). Mekanisme kerusakan jaringan melibatkan efektor yang

terdiri dari aktivasi komplemen dan kemotaksis sel pengakibat (Yedid L.,

Sulina YW., Mansyur A., 2010).

Obat-obatan dengan efek nefrotoksik langsung dapat merangsang

terjadinya cedera ginjal melalui berbagai mekanisme. Mekanisme tersering

adalah obat-obatan yang diekskresikan oleh ginjal langsung memberikan

efek toksik kepada tubulus ginjal, menyebabkan cedera seluler atau

menyebabkan terjadinya inflamasi di interstitial ginjal. Sebagian besar studi

menunjukkan bahwa adanya infiltrasi sel radang pada interstitial disebabkan

oleh reaksi hipersensitivitas terhadap antigen yang sebagian besar adalah

obat (Kodner & Kudrimoti, 2003).

Infiltrasi sel radang interstitial dapat disebabkan oleh berbagai obat yang

berbeda, namun antibiotik golongan quinolon seperti levofloksasin sebagian

besar diketahui sebagai obat yang dianggap sebagai antigen tersering dari

terjadinya infiltrasi sel radang interstitial (Markowitz & Perazella, 2005;

Chatzikyrkou et al., 2010). Etambutol juga diketahui sebagai salah satu obat

yang dapat menyebabkan infiltrasi sel radang pada ginjal (Thaha, 2012).

Pirazinamid, etambutol serta levofloksasin mampu meningkatkan ROS yang

mana dapat menyebabkan terjadinya kerusakan pada sel ginjal (Talla V. &

Veerareddy PR., 2013; Dunn Alvarez, Zhang et al., 2015). Pirazinamid dan

levofloksasin merupakan antibiotik yang bersifat bakterisidal. Secara umum

23

antibiotik yang bersifat bakterisidal dapat meningkatkan ROS dengan

melibatkan siklus metabolisme asam trikarboksilat atau siklus krebs yang

menyebabkan deplesi NADH. Adanya deplesi NADH juga akan

mengakibatkan deplesi GSH, yaitu antioksidan dalam tubuh yang

merupakan mekanisme proteksi dalam menetralkan radikal bebas.

Penurunan GSH dapat menyebabkan peningkatan ROS intraseluler.

(Vatansever, Melo, Avci et al, 2013;Dykens, Will, 2008;Rubin et al., 2005).

Kerusakan sel ginjal bisa disebabkan oleh adanya peningkatan stres

oksidatif yang dikarenakan adanya peningkatan Reactive Oxygen Species

(ROS), Reactive Nitrogen Species (RNS), dan penurunan kadar antioksidan

di dalam tubuh (Palipoch, 2013). Peningkatan ROS dapat berkontribusi pada

proses kerusakan ginjal baik secara langsung maupun tidak langsung melalui

peningkatan inflamasi. Inflamasi dapat memberikan umpan balik untuk

meningkatkan pembentukan ROS atau merangsang produksi sitokin dan

faktor pertumbuhan (Hosohata, 2016). Sitokin adalah polipeptida yang

mengatur banyak proses biologis penting bertindak sebagai mediator

peradangan dan respon kekebalan tubuh. Sitokin berhubungan erat dengan

perbaikan jaringan yang rusak dan berpotensi sebagai biomarker

nefrotoksisitas karena mereka terlibat dalam kerusakan dan perbaikan (Finn

& Porter, 2003; Kim & Moon, 2012). Selain itu, ROS juga memodulasi

produksi sel T helper (Th) 2 dan produksi IL-4 (Yarosz EL., Chang CH.,

2018). Aktivasi sel Th 2 yang akan memproduksi sitokin pro inflamasi

seperti IL-4 dan IL-5, aktivasi makrofag, sel mast dan respon eosinofil

24

nantinya akan menimbulkan infiltrasi sel radang pada interstitial (Krishnan

M., Perazella MA., 2015).

Menurut Krishnan & Perazella (2015), obat menjadi immunogenik

bergantung kemampuan setiap obat tersebut dalam berpartisipasi pada

beberapa mekanisme seperti:

1) Obat diikat oleh molekul besar seperti protein untuk menjadi substansi

aktif yang bersifat antigenik. Protein tersebut berada di sirkulasi

maupun di jaringan seperti ginjal. Proses pengikatan obat oleh protein

tersebut disebut proses haptenisisasi. Adanya ikatan tersebut mampu

menstimulasi respon dari sel limfosit T. Proses haptenisasi ini dapat

terjadi di sirkulasi dan ikatan substansi aktif yang bersifat antigenik ini

dapat terperangkap di ginjal selama proses filtrasi.

2) Dalam beberapa kasus, obat dapat bertindak sebagai prohapten dan

membutuhkan metabolisme suatu senyawa reaktif yang kemudian dapat

diikat oleh protein spesifik untuk mengalami proses haptenisasi.

Tubulus proksimal diketahui mampu menghidrolisis dan

memetabolisme antigen eksogen seperti obat dan menyajikannya ke

APC melalui MHC.

3) Beberapa obat juga dapat bersifat neo-antigen yang menyebabkan efek

toksik secara langsung yang dapat merusak struktur interstitial ginjal.

4) Obat juga mampu memiliki kemampuan sebagai Antigen-mimicry yakni

obat meniru antigen endogen yang terdapat pada Renal Tubular Epitel

atau interstitium dan menginduksi respon imun yang akan diarahkan

pada sumber antigen.

25

5) Obat dapat menstimulasi produksi antibodi dan disimpan serta beredar

di interstitial sebagai kompleks antigen-antibodi.

(International Society of Nephrology, 2001)

Gambar 2.9

Reaksi Obat dalam Induksi Inflamasi Interstitial

Adanya beberapa reaksi obat yang mampu bersifat imunogenik nantinya

akan merangsang APC melalui MHC yang berada di interstitial ginjal

sebagai respon apabila terdapat adanya suatu antigen eksogen maupun

endogen atau cidera pada ginjal. Ketika antigen telah ditangkap oleh APC

melalui MHC akan dibawa ke KGB regional untuk dipresentasikan ke sel

limfosit T naif terutama CD4+ dan akhirnya melepaskan sitokin pro

inflamasi, makrofag dan sel inflamasi non spesifik lain setelah itu akan

dibawa pada sumber antigen ataupun area cidera dan timbul reaksi infiltrasi

sel radang di interstitial (Krishnan M., Perazella MA., 2015).

Obat golongan floroquinolon menyebabkan cedera ginjal akut melalui

reaksi hipersensitivitas. Golongan floroquinolon yang digunakan salah

satunya ialah levofloksasin. Selain itu dari bukti-bukti sebelumnya

26

didapatkan bahwasanya penggunaan floroquinolon dapat menyebabkan

granulomatous interstitial nephritis, yang ditandai dengan adanya inflitrasi

histiosit dan limfosit T ke dalam jaringan ginjal dan akan membentuk

granuloma (Bird, Etminan, Brophy et al., 2013).

2.4.1 Reactive Oxygen Species (ROS)

Reactive Oxygen Species (ROS) adalah senyawa pengoksidasi turunan

oksigen yang bersifat sangat reaktif yang terdiri atas kelompok radikal bebas

dan kelompok nonradikal. Kelompok radikal bebas antara lain anion

superoksida (O2-), radikal hidroksil (HO

-), dan radikal peroksil (RO2).

Sedangkan nonradikal, peroksida hidrogen (H2O2) dan peroksida organik

(ROOH) (Halliwell & Whiteman, 2004). ROS dapat menyebabkan

kerusakan pada semua makromolekul utama dalam sel tubuh dan dapat

berujung pada peroksidasi lipid. Salah satu akibat signifikan dari peroksidasi

lipid adalah peningkatan permeabilitas membran yang mengarah pada influx

Ca2+ serta ion lainnya dan kemudian terjadi pembengkakan sel (Devlin,

2011). Untuk menghindari kerusakan yang disebabkan oleh ROS, seperti

peroksidasi lipid (LPO), mekanisme yang bisa digunakan ialah mengurangi

dan atau mencegah terbentuknya ROS (Rawi S, Mourad I, Arafa N, et al,

2011).

2.4.2 Kerusakan Histopatologi sel Ginjal

Beberapa tanda kerusakan pada ginjal salah satunya dapat dilihat melalui

adanya infiltrasi sel radang interstitial. Infiltrasi sel radang yaitu penyusupan

sel atau masuknya sel-sel radang dari luar jaringan. Secara mikroskopik,

jaringan infiltrasi sel seluruhnya ditandai dengan adanya sel radang

27

berwarna keunguan (Himawan, 1992 dalam Sugihartini N., Fajri MA.,

2016).

Pada paparan toksik akut, hanya daerah glomerulus saja yang mengalami

infiltrasi sel radang, bila paparan toksik berlangsung lama, maka infiltrasi

sel radang akan difus dan menyebar sampai pada tubulus ginjal. Infiltrasi sel

limfosit dan neutrofil menunjukkan radang ginjal ringan. Infiltrasi sel

limfosit dan neutrofil yang difus dan menyebar sampai tubulus ginjal

menunjukkan radang ginjal berat (Muljadi, Givano, Fauzi et al., 2010).

(Seely JC, Brix A, 2014)

Gambar 2.10

Infiltrasi Sel Radang Interstitial

2.5 Mengkudu (Morinda citrifolia L.)

Mengkudu (Morinda citrifolia L.) digunakan sebagai obat tradisional yang

sangat popular di kawasan Asia Tenggara, kepulauan Pasifik dan Karibia.

Khasiat mengkudu memang belum dibuktikan secara medis, tapi secara empiris

sudah terbukti manfaatnya bagi kesehatan (Fattah, 2016). Dalam pengobatan

tradisional, mengkudu digunakan sebagai obat batuk, hipertensi, radang ginjal,

sembelit, kencing manis, cacar air, sakit pinggang, dan masuk angin

(Djauhariya dan Rahardjo, 2006).

28

Buah mengkudu juga terkenal sebagai antioksidan yang bermanfaat

menetralisir radikal bebas dan anti inflamasinya yang selektif menghambat

enzim cyclo-oxygenase (COX-1 dan COX-2) yang terlibat dalam kanker

payudara, usus besar dan paru-paru. Selain itu buah mengkudu dapat

digunakan sebagai terapi pencegahan penyakit infeksi oleh bakteri patogen S.

aureus karena mempunyai senyawa aktif yang bersifat sebagai anti-inflamasi

(Mufidah Z, 2013).

(Basko, 2017)

Gambar 2.11

Mengkudu (Morinda citrifolia L.)

2.5.1 Taksonomi

Kingdom : Plantae

Subkingdom : Tracheophyta

Superdivisi : Spermatophyta

Divisi : Magnoliophyta

Kelas : Magnoliopsida

Subkelas : Asteridae

29

Ordo : Rubiales

Famili : Rubiaceae

Subfamili : Rubioideae

Genus : Morinda

Spesies : Morinda citrifolia Linn

(Fattah, 2016).

2.5.2 Morfologi Mengkudu

Mengkudu merupakan tanaman dari Rubiacaae yang berasal dari Asia

Tenggara. Tanaman ini tumbuh di dataran rendah hingga pada ketinggian

1500 m. Tinggi pohon mengkudu mencapai 3-8 meter, memiliki bunga

bongkol berwarna putih. Buahnya merupakan buah majemuk, saat masih

muda berwarna hijau mengkilap dan memiliki totol-totol, dan ketika sudah

tua berwarna putih dengan bintik-bintik hitam (KMI, 2015).

2.5.3 Komposisi Buah Mengkudu

Dari skrining fitokimia yang dilakukan oleh Nagalingam, Sasikumar,

Cherian (2012) diketahui bahwa kandungan kimia yang terdapat dalam

ekstrak etanol buah mengkudu (EEBM) adalah senyawa alkaloid (xeroin),

fenolik (flavonoid), triterpen dan steroid. Ramamoorthy & Bono (2007)

memaparkan bahwa kandungan kimia dalam buah mengkudu memiliki

aktivitas antioksidan yaitu beta-karoten, asam askorbat, terpenoid, alkaloid,

beta-sitosterol, polifenol seperti flavonoid, glikosida flavon, rutin dan

30

skopoletin (Nagalingam, Sasikumar, Cherian, 2012; Ramamoorthy & Bono,

2007; Sari C Y, 2015).

(Nagalingam, Sasikumar, Cherian, 2012)

Gambar 2.12

Kandungan Kimia Buah Mengkudu

Asam askorbat yang terdapat di dalam buah mengkudu merupakan

sumber vitamin C dan antioksidan yang hebat. Antioksidan dan vitamin C

bermanfaat menetralisir radikal bebas, yaitu partikel-partikel berbahaya

yang terbentuk sebagai hasil samping proses metabolisme yang dapat

merusak materi genetik dan sistem kekebalan tubuh (Wang, 2002).

Kandungan vitamin C dalam ekstrak etanol buah mengkudu mampu

menghambat pembentukan radikal superoksida, radikal hidroksil, radikal

peroksil, oksigen singlet dan hidrogen peroksida (Kustarini, 2012).

Kandungan beta karoten dalam buah mengkudu (Morinda citrifolia)

diketahui dapat mengurangi radikal bebas oksigen dan mencegah kerusakan

oksidatif (Ali M., Kenganora M., Manjula SN., 2016).

31

Selain itu flavonoid yang terdapat di buah mengkudu memiliki sifat

antioksidan. Mekanisme dari antioksidan sendiri meliputi supresi dari

pembentukan ROS baik dengan penghambatan enzim atau dengan

mengeliminasi unsur-unsur yang terlibat dalam pembentukan ROS,

scavenging ROS, dan proteksi dari pertahanan antioksidan. Cara kerja

flavonoid dengan menghambat enzim yang terlibat pada pembentukan ROS,

seperti mikrosomal monooksigenase, glutation S-transferase, mitokondrial

suksinoksidase, NADPH oksidase (Kumar dan Pandey, 2013).

Skopoletin merupakan senyawa golongan kumarin sederhana. Senyawa

golongan kumarin memiliki efek farmakologis yang luas serta dilaporkan

memiliki aktifitas imunomodulator yang mungkin menyokong efek anti

tumor (Aldi Y, Amdani, Bakhtiar A, 2016). Senyawa skopoletin pada buah

mengkudu diduga berkontribusi sebagai agen anti – inflamasi dan

mempunyai aktivitas sebagai antioksidan (Rastini E K, Aris W M, Saifur R

M, 2010). Skopoletin dapat mempengaruhi ekspresi sitokin inflamasi

melalui penghambatan aktivasi T helper yang akan menghambat produksi

atau sekresi dari sitokin – sitokin pro inflamasi (Rastini E K, Aris W M,

Saifur R M, 2010).

2.6 Aktivitas Mengkudu sebagai Perbaikan Sel Ginjal

Buah mengkudu memiliki kandungan yang baik bagi tubuh, karbohidrat

(oligo- dan polisakarida) dan serat makanan, mikronutrien seperti vitamin C,

asam kaprilat, niacin (vitamin B3), besi, Pottasium, vitamin A, kalsium dan

natrium, skopoletin, alkaloid dan flavonoid (R Bhavani, S Nandhini, B

Rojalakshmi, et al., 2014). Kandungan flavonoid pada buah mengkudu

32

bermanfaat sebagai nefroprotektif dengan mengganggu pembentukan Reactive

Oxygen Species (ROS), diketahui bahwa peningkatan ROS akan berkontribusi

dalam kerusakan sel ginjal secara langsung maupun tidak langsung (Hosohata,

2016).

Penelitian (R Bhavani, S Nandhini, B Rojalakshmi, et al., 2014)

menyatakan bahwa ekstrak buah mengkudu (Morinda citrifolia) dapat

menurunkan serum kreatinin, protein, kalsium, oksalat, dan fosfat tikus yang

diinduksi dengan etilen glikol dan ammonium klorida. Ditinjau secara luas

flavonoid yang terkandung dalam buah mengkudu dapat memberikan efek

nefroprotektif dengan antioksidannya yang dapat meningkatkan kadar

glutathione di jaringan ginjal. Penelitian lain menyebutkan bahwa ekstrak buah

mengkudu dapat memberikan efek nefroprotektif pada pemberian obat

gentamisin dengan mekanisme antioksidannya yang menghambat lipid

peroksidasi dan juga mempertahankan glutathione (GSH) intrasel (Pai PG,

Shoeb A, Gokul P, et al., 2011). Flavonoid juga memiliki peran utama dalam

pengobatan toksisitas ginjal yang disebabkan oleh pemakaian gentamisin dan

siklosporin dalam waktu lama (Dahal A, Mulukuri S, 2015).

Senyawa skopoletin pada buah mengkudu diduga berkontribusi sebagai

agen anti – inflamasi dan mempunyai aktivitas sebagai antioksidan (Rastini E

K, Aris W M, Saifur R M, 2010). Dari penelitian sebelumnya, disebutkan

bahwa kandungan skopoletin dapat menghambat degranulasi mastosit mencit.

Senyawa skopoletin ini juga telah terbukti dapat menghambat reaksi anafilaksis

kutan aktif pada mencit putih jantan dan menekan jumlah IL – 4, IL – 10 dan

IgE pada keadaan alergi (Aldi Y, Amdani, Bakhtiar A, 2016).

33

2.7 Tikus Putih (Rattus norvegicus)

Tikus putih (Rattus norvegicus) adalah spesies mamalia yang sangat mudah

beradaptasi dan cenderung tahan terhadap berbagai macam perlakuan saat

penelitian. Klasifikasi tikus putih sebagai berikut (Koolhaas, 2010) :

Kingdom : Animalia

Filum : Chordata

Kelas : Mamalia

Ordo : Rodentia

Subordo : Odontoceti

Familia : Muridae

Genus : Rattus

Spesies : Rattus norvegicus

(Koolhaas, 2010)

Gambar 2.13

Rattus norvegicus Galur Wistar