Artikel penelitian

PROFIL METABOLISME ESTROGEN PADA PASIEN ENDOMETRIOSIS

Tirsa verani, kanadi sumapradja

Departemen Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo

Jakarta

Abstrak

Tujuan: menganalisa kadar estron (E1), estradiol (E2) dan estriol (E3) dalam darah dan rasio E2:E1, E2;E3, E1;E3 antara wanita dengan dan tanpa endometriosis

Metode: Dikerjakan penelitian dengan desain potong lintang analitik pada 27 wanita dengan endometriosis dan 27 wanita tanpa endometriosis yang memenuhi kriteria inklusi. Sampel didapatkan dari Rumah Sakit Dr Cipto Mangunkusumo dan rumah sakit jejaring lainya pada periode oktober 2012 sampai april 2013. Kadar metabolit estrogen dalam darah diperiksa dengan uji enzyme-linked imunosorbent (ELISA). Perbandingan data antara dua kelompok dianalisa dengan uji Mann-Whitney.

Hasil: Kadar estron ditemukan lebih rendah pada kelompok endometriosis dibandingkan control

(54,66 pg/ml vs 73,52 pg/ml, p=0,229). Demikian pula kadar estradiol dan estriol lebih rendah pada kelompok endometriosis (29 pg/ml vs 35 pg/ml, p=0,815 dan 1,11 pg/ml vs 1,67 pg/ml, p=0,095, berturut-turut). Rasio E2:E1 lebih tinggi pada kelompok endometriosis (0,51 pg/ml vs 0,38 pg/ml, p=0,164), demikian

pula dengan rasio E2:E3: (26,53 pg/ml vs 21,11 pg/ml, p=0,223) dan rasio E1:E3 (58,55 pg/ml vs 50,28 pg/ml, p=0,684). Namun, semua perbedaan itu tidak signifikan secara statistic.

Kesimpulan: Kadar estron, estradiol dan estriol pada wanita dengan endometriosis lebih rendah dibandingkan pada wanita tanpa endometriosis. Rasio E2:E1, E2:E3 dan E1:E3 lebih tinggi pada kelompok endometriosis. Namun, semua perbedaan itu tidak signifikan secara statistic.

Kata kunci: endometriosis, estradiol,estriol, estrogen, estron

PENDAHULUAN

Endometriosis adalah penyakit dimana endometrium normal tumbuh keluar cavun uteri dan biasanya berhubungan terhadap ketidaksuburan dan nyeri di pelvis. Endometriosis adalah penyakit yang berhubungan dengan hormone estrogen, oleh karena itu efeknya tidak hanya pada wanita yang berusia produktif tapi juga pada wanita yang telah menopause yang menggunakan terapi hormone pengganti. Pravelensi endometriosis selama usia produktip berkisar antara 5-10%.

Peran estrogen dalam pathofisiologi dari endometriosis telah diketahui sejak lama. Selama ini pengobatan bertujuan untuk membuat pasien dalam keadaan hipoestrogen. Berbagai macam penelitian menemukan bahwa telah ada sumber estrogen diluar gonad (extragonad). Jaringan lemak dan kulit telah ditemukan bisa mengubah androsteneidone mengjadi estrone, belakangan ini lesi endometriosis itu sendiri dipercaya punya kemampuan untuk mengubah androgen ke estrogen secara bebas. Oleh sebab itu jaringan endometriosis menunjukan steroidogenik yang komplit termasuk aromatase. Temuan ini dapat mengubah pengobatan endometriosis di masa depan. Karena sekarang ini tujuan terapi hanya berporos pada hipotalamus, pituitary ovarium untuk menyebabkan keadaan hipoestrogen pada pasien. Sekarang ini, dengan pengetahuan dari adanya sumber estrogen di luar gonad, arus pengobatan berkembang dengan pengembangan obat penghambat aromatase untuk menekan produksi estrogen di luar gonad.

Serupa dengan endometriosis, kanker payudara juga diketahui tergantung pada

kadar estrogen, estrogen telah berperan penting dalam mempromosikan pertumbuhan sel kanker, Begitu pula dalam endometriosis. Kanker payudara itu sendiri juga memproduksi estrogen melalui aromatase dan jalur steroid sulfatase. Enzyme 17 hidroxysteroid dehydrogenase (17 HSD) juga berperan dalam regulasi dari estradiol dan estrone. Sebuah study menemukan bahwa rendahnya rasio diantara enzyme 17 HSD tipe 1 dan 2 telah meningkatkan insiden kekambuhan pada pasien post menopause dengan kanker payudara yang menjalani pengobatan dengan obat tamoxifen. Pasien dengan kadar enzyme 17 HSD tipe 1 yang tinggi telah menaikan resiko kekambuhan, hal ini menunjukan bahwa kadar enzyme 17 HSD tipe 1 dan 2 dalam kanker payudara berbeda pada payudara normal sehingga memberikan prognosis yang jelas pada kasus kanker payudara.

Mekanisme dari metabolism estradiol dalam tubuh adalah dengan mengkonversi estradiol (E2) menjadi estrone (E1) selanjutnya estrone dikonversi menjadi cincin metabolit A dan D (estriol/E3). Secara biologis, estradiol adalah bentuk yang paling aktiv dari estrogen. Perbandingan dari ketiga hormone tersebut adalah E2:E1:E3 = 10:5:1. Seperti halnya pada kanker payudara, enzyme 17 HSD juga berperan penting dalam metabolism estrogen pada endometriosis. Dalam penelitian belakangan ini, telah ditemukan bahwa rasio diantara enzyme 17 HSD tipe 1 dan 2 dalam lesi endometriosis mempunyai perbandingan yang tinggi terhadap jaringan endometrium yang normal. Penelitian ini telah dilakukan pada wanita dengan endometriosis dan wanita normal. Sehingga dengan kata lain ini mengindikasikan adanya sintesis estradiol yang tinggi dalam lesi. Walaupun

pada penelitian ini tidak mengobservasi rasio dari estradiol, estrone, dan estriol pada pasien endometriosis dan wanita normal. Peran estrogen metabolit yang berasal dari metabolisme estrogen belum diketahui secara luas sedangkan pada awal mulanya metabolit ini tidak punya aktivitas biologis. Penelitian terkini menunjukan efek estrogenik berasal dari hormone metabolit. Penemuan ini meningkatkan pemikiran apakah metabolism dari metabolit estrogen juga punya peran penging dalam patofisiologi endometriosis.

Penelitian ini bertujuan terutama untuk menilai kadar estrione (E1) estradiol (E2) dan estriol (E3) serta rasio (E2:E1, E2;E3, E1;E3) diantara wanita normal dan wanita dengan endometriosis. Sehingga itu diharapkan dapat memberi pengertian yang lebih baik dari peran estrogen metabolit terhadap pathogenesis dari endometriosis sehingga membantu mengembangkan strategi didalam pengobatan endometriosis di masa yang akan datang dan sebagai pendukung peneliian lebih jauh tentang obat-obatan yang mempengaruhi metabolit estrogen.

Metode

Penelitian ini menggunakan analisa crossectional terhadap 27 wanita normal dan 27 wanita dengan endometriosis yang memenuhi kriteria inklusi. Subjek telah diambil di RS dr. Cipto Mangunkusumo dan rumah sakit jejaring pada bulan oOktober 2012 sampai April 2013.

Kriteria inklusi dari grup endometrium adalah wanita yang telah didiagnosa endometrium dengan melalui prosedur laparoskopi dan laparotomy, telah mengalami siklus menstruasi normal, usia 20-45 tahun, BMI 19-29 kg/m2, dan

bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini. Kriteria inklusi dari grup control adalah yang telah didiagnosa bebas dari endometriosis melalui laparoskopi, laparotomi atau yang telah mengalami operasi sesar dan telah dilaporkan bebas endometriosis, yang telah mengalami siklus menstruasi normal dan bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini. Kriteria ekslusi adalah dari kedua grup yang menggunakan terapi hormone pengganti selama tiga bulan terakhir, adanya kelainan estrogen-dependent lain seperti mioma uteri, hiperplasia uteri atau kanker endometrium, adanya kanker payudara atau yang menolak berpartisipasi dalam penelitian ini.

Untuk semua peserta inklusi, diperhatikan data siklus menstruasi, adanya diagnose obstetri, tanggal operasi dan hasil pemeriksaan PA. untuk pengukuran kadar hormone darah, diambil 5 cc darah melalui pembuluh darah vena (hari ke 7-15 dalam siklus menstruasi atau mengikuti jadwal operasi untuk grup endometriosis). Selanjutnya kadar estradiol, estriol dan estrone diperiksa menggunakan metode ELISA di Makmal Terpadu Laboratorium Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Analisa statistic menggunakan program spss 20. Karena data distribusi tidak normal, data disajikan dalam nilai tengah dari nilai rata-rata dan perbandingan dari kadar estradiol, estriol dan estrone serta rasio diantra kedua grup dianalisa menggunakan metode Man Whitney.

Hasil

Karakteristik Subjek Penelitian.

54 pasien telah diambil dalam penelitian dimana 27 pasien yang didiagnosa endometriosis diambil sebagai grup

penelitian dan 27 lainya yang tidak didiagnosa endometriosis sebagai grup control. Ada perbedaan statistic yang diketahui mengenai usia dan kesamaan karakter diantara grup endometriosis dan grup control. Serta terihat jelas tidak ada perbedaan BMI diantara kedua grup.

Perbandingan dari Estrone, Estradiol dan Estriol diantara Wanita dengan dan Tanpa Endometriosis

Karena data distribusi tidak normal, selanjutnya analisa digunakan tes Man Whitney, tabel 2 menunjukan kadar hormone lebih sedikit pada grup endometriosis disbanding grup control (54,66 pg/ml vs 73,53 pg/ml, p=0,229). Hasil tersebut serupa dengan kadar hormon estradiol dan estrone. Kadar hormone estradiol dan estriol lebih sedikit pada grup endometrioisis dibanding dengan grup control. (29 pg/ml vs 35 pg/ml, p=0,815 dan 1,11 pg/ml vs 1,67 pg/ml, p=0,095, berurutan) walaupun semua perbedaan itu tidak spesifik secara statistic p > 0,05.

Tabel 2. Perbandingan dari estrone, estradiol, dan estriol diantara wanita dengan dan tanpa endometriosis

HormonNilai rata-rata (pg/ml)

Pendometriosis kontrol

estrone 54,66 (24,93) 73,52 (30.07) 0,229estradiol 29,00 (27,00) 21,11 (28,00) 0,815estriol 1,11 (23,93) 1,67 (31,07) 0,095

Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian

Perbandingan rasio diantara estradiol dan estrone, estradiol dan estriol, estrone dan estriol diwanita dengan dan tanpa endometriosis

Tabel 3 menunjukan bahwa rasio estradiol-estrone (rasio E2:E1) lebih besar pada grup endometriosis (0,51 pg/ml vs 0,30 pg/ml, p=0,164), sama hal nya pada rasio estradiol estrone rasio (E2:E3) dimana rasionya lebih besar pada grup endometriosis (26,53 pg/ml vs 21,11 pg/ml, p=0,223). Walaupun, keduanya gagal menunjukan statistic yang signifikan. Sementara itu pebandingan rasio estradiol estriol (E1:E3) juga menunjukan statistic yang tidak signifikan kepada kedua grup, walaupun rasio pada grup controlnya lebih rendah (58,55 pg/ml vs 50,28 pg/ml pada grup control, p=0,684).

Tabel 3. Perbandingan rasio diantara estradiol dan estrone, estradiol dan estripl, estrone dan estriol pada wanita dengan dan tanpa endometriosis

HormonNilai rata-rata (pg/ml)

Pendometriosis kontrol

Estrone 54,66 (24,93) 73,52 (30.07) 0,229estradiol 29,00 (27,00) 21,11 (28,00) 0,815Estriol 1,11 (23,93) 1,67 (31,07) 0,095

variabel Endometriosis grup (n=27) Grup control (n=27) Pusia 20-40 tahun 19 (43,2%) 25 (56,8%)

0,036 >40 tahun 8 (80,0%) 2 (20,0%)Kesamaan Kesamaan 0 17 (73,0%) 0 (0,0%)

0,00 Kesamaan 1 10 (27,0%) 27 (100%)Indeks masa tubuh BMI 19-24 21 (47,7%) 23 (52,3%)

0,484 BMI 25-29 6 (60,0%) 4 (40,0%)

Diskusi

Endometriosis telah diketahui sebagai penyakit yang tergantung estrogen. Walaupun tidak ada penelitian yang menganalisa perbandingan metabolisme estrogens sistemik pada wanita endometriosis dan wanita tanpa endometrios. Penelitian terkini telah mengidentifikasi proses metabolisme estrogen lokal pada lesi endometriosis sehingga penelitian ini bertujuan untuk menganalisa apakah metabolisme estrogen sistemik sesuai dengan metabolisme local pada lesi endometriosis. Pada penelitian ini kadar estrogen dalam serum darah telah diperiksa menggunakan tes ELISA. Rasio diantara estrogen metabolit yaitu perbandingan dari estradiol terhadap estrone, estradiol terhadap estriol, dan estrone terhadap estriol pada wanita dengan dan tanpa endometriosis.

Diagnosis endometriosis dan non endeometriosis dalam penelitian telah dikonfirmasi melalui laparoskopi dan laparotomy. Hal ini mempertajam reabilitas dan validitas dari penelitian karena mengurangi resiko kesalahan selama seleksi sampel penelitian.

Karakteristik pasien, dibedakan menjadi dua grup berdasarkan BMI, dimana persentase yang normal dan yang punya berat badan lebih relative sama, walaupun demikian ada perbedaaan yang signifikan yang dilihat dari usia dan kesamaan karakteristik subjek penelitan. Pada wanita yang endometriosis, data menunjukan bahwa kurang lebih 80% wanita yang mengalami endometriosis berusia diatas umur 40 tahun. Semua ketidaksuburan pasien telah diidentifikasi sebagai grup endometriosis, hal ini berbeda dengan hasil

yang didapat karena mungkin sampel yang kecil.

Sampel yang kecil juga berpengaruh terhadap distribusi data dimana data tidak bisa didistribusikan dengan test normal. Sehingga nilai rata-rata atau nilai tengah dari data digunakan sebagai gantinya untuk dianalisa perbandingan dari kedua grup penelitian.

Kadar estradiol yang diperoleh dari wanita dengan endometriosis lebih sedikit dibandingkan dengan wanita tanpa endometriosis. Hal ini tidak sesuai dengan penelitan yang telah dilakukan oleh Bulun dan kawan-kawan yang menggunakan analisa Nothern blot. Bulun dan kawan kawan menggambarkan proses transkripsi dari 17 HSD tipe 1 yang mengkatalis estrone menjadi 17 estradiol pada endometrium ektopik dan endometriosis. Kadar estradiol di jaringan sangat tinggi karena produksi berlebih dari aktivitas aromatase, transkripsi enzyme 17 HSD tipe 1 dan akumulasi kadar estradiol yang gagal di metablisme yang disebabkan karena kekurangan enzyme 17 HSD tipe 2. Bagaimanapun penelitian ini semata mata hanya mengukur aktivitas estrogen pada lesi endometriosis bukan aktivitas estrogen sistemik. Sama halnya pada penelitian ini, kadar estron dan estriol pada grup endometriosis ditemukan lebih sedikit daripada wanita yang tidak mengalami endometriosis.

Selama pertumbuhan endometriosis ada dua molekul interinsik yang abnormal yang berperan penting dan berhubungan dengan estrogen. Disini termasuk kadar enzim aromatase yang tinggi, cytokine dan jaringan metaloprotein serta kekurangan enzim 17 HSD tipe 2. Produksi yang tinggi dari kadar enzim aromatase menyebabkan proses

inflamasi yang tinggi, yabg selanjutnya meningkatkan produksi dari PGE2 dan aromatase. Peningkatan aktivitas aromatase meningkatkan produksi yang tinggi dari produksi estrogen local. Kekurangan enzim HSD tipe 2 juga menghambat metabolisme dari estradiol menjadi estriol, selanjutnya menyebabkan akumulasi estradiol di jaringan. Oleh karena itu, rasio E2:E1 dan E2:E3 seharusnya meningkat pada wanita dengan endometriosis. Untuk memperifikasi hipotesis tersebut rasio dari setiap hormone estrogen ini telah dinilai sebagai inti dari penelitian ini. Dari rasio E2:E1 terungkap bahwa wanita dengan endometriosis mempunyai rasio E2:E1 yang lebih besar dibandingkan wanita tanpa endometriosis. Selanjutnya rasio E2:E3 ditemukan lebih besar pada wanita dengan endometriosis. Hal ini sesuai dengan hipotesis dari penelitian ini. Walaupun kedua perbandingan tersebut tidak signifikan secara statistik.

Sebagai tambahan, serupa dengan rasio hormone E2:E1 dan E2:E3, rasio dari E1:E3 ditemukan lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan wanita tanpa endometriosis. Hal ini menjelaskan bahwa pada endometriosis, ada kenaikan aktivitas dari enzim 17 HSD tipe 1 yang mengkonversi estron menjadi estradiol, sehingga terjadi kenaikan kadar estradiol di jaringan. Walaupun estrone itu sendiri dimetabolime secara tidak sempurna ke bentuk lemah, estriol.

Tidak ada hasil statistic yang significan pada penelitian ini sehingga tidak cukup bukti untuk mendukung hipotesis bahwa metabolism estrogen sistemik tidak menyatakan kadar yang tinggi dari kadar estrogen local pada lesi endometriosis. Walaupun hasil yang tidak signifikan dari

rasio E2:E1, E2:E3 dan E1:E3 lebih tinggi pada endometriosis. Namun, kadar estrogen tidak menjadi satu satunya factor utama karena banyak factor lain yang berperan dalam membangun endometriosis seperti factor lingkungan, aktivitas enzim, penurunan imunitas dan genetic. Secara umum penelitian ini menggambarkan bahwa wanita dengan kadar metabolisme estrogen yang tinggi punya resiko terhadap munculnya penyakit penyakit yang berhubungan dengan hormone estrogen.

Kesimpulan

Kadar estrone, estradiol, dan estriol pada wanita dengan grup endometriosis mempunyai kadar yang lebih sedikit dibandingkan wanita tandpa endometriosis, walaupun perbandingan ini tidak signifikan secara statistic. Rasio E2:E1, E2:E3 dan E1:E3 lebih tinggi pada grup endometriosis dibandingkan dengan grup non endometriosis, walaupun juga tidak siignifikan secara statistic.