Tugas Stase Cardiologi

APLIKASI STEM CELL UNTUK

GAGAL JANTUNG PADA ANAK

Oleh:

Maryama Aisyah P G0006115 A-22-2011

Feri S Ambarwati G0005097 A-19-2011

Pembimbing

dr. Sri Lilijanti W, Sp.A(K)

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAKFAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI

SURAKARTA2011

0

APLIKASI STEM CELL UNTUK

GAGAL JANTUNG PADA ANAK

A. STEM CELL

1. Definisi1,2

Stem cell adalah sel yang tidak atau belum terspesialisasi yang mempunyai 2

sifat:

a. Kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel lain (differentiate). Dalam hal

ini stem cell mampu berkembang menjadi berbagai jenis sel matang,

misalnya sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas, dan lain-

lain. Kemampuan ini dapat terjadi secara fisiologis ataupun melalui induksi

saat eksperimen.

b. Kemampuan untuk memperbaharui atau meregenerasi dirinya sendiri (self-

regenerate/self-renew). Dalam hal ini stem cell dapat membuat salinan sel

yang persis sama dengan dirinya melalui pembelahan sel.

2. Jenis stem cell

Berdasarkan Potensi atau Kemampuan Berdiferensiasi1,2

Berdasarkan kemampuan berdiferensiasi, stem cell dibagi menjadi:

a. Totipotent : dapat berdiferensiasi menjadi semua jenis sel. Yang

termasuk dalam stem cell totipotent adalah zigot (telur yang telah dibuahi).

b. Pluripotent : dapat berdiferensiasi menjadi 3 lapisan germinal: ektoderm,

mesoderm, dan endoderm, tapi tidak dapat menjadi jaringan ekstra

embryonik seperti plasenta dan tali pusat. Yang termasuk stem cell

pluripotent adalah embryonic stem cells.

c. Multipotent : dapat berdiferensiasi menjadi banyak jenis sel. Misalnya:

hematopoietic stem cells.

d. Unipotent : hanya dapat menghasilkan 1 jenis sel. Tapi berbeda dengan

non-stem cell, stem cell unipoten mempunyai sifat dapat memperbaharui

atau meregenerasi diri (self-regenerate/self-renew)

1

Berdasarkan Sumbernya Stem Cell3,1,2

Stem cell dapat ditemukan dalam berbagai jaringan tubuh. Berdasarkan

sumbernya, stem cell dibagi menjadi:

a. Zigot.

Pada tahap sesaat setelah sperma bertemu dengan sel telur.

b. Embryonic stem cell

Diambil dari inner cell mass dari suatu blastocyst (embrio yang terdiri dari

50 – 150 sel, kira-kira hari ke-5 pasca pembuahan). Embryonic stem cell

biasanya didapatkan dari sisa embrio yang tidak dipakai pada IVF (in vitro

fertilization). Tapi saat ini telah dikembangkan teknik pengambilan

embryonic stem cell yang tidak membahayakan embrio tersebut, sehingga

dapat terus hidup dan bertumbuh. Untuk masa depan hal ini mungkin dapat

mengurangi kontroversi etis terhadap embryonic stem cell.

Gambar 1. Perubahan embryonic stem cell

2

c. Fetus

Fetus dapat diperoleh dari klinik aborsi.

d. Stem cell darah tali pusat.

Diambil dari darah plasenta dan tali pusat segera setelah bayi lahir. Stem

cell dari darah tali pusat merupakan jenis hematopoietic stem cell, dan ada

yang menggolongkan jenis stem cell ini ke dalam adult stem cell.

e. Adult stem cell. Diambil dari jaringan dewasa, antara lain dari:

1) Sumsum tulang, ada 2 jenis stem cell dari sumsum tulang:

Hematopoietic stem cell. Selain dari darah tali pusat dan dari

sumsum tulang, hematopoietic stem cell dapat diperoleh juga dari

darah tepi.

Stromal stem cell atau disebut juga mesenchymal stem cell.

Gambar 2. Jenis – jenis Adult stem cell2

3

2) Jaringan lain pada dewasa seperti pada:

susunan saraf pusat

adiposit (jaringan lemak)

otot rangka

pankreas

Adult stem cell mempunyai sifat plastis, artinya selain berdiferensiasi menjadi

sel yang sesuai dengan jaringan asalnya, adult stem cell juga dapat

berdiferensiasi menjadi sel jaringan lain. Misalnya: neural stem cell dapat

berubah menjadi sel darah, atau stromal stem cell dari sumsum tulang dapat

berubah menjadi sel otot jantung, dan sebagainya

Gambar 3. Perubahan adult stem cell2

4

Berdasarkan sumber donornya, stem cell dibedakan menjadi:

a. Allogenic stem cell

Stem cell yang berasal dari orang lain

b. Autologous stem cell

Stem cell yang berasal dari individu yang akan mendapat donor itu sendiri.

c. Syngeneic stem cell

Stem cell yang berasal dari saudara kembar

3. Manfaat Stem Cell3,1,2

a. Terapi gen.

Stem cell (dalam hal ini hematopoietic stem cell) digunakan sebagai alat

pembawa transgen ke dalam tubuh pasien, dan selanjutnya dapat dilacak

jejaknya apakah stem cell ini berhasil mengekspresikan gen tertentu dalam

tubuh pasien dan karena stem cell mempunyai sifat self-renewing, maka

pemberian pada terapi gen tidak perlu dilakukan berulang-ulang, selain itu

hematopoietic stem cell juga dapat berdiferensiasi menjadi bermacam-macam

sel, sehingga transgen tersebut dapat menetap di berbagai macam sel.

b. Mengetahui proses biologis, yaitu perkembangan organisme dan

perkembangan kanker. Melalui stem cell dapat dipelajari nasib sel, baik sel

normal maupun sel kanker.

c. Penemuan dan pengembangan obat baru, yaitu untuk mengetahui efek obat

terhadap berbagai jaringan .

d. Terapi sel berupa replacement therapy. Oleh karena stem cell dapat hidup di

luar organ tubuh manusia misalnya di cawan petri, maka dapat dilakukan

manipulasi terhadap stem cell itu tanpa mengganggu organ tubuh manusia.

Stem cell yang telah dimanipulasi tersebut dapat ditransplantasi kembali

masuk ke dalam organ tubuh untuk menangani penyakit-penyakit tertentu.

5

Ada 3 golongan penyakit yang dapat diatasi oleh stem cell:4

a. Penyakit autoimun.

Misalnya pada lupus, artritis reumatoid dan diabetes tipe 1. Setelah diinduksi

oleh growth factor agar hematopoietic stem cell banyak dilepaskan dari

sumsum tulang ke darah tepi, hematopoietic stem cell dikeluarkan dari dalam

tubuh untuk dimurnikan dari sel imun matur. Lalu tubuh diberi agen

sitotoksik atau terapi radiasi untuk membunuh sel-sel imun matur yang tidak

mengenal self antigen (dianggap sebagai foreign antigen). Setelah itu

hematopoietic stem cell dimasukkan kembali ke tubuh, bersirkulasi dan

bermigrasi ke sumsum tulang untuk berdiferensiasi menjadi sel imun matur

sehingga sistem imun tubuh kembali seperti semula.

b. Penyakit degeneratif.

Pada penyakit degeneratif seperti stroke, penyakit Parkinson, penyakit

Alzheimer, terdapat beberapa kerusakan atau kematian sel-sel tertentu

sehingga bermanifestasi klinis sebagai suatu penyakit. Pada keadaan ini stem

cell setelah dimanipulasi dapat ditransplantasi ke dalam tubuh pasien agar

stem cell tersebut dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel organ tertentu yang

menggantikan sel-sel yang telah rusak atau mati akibat penyakit degeneratif.

c. Penyakit keganasan.

Prinsip terapi stem cell pada keganasan sama dengan penyakit autoimun.

Hematopoietic stem cell yang diperoleh baik dari sumsum tulang atau darah

tali pusat telah lama dipakai dalam terapi leukemia dan penyakit darah

lainnya.

Alasan stem cell merupakan calon yang bagus dalam cell-based therapy:4

a. Stem cell dapat diperoleh dari pasien itu sendiri. Artinya transplantasi dapat

bersifat autolog sehingga menghindari potensi rejeksi. Berbeda dengan

transplantasi organ yang membutuhkan organ donor yang sesuai (match),

transplantasi stem cell dapat dilakukan tanpa organ donor yang sesuai.

b. Mempunyai kapasitas proliferasi yang besar sehingga dapat diperoleh sel

dalam jumlah besar dari sumber yang terbatas. Misalnya pada luka bakar luas,

6

jaringan kulit yang tersisa tidak cukup untuk menutupi lesi luka bakar yang

luas. Dalam hal ini terapi stem cell sangat berguna.

c. Mudah dimanipulasi untuk mengganti gen yang sudah tidak berfungsi lagi

melalui metode transfer gen. Hal ini telah dijelaskan dalam penjelasan

mengenai terapi gen di atas.

d. Dapat bermigrasi ke jaringan target dan dapat berintegrasi ke dalam jaringan

dan berinteraksi dengan jaringan sekitarnya.

B. STEM CELL UNTUK GAGAL JANTUNG PADA ANAK

Sampai saat ini belum ada data yang valid mengenai insidens gagal jantung

akut pada anak. Gagal jantung memberi kontribusi terhadap estimasi 15juta

kematian anak tiap tahun di dunia, penyebab tersering adalah Penyakit Jantung

Bawaan (PJB). Menurut dr.Sukman Tulus Putra, SpA, Ketua Divisi Kardiologi

Anak RSCM, penderita PJB 90% meninggal karena gagal jantung dalam usia

kurang dari satu tahun, sedangkan sisanya terjadi pada umur 1-5 tahun. Penyebab

gagal jantung pada umur 5-15 tahun umumnya kelainan jantung di dapat

(diantaranya demam reumatik).5

Peristiwa gagal jantung pada bayi dan anak menggambarkan terdapatnya

sindroma klinik akibat miokardium tidak mampu memenuhi keperluan metabolik,

termasuk pertumbuhan.6 Keadaan ini timbul oleh kerja otot jantung yang

berlebihan, biasanya karena faktor mekanik yaitu kelainan struktur jantung pada

penyakit jantung bawaan maupun didapat yang menimbulkan beban volume

preload) atau beban tekanan (afterload) yang berlebih dan faktor miokardium yaitu

kelainan otot jantung sendiri atau insufisiensi miokardium seperti pada proses

inflamasi atau gabungan kedua faktor di atas.6,7 Pada stadium awal gagal jantung,

terjadi berbagai macam mekanisme kompensasi untuk mempertahankan fungsi

metabolik normal, ketika mekanisme tersebut menjadi tidak efektif dan sudah

mencapai stadium terminal, manifestasi klinis yang timbul akan semakin bertambah

berat.6 Untuk itu perlu terapi terkini yang lebih efektif, salah satunya adalah

penggunaan stem cell.

7

Tranplastasi sel didasarkan pada teori bahwa progenitor stem cell dapat

berdiferensiasi menjadi kardiomiosit dan sel endotel. Sehingga dapat menggantikan

miokardium yang rusak.8,9 Pada Penelitian terkini memberikan bukti awal bahwa

adult stem cells dan embryonic stem cell dapat menggantikan sel otot jantung yang

rusak dan memberikan pembuluh darah baru.9 Pada bagian bedah jantung beberapa

tipe sel yang memungkinkan untuk membentuk kardiomiosit telah diteliti, antara

lain mioblas tulang, stem cell sumsum tulang (mesenkimal dan hematopoetik),

adiposit dan sel progenitor endotelial.

Gambar 4. Proses diferensiasi stem cell menjadi cardiomiosit9

Penelitian pertama yang mendasari terapi jantung menggunakan stem cell

diawali dengan menggunakan sel satelit yang diisolasi dari otot skelet. Mioblast

otot skelet adalah kandidat pertama sel yang digunakan untuk klinis dalam

menerapi penyakit jantung. Sel – sel ini mudah tumbuh secara in vitro, mempunyai

resistensi yang tinggi terhadap iskemia yang diinduksi apoptosis dan sel

8

progenitornya mampu berdeferensiasi menjadi miotubulus multinukleat saja, tanpa

ada potensi untuk resiko terjadinya tumor. Otot skelet ini mampu meregenerasi

dirinya sendiri setelah terluka karena mengandung sel satelit atau mioblast dengan

kemampuan untuk berdeferensiasi menjadi otot skelet yang fungsional. Hasil dari

penelitian menunjukkan bahwa sel satelit mampu berdeferensiasi menjadi sel otot,

akan tetapi tidak dapat menjadi kardiomiosit. Faktanya bahwa sel – sel ini tidak

menunjukkan pasangan yang elektrofisiologis dengan miokardium host, karena

mioblast otot skelet tidak mampu mengekspresikan gap junction khusus pada

jantung yaitu protein N-cadherin dan connexin.10

Uji klinis telah dilakukan secara individual dengan jumlah pasien yang

terbatas. Pada uji klinis tahap I berdasarkan penggunaan autolog mioblast otot

skelet selama revaskularisasi arteri coronaria Menasche et al. (2003) melaporkan

hasil yang lebih bagus dengan menggunakan terapi seluler adjuvant meningkatkan

kelas fungsional berdasarkan NYHA dan meningkatkan fraksi ejeksi dari ventrikel

kiri (24% menjadi 32%).11 Salah satu perhatian utama adalah bahwa pencangkokan

mioblast mungkin menimbulkan substrat yang dapat menyebabkan aritmia,

mungkin dikarenakan tidak adanya pasangan yang elektomekanis. Faktanya, pada

uji klinis pertama yang dipublikasikan Menasche et al. (2003) empat dari sepuluh

patient mendapat cangkok arteri coronaria bypass dan injeksi mioblast

menunjukkan ventrikular takikardi dan membutuhkan implantasi defibrilasi

kardioverter.11 Penelitian uji klinis tahap I lain melaporkan bahwa penggunaan

mioblast otot skelet untuk terapi penyakit jantung dengan lebih mengutamakan

pada peningkatan gerakan dari dinding regional dan fraksi ejeksi ventrikel kiri

secara global dapat dilihat di tabel 1. Sedikitnya jumlah pasien, lagipula tidak ada

adanya kelompok kontrol dan adanya efek perancu yang bersamaan dengan

revaskularisasi menunjukkan perlu adanya penelitian lebih lanjut untuk kesimpulan

yang pasti mengenai efikasi prosedur ini.12

9

Tabel 1. Penelitian yang menggunakan terapi stem cell dari mioblast otot skelet pada pasien iskemik kardiomiopati13

Autolog stem cell sumsum tulang merupakan sumber lain stem cell untuk

otot jantung. Faktanya, 5 tahun yang lalu, penelitian eksperimental dan klinis

melaporkan bahwa sel – sel tersebut mampu meregenerasi secara signifikan

sejumlah miokardium yang hilang setelah infark miokard membuat antusias, tetapi

juga membuat menjadi tidak percaya pada terapi sel untuk meregenarasi

miokardium.14 Sel – sel sumsum tulang yang digunakan untuk akut miokard infark

melalui infus intracoronaria menunjukkan manfaat secara fungsional. Pada uji

randomisasi BOOST (BOne marrow transfer to enhance ST-elevation infarct

regeneration), pasien menerima intervensi percutan dan transfer intracoronaria sel

– sel sumsum tulang autolog yang tidak diseleksi. Peneliti tersebut menyimpulkan

bahwa 6 bulan setelah transplantasi, terapi sel mulai menunjukkan peningkatan

yang signifikan pada fraksi ejeksi ventrikel kiri, juga menguatkan gerakan dinding

regional pada zona border infark. Penelitian ini tidak menggambarkan secara

signifikan penurunan ukuran infark.15 Penelitian lain mencangkok sel – sel sumsum

tulang autolog ke dalam arteri yang menimbulkan infark pada saat PTCA 6 hari

setelah infark miokard akut. Sepuluh pasien yang diberi stem cell area infarknya

menjadi lebih kecil dan indeks volume stroke, left ventricular end-systolic volume,

kontraktilitas area infark, dan perfusi miokard menunjukkan perbaikan

dibandingkan dengan kelompok kontrol.16

10

Pada penelitian The Transplantation of Progenitor Cells And Regeneration

Enhancement in Acute Myocardial Infartion (TOPCAREAMI) membandingkan sel

– sel sumsum tulang mononuklear yang tidak diseleksi dengan sel – sel progenitor

darah. Kedua sel tersebut menunjukkan keamanan dan efikasi yang sama.17 Perin

dkk. memberikan transplantasi sel – sel sumsum tulang autolog yang diinjeksikan

pada miokard yang lemah dengan panduan electromechanical mapping pada 14

pasien gagal jantung iskemik kronik berat. Single-photon emission computed

tomography myocardial perfusion scintigraphy menunjukkan penurunan defek

yang signifikan dan perbaikan fungsi sistolik ventrikel kiri global pada pasien yang

diterapi.16

Penelitian – penelitian yang telah dipublikasikan mendiskripsikan

penggunaan sel – sel sumsum tulang untuk menerapi infark miokard dengan hasil

yang masih kontroversial untuk efek secara global dari fungsi ventrikel.15

Sejumlah uji klinis melaporkan dan mendiskripsikan efek bermanfaat dari

pengiriman intramiokard dari stem cell sumsum tulang dihubungkan dengan

pencangkokan arteri coronaria bypass untuk kronik iskemik gagal jantung (Tabel 2)

Tabel 2. Penelitian yang menggunakan terapi stem cell sumsum tulang pada pasien iskemik kardiomiopati13

Penelitian – penelitian diatas menunjukkan bahwa teknik ini aman dan

memberikan efek yang bermanfaat, meskipun potensial manfaat akhir klinisnya

masih perlu dikonfirmasi. Selain itu, mekanisme aksi sel – sel sumsum tulang pada

fungsi jantung membutuhkan penjelasan teori.

11

Gambar 5. Teknik penggunaan stem cell2

Mesenchymal stem cells (MSC) didapatkan dari stroma sumsum tulang dan

mengekspresikan bermacam – macam growth factor (GF) untuk mendukung

hematopoeisis baik secara in vitro dan in vivo. Ini telah dibuktikan bahwa MSC ini

dapat berdeferensiasi menjadi jaringan mesenkimal seperti tulang, kartilago, otot,

stroma tulang belakang, lemak, dan jaringan ikat. Selain itu kapasitas dari MSC

dari sumsum tulang mencit untuk berdeferensiasi menjadi kardiomiosit sudah

didemonstrasikan sejak tahun 1999. Sel – sel tersebut dilaporkan berpotensi untuk

meregenerasi miokardium yang rusak.17 In vitro dan tanpa menggunakan sel – sel

lain yang mendukung, MSC dapat berdiferensiasi sesuai garis silsilah

kardiomiogenik. Akan tetapi, hanya mengekspresikan marker permukaan

12

kardiogenik, bukan sel – sel yang berdenyut. In vivo, transdeferensiasi dari MSC

menjadi kardiomiosit masih menjadi perdebatan.18

Populasi MSC-like dapat diisolasi dari berbagai macam sumber seperti

jaringan adiposit, jantung, wharton’s jell, pulpa gigi, darah tepi, darah tali pusat,

dan juga darah menstruasi. MSC memiliki potensi aktifitas anti-inflamasi,

mekanismenya MSC menunjukkan efek penekanan inflamasi melalui sekresi

sitokin anti-inflamasi seperti IL-10, TGF-β, LIF, Soluble HLA-G dan antagonis IL-

1R, ekspresi enzim yang meregulasi sistem imun seperti sikloksigenase dan

indolamin 2,3 deoksigenase dan mampu untuk menginduksi regenerasi dari sel T

regulasi anti-inflamasi. Efek anti inflamasi in vivo dari MSC bagus untuk menerapi

model hewan dari beberapa penyakit patologis yang dimediasi sistem imun seperti

sklerosis, kolitis, reaksi penolakan cangkokan, reumatoid arthritis, dan iskemik atau

luka reperfusi. Pada gagal jantung, pemberian MSC post infark menunjukkan

penurunan produksi dari TNF-α dan IL-6, tapi meningkatkan aktifitas sitokin anti-

inflamasi IL-10 yang berkorelasi dengan manfaat terapi. Secara klinis, MSC

memiliki aktifitas terapi untuk menekan reaksi penolakan cangkok oleh tubuh.19

Pada penelitian stem cell darah tepi, sudah diketahui bahwa setelah induksi

dari pool stem cell pada sumsum tulang oleh GF, berbeda – beda autologous

hemapoeitic stem cell (AHSC) dapat diperoleh pada darah tepi termasuk stem cell

mesenkimal, dendritik, progenitor, dan pluripotent. Pada penelitian ini

menggunakan G-CSF untuk tujuan memobilisasi. Melalui teknologi apheresis, sel

– sel ini dikumpulkan dan dikonsentrasikan pada fraksi sel mononuklear darah tepi.

Pada penelitian ini diperlukan 8-15 liter darah untuk mendapatkan stem cell yang

cukup. Pada penelitian ini stem cell ditransplantasikan dengan menginjeksikannya

pada daerah infark dan menginfusnya melalui bypass pencangkokan untuk

menjamin pengiriman yang adekuat sel- sel tersebut dan untuk memperkaya suplai

darah ke area tersebut. Semua pasien disapih dari bypass kardiopulmonal tanpa

membutuhkan dosis tinggi agen inotropik atau IABP. Tidak ada kejadian apapun

setelah periode post operasi. Fibrilasi atrium terbentuk pada satu pasien. Sinus

ritme terjadi 48 jam tanpa terapi amidarone dan elektrik kardiovesesn. Terjadi

13

peningkatan perfusi miokardial terdeteksi pada thallium scintigrapy setelah tindak

lanjut 10 bulan. Aritmia ventrikel tidak diamati pada penelitian ini. 20

Sampai selama ini kita tidak tahu pada fase diferensiasi stem cell mana

yang paling bagus untuk terapi, sebaik hasil transfeksi dan pemograman kembali.

Salah satu jalan untuk meningkatkan terapi stem cell adalah mengkombinasi

beberapa tipe stem cell yang telah kita ketahui mempunyai aktifitas tropik. Salah

satu kombinasi yang menarik adalah menggunakan sel CD34, yang tidak hanya

merupakan sel hematopoeitic primer, tetapi juga angiogenik, bersamaan dengan

allogenik stem cell yang mempunyai tropik, angiogenik dan potensi aktifitas anti-

inflamasi. Alasan rasional kombinasi ini dilihat dari beberapa prespektif : a) setelah

jaringan terluka baik mesenkimal dan hematopoietic stem cell dimobilisasi, kedua

sel memiliki efek terapi yang sinergis. b) in vivo, MSC menyediakan lingkungan

mikro untuk stem cell CD34 baik embrionik maupun post natal. In vitro MSC

mendukung ekspansi stem cell CD34. c) Penelitian pada hewan membuktikan

adanya efek yang sinergis. Penelitian sebelumnya mempublikasikan bahwa pasien

sembuh dari dilatasi kardiomiopati yang ditunjukkan dengan peningkatan fraksi

ejeksi setelah menerima kombinasi dari darah tali pusat memperluas sel – sel CD34

dan matik plasenta mendapatkan MSC. Pada laporan kasus didiskripsikan pasien

dengan iskemia kardiomiopati yang menerima kombinasi sel allogenik CD34 dan

endometrial regenerative cells (ERC). Populasi MSC-like yang sebelumnya

didemonstrasikan memiliki kemampuan memproduksi GF dibandingakan dengan

sel MSC kontrol sama baiknya dalam aktifitas imunomodulasi dan in vivo

angiogenik. Selanjutnya, sel ERC-like telah dilaporkan oleh kelompok yang

berbeda memiliki kecenderungan peningkatan diferensiasi otot dan kardiak yang

lebih baik, dibandingan dengan stem cell yang lain. Penelitian pada hewan

menunjukkan bahwa ERC tidak membuat tumor dan secara aktif menekan

pertumbuhan glioma secara in vivo. Uji klinis juga mendemonstrasikan bahwa

ERC tidak menyebabkan pertumbuhan abnormal jika diberikan secara intratekal

ataupun intravena.19

14

Embrionic stem cell (ESC) didapatkan dari inner cell mass dari blastosit.

Sel ini dapat dimanfaatkan karena kapasitas autoregenerasinya, kemampuan

proliferasinya yang tinggi dan pluripotensinya. Imunogenitas dari sel ini dan sel

keturunannya mungkin tidak sama seperti penelitian yang telah ada. Sekarang ini,

dengan peningkatan diferensiasi sel inkompatibel imunologik, menjawab semua

pertanyaan dari aplikasi klinis dari alogenik ESC. Human embryonic stem cells

(HESC) dapat berdiferensiasi menjadi kardiomiosit yang fungsional pada beberapa

kondisi. Pluripoten alami dari sel ini secara khusus penting sebagai mesin dari

jaringan kardiak yang mempertimbangkan peran dari non-kardiomiosit pada

pertumbuhan dari struktur miokardial yang berdenyut. Oleh karena itu, beberapa

jaringan mesin miokardial didasarkan pada penggunaan ESC. Aplikasi pada klinis

mungkin menjadi perdebatan yang cukup komplek karena kemampuan allogenik

dan ketakutan akan sifat tumorogeniknya. Resiko terbentuknya neoplasma terlihat

tergantung pada dosis dan lebih rendah resikonya pada penyakit jantung karena

lingkungan yang inflamasi. Program kardiopoetik mungkin salah satu strategi yang

cocok untuk menjamin jalur diferensiasi yang benar. Resiko keganasan dan bahaya

dari transmisi patogen yang didapat dari komponen hewan selama kultur in vitro

harus dieliminasi terlebih dahulu. Akhirnya, strategi untuk menghindari respon

imun yang merugikan, seperti antigen dan induksi tolerasi imun, membutuhkan

pembangunan alamat imunologis yang tepat. Akan tetapi, keamaan terkait

tumoregenik dan imunogenik dari ESC masih belum terpecahkan. Beberapa strategi

untuk menghilangkan keterbatasan ini adalah dengan autolog adult stem cell dan

memasukan genom yang belum matang ke dalamnya (misalnya oosit). Konsep ini

dinamakan transfek nukleus dan mungkin akan menghasilkan sel autolog

pluripoten. Strategi kloning sel sudah didiskripsikan pada tikus. Kelompok

Mitalipov’s melaporkan bahwa mereka mampu memprogram sel kulit mamalia

dewasa dengan menggunakan transfer nukleus, untuk mendapatakan sel pluripoten.

Pada waktu yang bersamaan, penelitian dari Jepang menggunakan pendekataan

yang sama. Mereka mentransduksikan adult human dermal fibroblast dengan

empat faktor transkripsi (Oct3/4, Sox2, Klf4 dan c-Myc) untuk meregenerasi

induksi sel pluripoten.21 Penelitian Zimmermann et al. (2006) menggunakan fetal

15

kardiomioblast sebagai mesin kontraktil jaringan kardiak. Originalnya, cincin

bundel ditengah – tengah untuk beraksi seperti tes obat secara in vitro, yaitu dengan

mencampur kardiomioblas mencit dengan cairan kolagen tipe I, matrigel dan

medium kultur yang mengandung serum, mereka berhasil mendesain cincin denyut

dan menyebutnya engineered heart tissue (EHT).22 Meskipun konsiderasi

imunologikal melarang aplikasi penemuan ini pada manusia, harapan baru untuk

mesin jaringan jantung dari sel manusia sudah muncul dengan adanya demonstrasi

dari sel progenitor kardiak yang mempunyai kapasitas untuk berdeferensiasi

menjadi kardiomiosit fungsional dan memperbaiki jantung.20

Mekanisme deferensiasi ESC menjadi kardiomiosit melalui sinyal Wnt.

Awalnya terinduksi menjadi populasi sel mesodermal prekardiak. Segera setelah

menjadi sel mesodermal, sinyal Wnt akan menginduksi fates mesodermal tapi akan

menghambat diferensiasi kardiak. Antagonist Wnt, Dkk1 dapat memblok sinyal

Wnt, Dkk-1 memediasi inhibisi Wnt lebih dulu untuk menurunkan formasi

mesoderm mendukung fenotip kardiak (Gambar 6) 23

.

Gambar 6. Skematik deferensiasi ESC menjadi kardiomiosit23

Dari uraian – uraian diatas maka kita bisa tahu bahwa tidak semua stem cell

bisa digunakan dengan aman untuk terapi pada gagal jantung. Di bawah ini gambar

skematis yang menunjukkan stem cell mana saja yang bisa memiliki kemungkinan

besar dan kemungkinan kecil untuk terapi gagal jantung.21

16

Gambar 7. Sumber stem cell yang memiliki kemungkinan besar (hitam) dan

kemungkinan kecil (abu – abu) untuk menggantikan miokardium21

KESIMPULAN

Peristiwa gagal jantung pada bayi dan anak menggambarkan terdapatnya

sindroma klinik akibat miokardium tidak mampu memenuhi keperluan metabolik,

termasuk pertumbuhan. Pada stadium awal gagal jantung, terjadi berbagai macam

mekanisme kompensasi untuk mempertahankan fungsi metabolik normal, ketika

mekanisme tersebut menjadi tidak efektif dan sudah mencapai stadium terminal,

manifestasi klinis yang timbul akan semakin bertambah berat. Sehingga perlu terapi

terkini yang lebih efektif, salah satunya adalah penggunaan stem cell. Tranplastasi sel

didasarkan pada teori bahwa progenitor stem cell dapat berdiferensiasi menjadi

kardiomiosit dan sel endotel. Sehingga dapat menggantikan miokardium yang rusak.

Pada Penelitian terkini memberikan bukti awal bahwa adult stem cells dan embryonic

stem cell dapat menggantikan sel otot jantung yang rusak dan memberikan pembuluh

darah baru. Namun tidak semuanya aman digunakan untuk terapi gagal jantung pada

anak dan masih memerlukan uji klinis lebih lanjut.

17

DAFTAR PUSTAKA

1. Saputra V. Dasar-dasar Stem Cell dan Potensi Aplikasinya dalam Ilmu Kedokteran. Cermin Dunia Kedokteran 2006; 153:21-25

2. The Stem Cells – Stem cell information – The Official National Institute of Health Resource for Stem cell Research (24 Februari 2011)

3. Stem Cells for Cell-Based Therapies, Lauren Pecorino – American Institute of Biological Science. (24 Februari 2011)

4. What Are Stem Cells? – CSA Guide to Discovery - http://www.csa.com/discoveryguides/stemcell/overview.php. (24 Februari 2011)

5. Supriyatno, Bambang. 2009. Management of Pediatric Heart Disease for practitioner: From Early Detection to Intervention. Jakarta: Departemen IKA FKUI-RSCM.

6. Bernstein, Daniel. Heart Failure Dalam : Kliegman R.M., Bonita, Stanton, Geme J.S., Schor N., dan Behrman R.E (Eds). Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition. W.B. Saunders Company, English, 2010; 1691-1964.

7. Fred, M, D. 1996. Gagal Jantung Kongestif dalam Kardiologi Anak Nadas.Yogyakarta: Gajah Mada University press.

8. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B, Pickel J, McKay R, Nadal-Ginard B, Bodine GM, Leri A, Anversa P. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001;410:701—5.

9. Stem-Cell Transplantation in Myocardial Infarction: A Status Report – Ann. Intern. Med. 2004 May;140(9):729 – 737

10. Reinecke H, Poppa V, Murry CE. Skeletal muscle stem cells do not transdifferentiate into cardiomyocytes after cardiac grafting. J Mol Cell Cardiol 2002;34:241—9.

11. Menasche´ P, Hagege AA, Vilquin JT, Desnos M, Abergel E, Pouzet B, Bel A, Sarateanu S, Scorsin M, Schwartz K, Bruneval P, Benbunan M, Marolleau JP, Duboc D. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:1078—83.

12. Makkar RR, Lill M, Chen PS. Stem cell therapy for myocardial repair: is it arrhythmogenic?. J Am Coll Cardiol 2003;42:2070—2.

13. Nicolini F dan Gherli T. Alternatives to transplantation in the surgical therapy for heart failure. Eur J Cardiothorac Surg 2009;35:214-228.

18

14. Scha¨chinger V, Erbs S, Elsa¨sser A, HaberboschW, Hambrecht R, Holschermann H, Yu J, Corti R, Mathey DG, Hamm CW, Suselbeck T, Assmus B, Tonn T, Dimmeler S, Zeiher AM, REPAIR-AMI Investigators. Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;355:1210—21.

15. Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S, Lippolt P, Breidenbach C, Fichtner S, Korte T, Hornig B, Messinger D, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A, Drexler H. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet 2004;364:141—8.

16. Perin et al. Stem-Cell Transplantation in Myocardial Infarction: A Status Report – Ann. Intern. Med. 2004 May;140(9):729 – 737

17. Pittenger MF, Martin BJ. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics. Circ Res 2004;95:9—20.

18. Eschenhagen T, Zimmermann WH. Engineering myocardial tissue. Circ Res 2005;97:1220—31.

19. Ichim TE., Solano F., Lara F., Rodriguez J.P., Cristea O., Minev B., Ramos F., Woods E.J., Murphy M.P., Alexandrescu D.T., Patel AN., Riordan N.H. Combination stem cell therapy for heart failure International Archives of Medicine 2010; 3:5.

20. Ozbaran M., Omay S.B., Nalbantgil S., Kultursay H., Kumanlioglu K., Nart D., dan Pektok E. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with congestive heartfailure due to ischemic heart disease. Eur J Cardiothorac Surg 2004;25:342-350.

21. Siepe M, Payam A, Artur L, Christian S. dan Friedhelm B. Stem cells used for cardiovascular tissue engineering. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:242-247

22. Zimmermann WH, Melnychenko I, Wasmeier G, Didie M, Naito H, Nixdorff U, Hess A, Budinsky L, Brune K, Michaelis B, Dhein S, Schwoerer A, Ehmke H, Eschenhagen T. Engineered heart tissue grafts improve systolic and diastolic function in infarcted rat hearts. Nat Med 2006;12:452—8.

23. Mignone J.L., Kreutziger K.L., Paige S.L., dan Murry C.E. Cardiogenesis From Human Embryonic Stem Cells Mechanisms and Applications. Circ J 2010; 74: 2517 – 2526.

19