anugrah maya purwa irianti dewi - digilib.uns.ac.id/pengaruh... · dalam daftar pustaka. apabila di...

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

i

PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETIL SISTEIN TERHADAP PENURUNAN

KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT

GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI

HEMODIALISIS DI RSUD Dr. MOEWARDI

SURAKARTA

TESIS

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan

Mencapai Derajat Magister Kesehatan

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

ANUGRAH MAYA PURWA IRIANTI DEWI

S500708003

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2013


commit to user

ii

PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETILSISTEIN TERHADAP

PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT

GINJAL KRONIS STADIUM V YANG

MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD

Dr. MOEWARDI SURAKARTA

TESIS

Oleh

Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi, dr

S500708003

Komisi

Pembimbing Nama Tandatangan Tanggal

Pembimbing I Dr. H.M BambangPurwanto,dr. SpPD

KGH FINASIM

NIP. 194807191976091001

…………..

……….

Pembimbing II Dr. dr. H. Sugiarto , Sp PD, FINASIM

NIP. 196205221989011001

…………..

……….

Telah dinyatakan memenuhi syarat

Pada tanggal

Ketua Program Studi

Magister KedokteranKeluarga

Dr. HariWujoso, dr.Sp F, M.M

NIP.196210221995031001


commit to user

iii

PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETILSISTEIN TERHADAP

PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT

GINJAL KRONIS STADIUM V YANG

MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD

Dr. MOEWARDI SURAKARTA

TESIS

Oleh

Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi, dr

S500708003

Tim Penguji

Jabatan Nama Tanda Tangan

Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M.

NIP. 196210221995031001

……………

Sekretaris Prof. Dr. Muchsin Doewes, dr. AIFO,

MARS

NIP. 194805311976031001

……………

Anggota Penguji 1. Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr.

Sp.PD-KGH-FINASIM

NIP. 194807191976091001

2. Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM

NIP. 196205221989011001

……………

……………

Mengetahui,

Direktur Program Pasca sarjana Ketua Program studi Magister

Kedokteran Keluarga


commit to user

iv

Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S.

NIP.196107171986011

Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M.

NIP. 196210221995031001

PERNYATAAN

Nama : Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi

NIM : S500708003

Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul : Pengaruh Vitamin C dan N-

Asetil Sistein terhadap Kadar IL-6 dan CRP pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V

yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta, adalah betul-betul karya

sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan

dalam daftar pustaka.

Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia

menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis

tersebut.

Surakarta, Februari 2013

Yang membuat pernyataan

Anugrah Maya Purwa I.


commit to user

v

KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas

limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunanTesis yang berjudul :

Pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein terhadap Kadar IL-6 dan CRP pada Pasien Penyakit

Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta ini

dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat

Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga (MKK) minat utama Ilmu

Biomedik.

Pada kesempatan ini penyusun mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan

yang tinggi kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang

telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana

Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.

2. R. Basoeki Soetardjo drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh

staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan menjalani pendidikan PPDS interna.

3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S. sebagai Direktur Program Pasca Sarjana UNS beserta

staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.

4. Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M. sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran

Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan

dan penulisan tesis ini.

5. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp.A (K) sebagai Sekretatis Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah memberikan dorongan

kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan penelitian tesis ini.

6. Prof. Dr . Muchsin Doewes, dr.AIFO, MARS yang telah meluangkan waktu untuk

menguji serta memberikan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis

ini.

7. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan


commit to user

vi

kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu

Penyakit Dalam.

8. Prof. Dr. H.A. Guntur Hermawan, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM selaku Kepala Bagian Ilmu

Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi, yang telah memberikan ijin dan

bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.

9. Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM selaku Ketua Program

Studi PPDS I Interna dan sebagai pembimbing I, yang telah membimbing dan

memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan

penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

10. Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM sebagai pembimbing II, yang telah membimbing

dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan

penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

11. Drs. Sumardi, M.M. selaku pembimbing statistik penelitian, yang dengan kesabaran telah

membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.

12. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti bagi peneliti.

13. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta.

Prof. Dr. H.A. Guntur Hermawan dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Prof. Dr. Zainal Arifin

Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. Sp.PD-KEMD-

FINASIM, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM, Suradi

Maryono, dr. Sp.PD-KHOM-FINASIM, Sumarmi Soewoto dr. Sp.PD-KGER-FINASIM,

Tatar Sumandjar, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Tantoro Harmono, dr. Sp.PD-KGEH-

FINASIM, Tri Yuli Pramana, dr. Sp.PD-KGEH- FINASIM, P Kusnanto, dr. Sp.PD-

KGEH-FINASIM, Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD- FINASIM, Supriyanto Kartodarsono, dr.

Sp.PD-FINASIM, Supriyanto Muktiatmojo, dr. Sp.PD-FINASIM, Dhani Redhono, dr.

Sp.PD-KPTI-FINASIM, Wachid Putranto, dr. Sp.PD-FINASIM, Arifin, dr. Sp.PD-

FINASIM, Fatichati Budiningsih, dr. Sp.PD, Agung Susanto, dr. Sp.PD, Arief Nurudin,

dr. Sp.PD, Agus Joko Susanto, dr. Sp.PD dan Yulyani Werdiningsih, dr. Sp.PD yang


commit to user

vii

telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis

bisa menyelesaikan penyusunan tesis.

14. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan

bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan.

15. Kedua orangtua dan ketiga adik tercinta yang telah memberikan dorongan baik moril

maupun materil dalam menjalani pendidikan PPDS I Interna.

16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu

penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam penelitian ini.

Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih banyak

terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta

kritik yang membangun dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.

Surakarta, Februari 2013

Penyusun


commit to user

viii

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL DEPAN ................................................................................ i

HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ...................................................... ii

PERNYATAAN ................................................................................................... iv

KATA PENGANTAR ........................................................................................... v

DAFTAR ISI ...................................................................................................... viii

DAFTAR SINGKATAN ....................................................................................... xi

DAFTAR TABEL .............................................................................................. xii

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xiii

ABSTRAK .......................................................................................................... xiv

BAB 1 PENDAHULUAN ........................................................................................ 1

A. Latar Belakang ..................................................................................... 1

B. Rumusan Masalah ................................................................................ 5

C. Tujuan Penelitian ................................................................................. 6

1. Tujuan Umum .................................................................................. 6

2. Tujuan Khusus ................................................................................. 6

D. Manfaat Penelitian ............................................................................... 7

1. Manfaat Teoritis .............................................................................. 7

2. Manfaat Terapan .............................................................................. 7

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .............................................................................. 8

A. Penyakit Ginjal Kronik ........................................................................ 8

. 1. Etiologi ............................................................................................ 9

2. Gambaran Klinis Penyakit Ginjal Kronis .................................. 10

3. Uremia ............................................................................................. 10

4. Program Terapi Penyakit Ginjal Kronis ........................................ 11

B. IL-6 ................................................................................................. 15


commit to user

ix

C. CRP ............................................................................................... 18

D. Vitamin C ........................................................................................... 22

E. N Asetil Sistein .................................................................................... 28

BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS ...................................... 36 A.

Kerangka Konseptual .......................................................................... 36

B. Hipotesis Penelitian ............................................................................. 42

BAB 4 METODE PENELITIAN ............................................................................. 43

A. Jenis Penelitian .................................................................................... 43

B. Tempat Penelitian ................................................................................ 43

C. Populasi Sampel .................................................................................. 43

1. Populasi Sasaran ............................................................................. 43

2. Populasi Sumber .............................................................................. 43

3. Populasi Sampel ……...................................................................... 43

D. Sampel dan Cara Pemilihan Sample ................................................. 43

E. Besar Sample ..................................................................................... 45

F. Identifikasi variabel ............................................................................. 45

1. Variabel Tergantung ........................................................................ 45

2. Variabel Bebas ............................................................................... 45

G. Definisi Operasional ............................................................................ 46

H. Biaya .................................................................................................... 47

I. Cara Kerja ............................................................................................ 47

J. Desain Analisa Stastitik ....................................................................... 50

K. Alur Penelitian ..................................................................................... 52

BAB 5 HASIL .......................................................................................................... 53

A. Proses Analisis Penelitian ................................................................. 53

B. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis .................................. 55

C. Analisis Penurunan Kadar IL-6 dan CRP .......................................... 59

BAB 6 PEMBAHASAN .......................................................................................... 74


commit to user

x

A. Hasil utama ...................................................................................... 74

B. Keterbatasan Penelitian .................................................................... 81

BAB 7 PENUTUP .................................................................................................. 82

A. Simpulan ............................................................................................... 82

B. Saran ..................................................................................................... 83

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 84


commit to user

xi

DAFTAR SINGKATAN

ADMA : Asimetric Dimethylarginine

cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat

CRP : C- Reactive Protein

COX : Cyclo Oxigenase

Hs-CRP : High sensitivity-C- Reactive Protein

HD : Hemodialisis

ICAM - 1 : Inter Cellulare Adhession Molecule-1

IL - 1ß : Interleukin- 1ß

IL – 6 : Interleukin-6

IL – 8 : Interleukin – 8

IL-12 : Interleukin-12

IFN – γ : Interferon Gamma

LFG : Laju Filtrasi Ginjal

MCP - 1 : Monocyte Chemoattractant Protein

NO : Nitrit – Oxide

PGK : Penyakit Ginjal Kronis

PGE2 : Prostaglandin E2

PGES : Prostaglandin synthase

PJV : Penyakit Jantung Vaskuler

ROS : Reactive Oksigen Species

TNF-– α : Tumor Necrosis Factor – Alpha

TXA2 : Tromboxane A2

VICAM -1 : Vasculare Inter Cellulare Adhession Molecule-1

VEGF : Vascular Endothel Growth Factor

NFKβ : Nuclear Factor Kappa Beta


commit to user

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Kriteria Penyakit Ginjal Kronik ......................................................... 8

Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit ...................................... 9

Tabel 2.3. Mortalitas pasien dialisis .................................................................... 12

Tabel 2.4. Faktor resiko PGK ………………….................................................. 13

Tabel 2.5. AKG vitamin C …………………….................................................. 26

Tabel 5.1. Deskripsi dan uji homogenitas variabel karakteristik demografis

dan klinis kuantitatif obyek penelitian ............................................... 56

Tabel 5.2. Deskripsi data variabel karakteristik demografis dan klinis

kualitatif obyek penelitian : jenis kelamin ....................................... 58

Tabel 5.3. Deskripsi dan uji normalitas data variabel kadar IL-6

dan CRP berdasarkan kelompok sampel sebelum dan

sesudah mendapatkan perlakuan .................................................... 60

Tabel 5.4. Perbedaan kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan

dialisis pada kelompok kontrol ......................................................... 62

Tabel 5.5. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan

dialisis pada kelompok perlakuan vitamin C ..................................... 63


dialisis pada kelompok perlakuan NAS ............................................. 67

Tabel 5.7. ANOVA kadar IL-6 dan Kruskal Wallis CRP berdasarkan

kelompok sanpel ................................................................................ 70

Tabel 5.8. Ringkasan Post Hoc Test dari ANOVA Delta IL-6 dan uji Mann-

Withney Delta CRP berdasarkan kelompok sampel ........................ 72


commit to user

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Algoritme program terapi PGK ..................................................... 12

Gambar 2.2 Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK ......................... 13

Gambar 2.3 Faktor-faktor resiko aterosklerosis pada uremia ............................. 14

Gambar 2.4 Proses terjadinya aterosklerosis ....................................................... 15

Gambar 2.5 Jalur terbentuknya sitokin pro inflamasi ......................................... 16

Gambar 2.6 Skema stimulasi ekspresi Il-6 pada PGK ....................................... 18

Gambar 2.7 Pengaruh CRP terhadap disfungsi endotel ................................. 20

Gambar 2.8 Farmakodinamik vitamin C ............................................................. 27

Gambar 2.9 Struktur molekul N-Asetil Sistein ................................................... 28

Gambar 2.10 Jalur ekspresi sitokin ...................................................................... 29

Gambar 2.11 Inhibisi NF Kβ ................................................................................. 30

Gambar 2.12 Farmakodinamik NAS .................................................................. 34

Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian ........................................................... 38

Gambar 4.1 Diagram pemeriksaan IL-6 dan CRP …...................................... 50

Gambar 4.2 Alur penelitian ................................................................................. 52

Gambar 5.1 Perubahan kadar IL-6 pada kelompok kontrol & vitamin C............. 65

Gambar 5.2 Perubahan kadar CRP pada kelompok kontrol & vitamin C ............ 66

Gambar 5.3 Perubahan kadar IL-6 pada kelompok kontrol & NAS .................... 68

Gambar 5.4 Perubahan kadar CRP pada kelompok kontrol & NAS ................... 69


commit to user

xiv

PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETYL SISTEIN TERHADAP PENURUNAN

KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V

YANG MENJALANI HEMODIALISIS

DI RS Dr.MOEWARDI SURAKARTA

Anugrah Maya Purwa, dr1, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM

2,

Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM2

1 Mahasiswa Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret

Surakarta. 2

Staff Pengajar Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta

ABSTRAK

Penyebab kematian terbanyak (60%) penderita Penyakit Ginjal Kronik Stadium V

(PGK) yang menjalani hemodialisis adalah kejadian kardiovaskuler yang didasari

aterosklerosis akibat meningkatnya kadar IL-6 dan CRP . Vitamin C dan N-asetil sistein

(NAS) sebagai aktioksidan dapat menghambat IL-6 dan CRP.

Untuk membuktikan pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein (NAS) dalam

menghambat sekresi IL-6 dan CRP pada pasien penyakit PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis.

Jenis penelitian experimental dengan Randomized Control Trial (RCT ) open labeled,

melibatkan 30 pasien PGK non diabetikum dengan rentang usia 18-59 tahun yang menjalani

HD seminggu 2 kali minimal 3 bulan – 5 tahun.10 sampel sebagai kontrol, 10 sampel dengan

pemberian NAS 5000 mg i.v , 10 sampel dengan pemberian vitamin C 200 mg i.v . NAS dan

vitamin C diberikan selama hemodialisa. IL-6 dan CRP diperiksa sebelum dan sesudah

hemodialisa. Analisa statistik menggunakan ANOVA, Wilcoxon, t Test, Kruskal Wallis,

Mann Withney dengan signifikansi P < 0,05.

Dari hasil penelitian pada kelompok vitamin C didapatkan Delta (selisih post dan pre

HD) IL-6 dengan rerata 1,53 ± 1,00 pg/ml secara statistik bermakna dengan p=0,001 sedang

Delta CRP dengan rerata 0,68 ± 0,50 ml/L secara statistik bermakna dengan p=0,005. Pada

kelompok NAS didapatkan Delta IL-6 dengan rerata 0,96 ± 0,71 pg/ml, secara statistik

bermakna dengan p=0,005 dan pada delta CRP didapatkan rerata 0,68 ± 0,50 ml/L secara

statistik bermakna dengan p=0,008. Pada kelompok kontrol didapatkan selisih Delta IL-6

dengan rerata - 0,52 ± 0,89 pg/ml secara statistik tidak signifikan dengan p=0,09 , Delta CRP

diperoleh dengan rerata -3,82 ± 7,74 ml/L secara statistik tidak signifikan dengan p=0,12.

Vitamin C dan NAS secara bermakna menurunkan kadar IL-6 dan CRP dibandingkan

kontrol. Tidak terdapat perbedaan pengaruh antara vitamin C dan NAS dalam menurunkan IL-

6 tetapi terdapat perbedaan pengaruh antara vitamin C dan NAS dalam menurunkan CRP.

Kata kunci : Haemodialisa, IL-6, CRP, Vitamin C, N-Asetil Sistein


commit to user

xv

THE EFFECT OF VITAMIN C & N ASETYL SISTEIN ON IL-6 AND CRP LEVEL

IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS STAGE V WITH HEMODIALYSIS IN

Dr MOEWARDI HOSPITAL SURAKARTA

Anugrah Maya Purwa, dr1, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM

2,

Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM2

1 Magister Student at Study of Medical Family, Magister Program of

Sebelas Maret University Surakarta. 2 Lecturer in Internal Medicine Department, Faculty of Medicine,

Sebelas Maret University Surakarta.

ABSTRACT

The most cause of death among chronic kidney disease patients stage V with

hemodialysis is cardiovascular event (60%) as an atherosclerosis process which related with

increasing of IL-6 and CRP level in chronic kidney disease patients stage V. The role of

Vitamin C and N asetyl cysteine as an antioxidant will have effect IL-6 and CRP inhibition.

To determine the effect of vitamin C and N asetil cysteine (NAS) in decreasing IL-6

and CRP expression among chronic kidney disease patients stage V with hemodialyis.

This study is an experimental Randomized Control Trial (RCT ) open labeled, 30 non

diabetic chronic kidney disease patients were recruited, aged 18-59 years with twice a week

hemodialysis within 3 month – 5 years. 10 patients as control then other 10 patients had 5000

mg NAS intra dialysis and the rest of patients had 200 mg vitamin C intra dialysis. IL-6 and

C3 levels were examined pre and post hemodialysis The statistic analysis were using

ANOVA, Wilcoxon, t Test, Kruskal Wallis, Mann Withney with significancy P < 0,05.

In the vitamin C group showed of Delta of IL-6 with mean 1,53 ± 1,00 pg/ml statistic

significantly with p=0,001 and showed Delta of CRP with mean 0,68 ± 0,50 ml/L statistic

significantly with p=0,005. In the NAS group showed Delta of IL-6 with mean 0,96 ± 0,71

pg/ml, statistic significantly with p=0,005 and also showed Delta of CRP with mean 0,68 ±

0,50 ml/L statistic significantly with p=0,008. In the control group showed Delta of IL-6

with mean - 0,52 ± 0,89 pg/ml no statistic significant with p=0,09 , and showed Delta of CRP

with mean -3,82 ± 7,74 ml/L no statistic significant with p=0,12.

Vitamin C and NAS significantly reduce IL-6 and CRP level comparing to control.

There is no significant difference effect between vitamin C and NAS due to reduce IL-6 but

in the otherhand there is significant difference effect between vitamin C and NAS due to

reduce CRP.

Keywords : Hemodialysis, IL-6, HsCRP, Vitamin C, N-Asetyl Sistein


commit to user

xvi


commit to user

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Penyakit Ginjal Kronik (PGK) merupakan penyakit yang banyak dijumpai di

Indonesia dengan angka kejadian mencapai 32,6 % dari populasi yang ada dengan

berbagai macam risiko seperti hipertensi, diabetes, proteinuria (Bambang P, 2012).

Komplikasi kardiovaskuler yang didasari proses ateroskeloris diketahui menjadi

penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien penyakit ginjal kronik (PGK).

Penelitian-penelitian epidemiologik klinik melaporkan angka mortalitas kardiovaskuler

meningkat 20 kali lebih banyak pada pasien dialisis dibanding populasi normal.

Mortalitas pada pasien dengan penyakit ginjal kronik (PGK) mencapai 34% dengan

penyebab penyakit jantung vaskuler (PJV) sekitar 40-45% dari seluruh penyebab kematian

(US Renal Data System, 2002; Tan, 2008; Nanayakkara & Gaillard, 2010). .Arterial

vascular disease dan kardiomiopati adalah penyebab kematian yang terbesar. Prevalensi

terjadinya aterosklerosis adalah 1000 orang per tahun pada populasi PGK (Sarnak dkk.,

2003; Baig dkk 2009).

Faktor predisposisi terjadinya aterosklerosis diantaranya hiperkolesterolemia,

obesitas, diabetes mellitus, merokok dan penyakit ginjal kronik, terbukti berhubungan

dengan peningkatan stres oksidatif, inflamasi dan penurunan ketersediaan nitric oxide

(NO) di vaskuler (Himmerfalb, 2005; Guntur, 2006). Stres oksidatif meningkatkan


commit to user

2

produksi sitokin proinflamasi yaitu interleukin 6 (IL-6) dan C-rective protein (CRP)

melalui aktivasi transkripsi nucleus factor k-β (NFkβ). Aktivasi NF-kβ menyebabkan

sintesis interleukin 1-β (IL-1β), tumor necrosis factor α (TNF-α), IL-6 dan CRP (Guntur,

2008; Martens, 2011; Bambang, 2012). Berbagai macam rangsangan inflamasi termasuk

reactive oxygen species (ROS) dapat mengaktivasi pelepasan IL-1, IL-6 dan TNF-α yang

kemudian merangsang pelepasan CRP dan berbagai mediator inflamasi seperti monocyte

derived macrophage, endothelial cell, tissue factor dan berbagai molekul adesi yang

berperan dalam pembentukan plak aterosklerosis (Edward, 2004; Abbas, 2005; Guntur,

2006; Bambang, 2012).

CRP yang merupakan acute phase reactant, diproduksi di liver diaktivasi oleh

berbagai sitokin, terutama IL-6. Saat terjadinya reaksi inflamasi, kadar CRP dapat

meningkat sampai 1000 kali. Pada pasien-pasien yang di hemodialisis, adanya

peningkatan kadar CRP menunjukkan adanya proses inflamasi. CRP merupakan marker

inflamasi yang sudah diakui dan dapat menjadi prediktor kejadian PJV selain itu juga

merupakan faktor yang kuat untuk memprediksi komplikasi dan kematian akibat penyakit

kardiovaskuler (Honda dkk ,2006). CRP dapat secara langsung mengakibatkan

perkembangan aterosklerosis, melalui aktivasi komplemen, kerusakan jaringan dan

aktivasi endotel sel (Koenig, 2003).

Pada pasien PGK terjadi peningkatan CRP dan IL-6 sebanyak 25% dari seluruh

populasi dan adanya hubungan terbalik antara kadar CRP, IL-6 dengan fungsi ginjal

(Panichi dkk, 2001).


commit to user

3

Selama proses hemodialisis, kadar IL-6 dan CRP akan meningkat akibat terpapar

kontaminasi dengan dialisat . Kadar CRP pada pasien hemodialisis di AS dan Eropa jauh

lebih tinggi dibandingkan dengan kadar CRP di Indonesia (Suharjono dkk, 1999). Tetapi

dengan hemodialisis rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin

secara bermakna bila dibandingkan dengan yang diterapi secara konservatif (Malaponte G,

2002; Sukandar E, 2006).

Data yang mendukung konsep bahwa peningkatan stres oksidatif berkontribusi

dalam komplikasi kardiovaskuler pada PGK, maka dapat dihipotesiskan bahwa terapi

antioksidan dapat bermanfaat dalam menurunkan komplikasi kardiovaskuler. Dalam suatu

penelitian random, terapi pasien hemodialisis peritoneal dengan antioksidan N-asetil

sistein (NAS) dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler pada kelompok terapi

dibandingkan dengan plasebo. Di samping itu, NAS juga diketahui dapat menurunkan

penanda inflamasi pada sebuah penelitian terkontrol plasebo (Nascimento & Sulliman,

2010).

N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek

antioksidan dan antiinflamasi (Cuzzocrea dkk, 2001; Nascimento & Sulliman, 2010). Efek

antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik

maupun sebagai prekusor glutation (Dekhuijzen, 2004), suatu antioksidan vital yang

melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Santangelo &

Witko-Sarsat, 2004).

Penurunan yang bermakna dari petanda inflamasi sistemik seperti CRP,

homosistein, ADMA, dan IL-6 pernah dilaporkan setelah penambahan pengobatan NAS


commit to user

4

(Thaha dkk., 2007). Penelitian lebih lanjut pemberian NAS pada PGK merupakan

tantangan untuk membuktikan manfaat dan keamanan dari NAS sebagai optional

complementary tool untuk memperoleh hasil yang lebih optimal dalam penatalaksanaan

PGK dengan tujuan untuk mengurangi aktivitas penyakit, mencegah kerusakan struktur

(impairment) jaringan ginjal (Thaha dkk., 2007).

Vitamin C merupakan antioksidan yang secara langsung menetralisir spesies

radikal sekaligus nutrien esensial yang dibutuhkan untuk pembentukan kolagen dan fungsi

imun normal. Vitamin C menstimulasi proliferasi sel endotel dan mencegah apoptosis.

Selain itu, vitamin C juga meningkatkan pembentukan nitrit oksida (NO) dengan

meningkatkan aktivitas NO sintase endotel. Penelitian-penelitian sebelumnya

menunjukkan adanya peningkatan mortalitas akibat kardiovaskuler dengan menurunnya

konsentrasi vitamin C plasma pada usia lanjut dan pasien hemodialisis serta memunculkan

spekulasi adanya hubungan antara penurunan kadar vitamin C dan perkembangan

aterosklerosis koroner (Takahashi dkk, 2011). Selama hemodialisis Vitamin C plasma

banyak berkurang, dan saat bersamaan stres oksidatif terbentuk. Dengan mengkonsumsi

vitamin C dapat mengurangi hilangnya vitamin C dan juga dapat oleh melemahkan stres

oksidatif (Shi, 2003).

Pada penelitian penelitian sebelumnya belum ada yang membandingkan efek

vitamin C dan NAS pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis terhadap

kadar IL-6 dan CRP oleh karena itu peneliti ingin mengetahui pengaruh suplementasi

NAS dan vitamin C terhadap penanda inflamasi yaitu CRP dan IL-6 pada pasien PGK

yang menjalani hemodialisis.


commit to user

5

B. Rumusan Masalah

1. Adakah penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang

menjalani hemodialisis setelah diberikan vitamin C ?

2. Adakah penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis setelah diberikan NAS ?

3. Adakah penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis setelah diberikan vitamin C ?

4. Adakah penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis setelah diberikan NAS ?

5. Adakah perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada

pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis?

6. Adakah perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar CRP pada

pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan umum

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh vitamin C dan NAS terhadap

penurunan kadar IL-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis.

2. Tujuan khusus


commit to user

6

a. Membuktikan adanya pengaruh vitamin C terhadap penurunan kadar IL- 6

pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

b. Membuktikan adanya pengaruh vitamin C terhadap penurunan kadar CRP

pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

c. Membuktikan adanya pengaruh NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada

pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

d. Membuktikan adanya pengaruh NAS terhadap penurunan kadar CRP pada

pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

e. Membuktikan adanya perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap

penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis.

f. Membuktikan adanya perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap

penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis.

D. Manfaat Penelitian

1. Manfaat Teoritis

Memberikan bukti empiris terhadap teori bahwa vitamin C dan NAS akan menurunkan

kadar IL-6 dan CRP yang pada akhirnya akan mengurangi progresifitas aterosklerosis.

2. Manfaat Terapan

Vitamin C dan NAS dapat mengurangi stres oksidatif sehingga dapat


commit to user

7

menghambat aterosklerosis yang pada akhirnya dapat mengurangi insiden komplikasi

kardiovaskular yang merupakan penyebab kematian terbanyak pada pasien penyakit

ginjal kronik.


commit to user

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

A. Penyakit Ginjal Kronis

Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologis dengan etiologi yang

beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal secara progresif dan pada

umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal. Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang

ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat sehingga

memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, baik berupa dialisis atau transplantasi ginjal

(Suwitra, 2006).

Pada pedoman K/ DOQI, batasan PGK adalah kerusakan ginjal yang terjadi selama atau

lebih dari tiga bulan, berdasarkan kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal seperti

kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau

laju filtrasi glomerulus (LFG), seperti terlihat pada tabel di bawah ini (K/ DOQI, 2002).

Tabel 2.1. Kriteria PGK ( Suwitra, 2006).

Kriteria PGK

1. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan

struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus

(LFG), dengan manifestasi :

- Kelainan patologis

- Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah

atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test)

2. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3 bulan


commit to user

9

dengan atau tanpa kerusakan ginjal.

Pada individu dengan PGK, klasifikasi stadium ditentukan oleh nilai laju filtrasi

glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang

lebih rendah.

Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit (Suwitra, 2006).

Derajat Penjelasan LFG

1

2

3

4

5

Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau ↑

Kerusakan ginjal dengan LFG turun ringan

Kerusakan ginjal dengan LFG turun sedang

Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat

Gagal ginjal

≥ 90

60 - 89

30 - 59

15 - 29

< 15 / dialisa

Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang dihitung dengan

menggunakan rumus Cockcroft-Gault sebagai berikut :

LFG (60 ml/menit/1,73m2) =

*) pada perempuan dikalikan 0,85

72 x kreatinin plasma(mg/dl)

(140-umur) x berat badan

8


commit to user

10

B. Etiologi PGK

Beberapa etiologi PGK yang sering kita jumpai, diantaranya adalah : glomerulonefritis

baik primer maupun sekunder, penyakit ginjal herediter, hipertensi esensial, uropati obstruktif,

infeksi saluran kemih dan ginjal (pielonefritis), nefritis interstisial (Sukandar, 2006).

C. Gambaran Klinis PGK

Gambaran klinis pasien PGK meliputi

1) Sesuai penyakit yang mendasari seperti diabetes mellitus, infeksi traktus urinarius,

batu traktus urinarius, hipertensi, hiperurisemia, Lupus Eritematosus Sistemik (LES)

dan lain sebagainya.

2) Sindroma uremia, terdiri dari : lemah, letargia, anoreksia, mual muntah, nokturia,

kelebihan volume cairan (volume overload), neuropati perifer, pruritus, uremic

frost, perikarditis, kejang-kejang sampai koma.

3) Gejalak komplikasi : hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah jantung, asidosis

metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit (Suwitra, 2006).

D. Uremia

Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar nitrogen urea dalam

serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal. Gejala uremia muncul ketika GFR

turun sampai kurang lebih 20% dari normal. Uremia juga merupakan suatu tanda proinflamasi

kronik seperti CRP dan meningkatnya kadar sitokin proinflamasi yang berhubungan dengan

peningkatan angka kematian. Sitokin ini serta rangsangan inflamasi diduga mempunyai peran


commit to user

11

yang penting terhadap progresifitas terjadinya proses aterosklerosis (Nolan, 2005). Sampai

saat ini donor ginjal masih sedikit, sehingga terapi uremia didominasi oleh dialisis (Sukandar,

2006; Meyer dan Hostetter, 2007).

Pasien yang menjalani dialisis, mikroinflamasi kelihatannya menjadi proses predisposisi

dari cepatnya proses aterosklerosis dan komplikasi PJV. Mikroinflamasi ini akan

meningkatkan proses aterosklerosis pada pasien yang menjalani dialisis kronik serta

berhubungan dengan suatu keadaan inflamasi dan kalsifikasi arteri koroner (Kras’niak dkk.,

2007).

Saat ini dapat dipahami bahwa ada hubungan antara milieu uremia yang merupakan

suatu keadaan inflamasi ringan berjalan kronik. Dari beberapa data menunjukkan bahwa

fungsi ginjal memegang peranan yang penting pada proses inflamasi, serta fungsi ginjal yang

menurun ini berhubungan dengan meningkatnya respon inflamasi (Suliman dan Stenvikel,

2008).

Uremia pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis, diduga menyebabkan

peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu sendiri turut memberikan

kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin pada akhir pelaksanaan hemodialisis. Dalam

hal ini, membran dialisis dapat merangsang meningkatnya pelepasan sitokin. Tetapi dengan

dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin secara bermakna

bila dibanding dengan pasien PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002;

Sukandar, 2006).

F. Program Terapi PGK


commit to user

12

Pada pasien PGK, kematian tersering diakibatkan oleh penyakit jantung vaskuler dengan

mortalitas hampir 40% hingga 50% jika disertai gangguan serebrovaskuler pada pasien yang

dilakukan dialisis reguler (Amaresan, 2005; Sukandar, 2006).

Perubahan-perubahan faal ginjal (LFG), bersifat individual untuk setiap pasien gagal

ginjal kronik, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai tahun. Pada gambar di

bawah, akan terungkap algoritme program terapi PGK (Sukandar, 2006).

Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK (Sukandar, 2006).

Sebelum dilakukan hemodialisis pada pasien dengan uremia, inflamasi kronis sering

terjadi. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu yang menjelaskan tetap

PGK

Penyakit ginjal terminal

Dialisis

Transplantasi

Konservatif

Hemodialisis

CAPD

Meninggal

Berhasil

Gagal


commit to user

13

tingginya kematian akibat penyakit jantung vaskuler pada hemodialisis. Aterosklerosis

merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien PGK (Papagiani

dkk.,2003 ; Massy dkk., 2005).

Tabel 2.3. Mortalitas pasien yang menjalani dialisis (Sukandar, 2006).

Penyakit Prosentase (%)

1. Jantung vaskuler

- Infark miokard

- Gagal jantung kongestif

- Henti jantung

2. Gangguan serebrovaskuler

3. Infeksi

4. Lain – lain

14

13

13

11

11

38

Tiga faktor penting yang berperan pada kerusakan vaskuler pada PGK yaitu :

Tabel 2.4. Faktor risiko PGK (Tripepi dkk, 2003).

Faktor risiko

1. Faktor risiko klasik (framingham)

- Hipertensi

- Dislipidemia

- Merokok

- Diabetes melitus

2. Kelainanan yang terjadi pada PGK

- Uremia

- Sekunder hiperparatiroid

- Paparan pada bioinkompabilitas membran dialisis

- Cairan dialisat tidak steril


commit to user

14

3. Lain-lain

- Hiperhomosisteinemia

- Aktifitas simpatik meningkat

- Akumulasi inhibisi endogen : NO, ADMA (Asimetric Di Metil Arginin)

Gambar 2.2. Menjelaskan patogenesis PJV pada pasien PGK (Nolan, 2005)

Pasien PGK memiliki risiko tradisional dan non tradisional yang besar untuk penyakit

jantung vaskuler, tetapi mekanisme spesifik yang memediasi meningkatnya PJV belum

terdefinisikan dengan baik. Oleh Nolan et al, 2005 dikatakan bahwa dari proses penyebab

aterosklerosis, inflamasi merupakan faktor yang memperberat aterosklerosis, seperti terlihat

pada gambar 2.2. (Stinghen dan Pecoits , 2007).

Pasien dengan hiperuremia kronis yang disebabkan baik oleh faktor-faktor renal maupun

non renal, faktor-faktor risiko penyakit jantung dan aterosklerosis saling mempengaruhi

sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada gambar 2.3.


commit to user

15

Gambar 2.3. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia (Santoro dan Mancini, 2002).

Sedangkan gambar 2.4. menjelaskan bahwa PGK menstimulasi akumulasi toksin ureum,

produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral. Akibatnya, akan menstimulasi sitokin pro

inflamasi sistemik seperti TNF-α dan IL-1 merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen

serta respon vaskuler (MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VCAM-1), yang nantinya akan

menyebabkan stimulasi disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan

proses terjadinya aterosklerosis.


commit to user

16

Gambar 2.4. Menggambarkan proses terjadinya aterosklerosis (Stinghen, 2007).

G. INTERLEUKIN – 6

Interleukin-6 adalah suatu polipeptida dengan berat molekul 22-27 kDa yang

disekresikan oleh monosit terakativasi, makrofag, fibroblast, sel adiposit dan sel endotel

sebagai respon terhadap berbagai stimuli seperti TNF-α, IL-1β , endotoksin bakteri, stress

oksidatif (Bratawidjadja, 2007 ).

Interleukin-6 adalah interleukin yang bertindak baik sebagai sitokin pro-inflamasi dan

anti inflamasi. IL-6 mempunyai berbagai fungsi yaitu berfungsi pada imunitas non spesifik

dan spesifik. Pada imunitas non spesifik, IL-6 merangsang hepatosit untuk memproduksi APP

dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk memproduksi neutrophil


commit to user

17

sedangka dalam imunitas spesifik, IL-6 merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel B

menjadi sel mast yang memproduksi antibodi (Bratawidjadja, 2007 ).

Penyakit Ginjal Kronis merupakan suatu penyakit inflamasi, dimana stimulus

inflamasi yang banyak terdapat pada pasien PGK menyebabkan dilepaskannya sitokin

termasuk IL-1, IL-6 dan TNF- α (Guntur, 2001).

Bagaimana IL-6 dapat diekspresikan dalam darah dapat diterangkan pada gambar 2.5.

Produk dari bakteri yang berupa lipopolisakarida (LPS) dapat merangsang makrofag untuk

mengekskresikan IL-6. Pada jalur lain virus, parasit, jamur yang berperan sebagai

superantigen melalui sel limfosit merangsang pembentukan Interferon (IFN) yang pada

akhirnya juga dapat merangsang makrofag untuk mengekskresikan IL-6 (Guntur, 2001).

Gambar 2.5. Jalur terbentuknya sitokin proinflamasi (Guntur, 2000)


commit to user

18

Kadar IL-6 ditemukan meningkat pada 40-50% pasien PGK. Secara epidemiologi IL-6

terbukti sebagai prediktor yang kuat untuk terjadinya atherosklerosis pada PGK. Pada

penelitian meta analisis didapatkan bahwa IL-6 merupakan biomarker yang lebih kuat

dibandingkan albumin, CRP dan Fetuin-A sebagai prediktor untuk komplikasi kardiovaskular

dan mortalitas (Filiopoulus, 2009).

Faktor faktor yang kemungkinan menyebabkan meningkatnya kadar IL-6 pada pasien

PGK adalah hilangnya fungsi ginjal, uremia beserta komplikasinya (seperti penimbunan

cairan, stress oksidatif dan kerentanan terhadap infeksi), faktor faktor yang berkaitan dengan

proses dialisis itu sendiri (Stenvinkel dkk, 2005).

Proses hemodialisis dapat meningkatkan ekpresi dari IL-6, kemungkinan faktor-faktor

yang berperan adalah membrane dialisis yang tidak biokompetible, penggunaan cairan dialisat

yang tidak steril. Oleh Caglar et al dilaporkan terjadinya peningkatan kadar IL-6 dua jam

setelah proses hemodialisa selesai., di mana hal ini membuktikan bahwa pada proses

hemodialisa terjadi HD-induced delayed inflammatory response (Stenvinkel dkk, 2005).

Temuan temuan yang memperkuat bukti bahwa IL-6 merupakan sitokin pro-atherogenik

: kadar IL-6 yang meningkat merupakan stimuli utama ekpresi ICAM yang akan menarik

lekosit bermigrasi ke permukaan endotel, IL-6 juga berkontribusi terhadap proses

atherosclerosis melalui berbagai mekanisme metabolik, endothelial dan koagulasi, serta IL-6

juga berperan pada pembentukan plak fibrous pada proses atherosclerosis, peningkatan IL-6

juga berperan secara independent terhadap progresifitas atherosklerosis carotid pada periode

12 bulan pertama terapi dialisis. (Stinghen dan Pecoits, 2007)


commit to user

19

Gambar 2.6. Skema stimulasi ekspresi IL-6 pada PGK (Stinghen & Pecoits, 2007)

H. CRP (C Reactive Protein )

C- Reactive Protein (CRP) adalah protein darah yang terikat dengan C-polisakarida,

pentamer 120 kDa dan merupakan salah satu protein fase akut di mana kadarnya dalam darah

meningkat pada infeksi akut sebagai respons imunitas nonspesifik. CRP mengikat berbagai

mikroorganisme yang membentuk kompleks dan mengaktifkan Komplemen C3 jalur klasik (

Edward T, 2004; Baratawidjaja, 2006 ).

CRP merupakan merupakan petanda inflamasi yang paling stabil, di mana kadarnya

meningkat 100-200 kali atau lebih tinggi pada keadaan inflamasi sistemik yang menyebabkan

kerusakan endotel. Berdasarkan rekomendasi dari Centers for Disease Control and Prevention

(CDC), cut offs point kadar CRP 3 mg/L digunakan untuk membedakan kelompok penderita

risiko rendah dan risiko tinggi terjadinya penyakit kardiovaskular (Edward T, 2004).


commit to user

20

IL-6 akan menstimulir hepatosit sehingga hepatosit akan mengekspresikan hs-CRP.

Hs-CRP akan menghambat enzim NO Synthase ( NOS ) sehingga produksi NO berkurang.Hs-

CRP akan mengaktifkan Nuclear Factor Kappa Beta ( NFKβ ) yang akan mengakibatkan

ekspresi sitokin pro-inflamasi makin bertambah. Hs-CRP merangsang endothel pembuluh

darah menghasilkan ICAM, serta merangsang reseptor AT-1R sehingga menghasilkan ROS,

Vascular Endothel Growth Factor (VEGF) yang akan mengakibatkan restenosis pembuluh

darah (Malaponte G, 2002).

CRP merupakan suatu tanda ( marker ) dari proses inflamasi. Dari beberapa penelitian,

CRP memainkan peran langsung terhadap inflamasi vaskuler, kerusakan pembuluh darah serta

klinis PJV. C-Reactive Protein merupakan marker inflamasi yang sudah diakui dan dapat

menjadi prediktor kejadian PJV. CRP juga dapat digunakan untuk menilai perkembangan

penyakit jantung koroner dan gagal jantung ( Koenig, 2003 ).

CRP bersifat ateriosklerogenik, maka apabila kadarnya meningkat memudahkan

terjadi kelainan aterosklerosis atau penyakit jantung koroner. Kadar CRP menurut Centers for

Disease Control/ American Heart Association (CDC/AHA) merupakan marker pilihan untuk

stratifikasi resiko PJV. Jika kadar CRP >3 mg/l adalah high risk, CRP 1-3 mg/l adalah

intermediate risk, sedangkan kadar CRP <1 mg/l adalah low risk terhadap penyakit jantung

koroner (Koenig 2003; Guntur, 2008).


commit to user

21

Kemampuan Memprediksi HCRP Terhadap Morbiditas dan

Mortalitas Kejadian Kardiovaskuler

↓ eNOS mRNA

HCRP

IL-6

↓ NO

↓ BCL-2

↑ Apoptosis Endothel

NFkβ aktif

↑ ekspresi Sitokin

Sel Hepar

↑ ET-1

↑ ICAM

↑ VCAM

↑ MCP-1

↑ AT-1R

↑ ROS

↑ VSM proliferasi

↑ Restenosis

Disfungsi endothel

(Szmitko PE, 2003)

Gambar 2.7. Pengaruh CRP terhadap disfungsi endotel dan produksi sitokin

(Szmitko, 2003)

CRP juga dapat menunjukkan perkembangan aterosklerosis melalui aktivasi

Komplemen C3, kerusakan jaringan dan aktivasi endotelial sel (Koenig, 2003). Produksi CRP

oleh hepatosit terjadi secara perlahan dalam 24 jam setelah acute tissue injury, yaitu setelah

dilakukan hemodialisis dengan membrane selulosa selama 4 jam (Raka, 2008). Hal ini sama

seperti penelitian Schouten et al, dimana pada pasien hemodialisis dengan mengunakan

membran Cuprophan didapatkan peningkatan kadar CRP secara perlahan dan meningkat 24

jam setelah hemodialisis (Koenig, 2003).

I. Hemodialisis


commit to user

22

Hemodialisis merupakan salah satu terapi pengganti ginjal buatan dengan tujuan untuk

eliminasi sisa-sisa produk metabolisme (protein) dan koreksi gangguan keseimbangan cairan

dan elektrolit antara kompartemen darah dan dialisat melalui selaput membran semipemiabel

yang berperan sebagai ginjal buatan (Cohen, 2007).

Hemodialisis pada umumnya sudah dilakukan pada pasien PGK dengan bersihan

kreatinin < 10 ml/ menit (< 15 ml/menit pada pasien dengan nefropathi diabetes) atau bila

kadar kreatinin serum mencapai 8-10 mg/ dL (Ross dan Caruso, 2005). Sebagian besar pasien

dengan PGK dalam satu minggu membutuhkan hemodialisis 9-12 jam dibagi dalam 3 sesi

yang sama (Sculman dan Himmelfrab, 2004; Singh dan Brenner, 2006).

Komplemen yang teraktivasi dan leukosit, menyebabkan reaksi inflamasi yang disebut

dengan bio inkompatibilitas. Dimana proses ini tidak terlalu kuat bila menggunakan membran

sintetik dan membran selulosa yang telah dimodifikasi. Beberapa membran sintetik

mempunyai ukuran pori-pori yang besar yang memudahkan aliran air dan meningkatkan

kekuatan ultrafiltrasi sehingga dapat memindahkan molekul besar seperti solute uremia

dibandingkan dengan membran dengan ukuran pori yang kecil (Boure dan Vanholder, 2004).

Beberapa zat terlarut ( solute ) seperti albumin, fibrin, β2-microglobulin, komponen aktif

Komplemen, sitokin ( IL-1, IL-6 dan TNF-α ) akan mengalami absorbsi ke dalam membran

dializer selama berlangsungnya proses hemodialisis. Sebagian dari zat terlarut ( solute )

tersebut akan dieliminasi dari darah.Proses absorbsi protein tergantung dari sifat hidrofobik

membran (Sukandar, 2006).


commit to user

23

J. Vitamin C

Vitamin C atau disebut juga asam askorbat atau asam antiskorbut atau no-scurvy acid

merupakan vitamin yang larut dalam air baik dalam bentuk L-asam askorbat (bentuk

tereduksi) tetapi juga bentuk teroksidasinya yaitu dehydroascorbic acid. Vitamin C berperan

sebagai antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas ekstraselular (Kim dkk., 2002).

1. Metabolisme vitamin C

Vitamin C dapat disintesis dari D-glukosa dan D-galaktosa. Terjadi oksidasi bolak

balik L-asam askorbat menjadi L-asam dehidroaskorbat (Rabovsky dan Cuomo, 2000).

2. Pengaruh vitamin C pada pasien PGK stadium V

Vitamin C (C6H8O6) memiliki kemampuan untuk bertindak sebagai katalis redoks dan

kofaktor dalam banyak reaksi dan proses biokimia tubuh manusia. Vitamin C sebagai

pembersih radikal dengan cara menemukan molekul radikal bebas dalam darah dan kemudian

menyumbang elektron agar molekul menjadi stabil dan tidak reaktif. Radikal bebas dalam

sistem tubuh dapat mengarahkan sel menjadi rusak serta memperburuk penyakit seperti pada

PGK (Bjelakovic dkk., 2007).

Radikal bebas memiliki molekul dengan satu atau dua elektron yang tidak berpasangan.

Karena memiliki elektron yang tidak berpasangan maka radikal bebas ini akan mengambil

elektron dari molekul apapun didekatnya, sehingga mengakibatkan kerusakan jaringan dalam

tubuh. Sebagai antioksidan, vitamin C bertindak sebagai donor elektron untuk menghentikan

reaksi meluas yang disebabkan oleh kehadiran radikal bebas seperti pada penderita PGK

(Padayatty dkk., 2003).

http://id.wikipedia.org/wiki/Antioksidan

http://id.wikipedia.org/wiki/Radikal_bebas


commit to user

24

Vitamin C juga berperan sebagai katalis untuk produksi kolagen yang merupakan

jaringan yang mempunyai peran penting pada aliran darah (Davies dkk 1991).

Vitamin C berkaitan dengan pembentukan kolagen akan mengubah 2 struktur asam

amino, lisin dan prolin menjadi hidroksilisin dan hidroksiprolin sebagai bahan baku dalam

pembentukan kolagen. Kolagen merupakan protein fibrosa yang mempengaruhi integritas

jaringan ikat pada tulang dan pembuluh darah terkait dengan risiko kardiovaskuler pada PGK

(Wardlaw dkk, 2005).

Kerusakan DNA akibat oksidasi mengalami penurunan secara berarti dengan vitamin C

karena adanya efek dari senyawa fitokimia (sianidin-3-glikosida, flavanon dan karotenoid)

yang ada dalam vitamin C. Vitamin C merupakan protektor (antioksidan) yang terus menerus

bertindak sebagai scavanger terhadap radikal bebas yang terbentuk sehingga dimungkinkan

tidak terjadi gangguan keutuhan dan fungsi sel. Vitamin C merupakan antioksidan non

enzimatik yang larut dalam air sehingga vitamin ini terdapat dicairan ekstraseluler (Bjelakovic

G dkk., 2007).

Radikal bebas yang menumpuk berdampak terjadinya stres. Stressor fisik-biologik dan

dapat menyebabkan peningkatan Reaktif Oxygen Species (ROS) sejenis radikal bebas yang

berperan penting terjadinya apoptosis (programmed cell death). Peningkatan stres akan

menimbulkan stres oksidatif, yaitu keadaan dimana jumlah radikal bebas di dalam tubuh

melebihi kapasitas tubuh untuk menetralisirnya. Stres oksidatif dapat dicegah dan dikurangi

dengan asupan antioksidan yang cukup dan optimal ke dalam tubuh (Rabovsky dan Cuomo,

2000).


commit to user

25

Vitamin C mereduksi besi feri menjadi fero dalam usus halus sehingga mudah

diabsorpsi. Absorpsi besi dalam bentuk nonhem meningkat empat kali lipat bila ada vitamin

C. Vitamin C berperan dalam memindahkan besi dari transferin di dalam plasma ke feritin

hati. Vitamin C juga membantu absorpsi kalsium dalam usus (Bor-yann dkk., 2006).

Vitamin C berperan pada biosintesis karnitin, karnitin merupakan bahan transport yang

memindahkan asam lemak dari sitoplasma ke mitokondria untuk produksi energi sehingga

vitamin C dapat menurunkan kadar serum trigliserida yang berperan dalam terjadinya plak

aterosklerosis. Selain itu vitamin C juga terlibat dalam biosintesis kortikosteroid dan

aldosteron, konversi kolesterol menjadi asam empedu (Sowell dkk, 2004).

Perannya sebagai pendukung kekebalan utama tubuh, vitamin C konsentrasi tinggi

terdapat pada leukosit terutama neutrofil dimana berperan melindungi tubuh dari radikal bebas

serta untuk proses fagositosis bakteri dan perbaiki jaringan yang rusak (Padayatty dkk., 2003)

.

3. Inhibisi molekuler vitamin C pada pasien PGK stadium V yang menjalan

hemodialisis

Inhibisi vitamin C pada proses apoptosis :

a. Vitamin C menginhibisi induksi FAS apoptosis.

b. Vitamin C mereduksi induksi kerusakan mitochondrial oleh FAS-R ligation.

c. Vitamin C mereduksi induksi aktivasi FAS caspase-3 dan caspase-10.

d. Vitamin C menginhibisi induksi aktivasi caspase-8 via FAS.

e. Vitamin C berperan sebagai kinase inhibitor : Dehydroascorbic Acid Inhibisi IkBα Kinase

β. (Perez-Cruz dkk, 2003)


commit to user

26

Vitamin C sebagai antioksidan sangat efektif untuk mengurangi stres oksidatif, askorbat

peroksidase (APX) adalah enzim spesifik; dan kofaktor enzim yang penting untuk biosintesis

biokimia vitamin C dimana vitamin C bertindak sebagai donor elektron (Sowell dkk, 2004).

4. Vitamin C sebagai antioksidan pada PGK

Bila banyak radikal bebas (Reactive Oxygen Species) dalam tubuh manusia dari

antioksidan, kondisi ini disebut stres oksidatif, dampaknya memperberat PGK. Orang-orang

mengalami stres oksidatif memiliki kadar askorbat lebih rendah dari 45.0 ìmol/ L,

dibandingkan dengan individu sehat yang berkisar antara 61,4-80 ìmol/ L (Bjelakovic dkk.,

2007; Kim dkk., 2002).

Vitamin C berkontribusi pada penurunan risiko penyakit jantung, stroke pada pasien

dengan PGK melalui penurunan tekanan darah sistolik dibuktikan dengan ditemukannya

tingkat asam askorbat yang tinggi dan menurunnya kadar serum resistin, determinan lain yang

mungkin pertanda dari stres oksidatif dan risiko kardiovaskular (Bjelakovic dkk., 2007;

Sowell dkk,2004).

5. Sistem kekebalan

Vitamin C berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh dengan cara memodulasi

aktivitas fagosit, produksi sitokin dan limfosit dan jumlah molekul adhesi sel di monosit

(Rabovsky dan Cuomo, 2000).

6. Antihistamin

Vitamin C adalah antihistamin alami, mencegah pelepasan histamin dan meningkatkan

detoksifikasi histamin. Studi 1992 menemukan bahwa 2 gram vitamin C harian menurunkan

tingkat histamin darah 38 persen pada orang dewasa yang sehat hanya dalam satu minggu. Hal


commit to user

27

ini juga telah mencatat bahwa konsentrasi rendah serum vitamin C telah berkorelasi dengan

tingkat histamin serum meningkat (Riordan dkk ., 2003).

7. Angka kecukupan gizi dan kebutuhan vitamin C

Angka kecukupan gizi (AKG) atau Recommended Daily Allowance (RDA) pada pria

dewasa adalah 90 mg/ hari dan wanita dewasa 75 mg/ hari. AKG berdasar kadar vitamin C

maksimal pada neutrofil (leukosit) pada ekskresi urin minimal. PGK membutuhkan vitamin C

lebih dari AKG dewasa normal. Oleh karena PGK menyebabkan stres oksidatif, kebutuhan

pasien PGK meningkat 35 mg/ hari. Kemungkinan turn over vitamin C pada pasien PGK

disebabkan oleh fungsi vitamin C sebagai antioksidan. Kebutuhan yang dianjurkan adalah 125

mg untuk pria dewasa dan 110 mg untuk wanita dewasa, dengan tujuan untuk menjaga kadar

vitamin C dalam darah tetap (Wardlaw dkk, 2004).

Tabel 2.5. AKG vitamin C (Wardlaw dkk, 2004).

Life Stage Age Males (mg/day) Females (mg/day)

Infants 0-6 months 40 (AI) 40 (AI)

Infants 7-12 months 50 (AI) 50 (AI)

Children 1-3 years 15 15



Adolescents 14-18 years 75 65

Adults 19 years and older 90 75

Smokers 19 years and older 125 110

Pregnancy 18 years and younge - 80

Pregnancy 19 years and older - 85

Breast-feeding 18 years and younger - 115

Breast-feeding 19 years and older - 120

http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/glossary.html#ai


commit to user

28

Begitu pentingnya vitamin C bagi manusia maka kecukupan gizi vitamin C harus

terpenuhi tiap harinya. AKG ini juga pada tergantung kebutuhan tubuh yang dipengaruhi jenis

kelamin, berat badan, tinggi badan, aktivitas fisik dan stres. Tapi bisa juga lebih tergantung

kondisi tubuh dan daya tahan masing-masing orang yang berbeda-beda. Batas maksimum

yang diizinkan untuk mengkonsumsi vitamin C adalah 1000 mg/ hari. Pemenang hadiah

Nobel Linus Pauling dan Dr GC Willis telah menegaskan bahwa pada pasien dengan kadar

vitamin C rendah kronis (chronic scurvy) merupakan penyebab aterosklerosis (Langlois dkk.,

2001).

8. Farmakodinamik Vitamin C

Gambar 2.8. Farmakodinamik vitamin C (Rabovsky dan Cuomo, 2000).


commit to user

29

Pada pemberian vitamin C per injeksi, penyerapan oleh plasma sebanyak 70-90%

berlangsung dalam waktu 30 menit sedangka mencapai kadar puncak dalam plasma setelah 4

jam setelah diberikan . Vitamin C diekskresikan melalui ginjal dan akan meningkat

ekskresinya jika dosisnya ditingkatkan (Rabovsky dan Cuomo, 2000).

Konsumsi melebihi taraf kejenuhan berbagai jaringan dikeluarkan melalui urin dalam

bentuk asam oksalat. Pada konsumsi melebihi 100 mg sehari, kelebihan akan dikeluarkan

sebagai asam askorbat atau sebagai karbon dioksida melalui pernapasan (Robitaillea et al.,

2009). Tanda dini kekurangan vitamin C dapat diketahui bila kadar vitamin C darah di bawah

0,20 mg/ dL (Bor-yann dkk., 2006).

H. N-Asetil Sistein (NAS)

Sistein N-Asetil Sistein (NAS)

Gambar 2.9. Struktur molekul N-Asetil Sistein (Heloisa dkk., 2005)

1. Biopatogenesis

Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak oksidan yang

mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai donor elektron untuk menetralisir

radikal bebas. Asam lipoat, glutathione tripeptide, asam amino sistein & metionin dan

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/nutrceut/lipoic.html&usg=ALkJrhjYMTZ-_k4U7uEERPmTwH1uQZi1yw


commit to user

30

senyawa organosulfur adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol

(Bjelakovic dkk, 2007).

Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine,glutation yang memiliki

atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation

untuk fungsi kelangsungan hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam

proses dua langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan berakhir dengan

penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).

2. Peran NAS pada pasien PGK stadium V

L-Sistein tidak larut dalam air , tidak diserap dengan baik oleh usus. Protein adalah

sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler

utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi) (Efrati dkk.,

2003).

Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation

intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum

dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis

untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).

N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga

kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan

kerusakan radikal bebas peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia/ reperfusi

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kleinman%20WA%22%5BAuthor%5D

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/whey.html&usg=ALkJrhiZGcDkAXqHj7ppXBKB-UOrQ3ecsA

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.jbc.org/cgi/content/full/274/17/11455&usg=ALkJrhju8g8_3dPCrdzWU4Te5xs98eqrUA


commit to user

31

kardiovaskular. NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat langsung

dari inflamasi pro-faktor transkripsi NF-kB (Cuzzocrea dkk, 2000).

MDMD--22CD14

LPSLPS

TLR4

My D88My D88

TRAF6TRAF6IRAKIRAK

NFNF--KKBB

ENDOTOKSIN

MM

Target Genes

TNF-

CYTOKINESCYTOKINES

Guntur,2008;Sepsis Forum

Gambar 2.10. Jalur ekspresi sitokin (Guntur, 2008)

MDMD--22CD14CD14

LPS LPS bpbp

TLR4TLR4

My D88My D88

TRAF6TRAF6IRAKIRAK

NFNF--KKBB

ENDOTOKSINENDOTOKSIN

MM

Target Genes

TNF-IL-6 IL-12

IL-1IL-8CYTOKINES

Guntur,2008;Sepsis Forum

Antioksidan inhibition

TGFβ-1

Gambar 2.11. Inhibisi NF-kβ (Guntur, 2008)

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://cardiovascres.oxfordjournals.org/cgi/content/full/47/3/537&usg=ALkJrhi9TN-bKQoouKAxiy1XgttlJhxJfQ

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/health/cancer.html&usg=ALkJrhjp9ZCtKzYoqmlJUz2bSzWYGdXoww#inflame


commit to user

32

NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, tetapi ketika terjadi stres oksidatif

ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya

terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α, IL-6 dan IL-1,

yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok IL-6,

aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural

pada afinitas reseptor IL-6 menjadi lebih rendah (Guntur 2008, Hayakawa, Ishibashi dan

Sekiguchi, 2003).

N-Asetil sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks fosforilasi oksidatif

dalam mitokondria yang berhubungan dengan penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi

terhadap kerusakan oleh tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi

glutation (Kleinman dkk., 2003).

3. NAS sebagai antioksidan

NAS bekerja sebagai direct antioxidant karena mempunyai gugus thiol (SH) bebas yang

dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari ROS. Interaksi NAS dengan ROS

menyebabkan pembentukan radikal NAS thiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir utama.

Selain itu NAS juga berperan sebagai antioksidan tidak langsung di mana NAS akan

dimetabolisme sebagai sistein yang merupakan prekursor gluthatione intrasel sehingga akan

meningkatkan aktifitas enzim gluthatione S-transferase mensuplai gluthatione untuk

gluthatione peroksidase (Marcelo dkk, 2010).

Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan radikal bebas. Pertahanan

antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum mereka dapat menyerang

DNA (Hayakawa dkk, 2003).

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/aging.html&usg=ALkJrhjw1M6WvfTGgLAk8wpU93qGsJKmYg#protein

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/aging.html&usg=ALkJrhjw1M6WvfTGgLAk8wpU93qGsJKmYg#protein

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.nature.com/emboj/journal/v22/n13/full/7590742a.html&usg=ALkJrhjAW7Zx47mYachFQCFFt2-sq7jXDw

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.nature.com/emboj/journal/v22/n13/full/7590742a.html&usg=ALkJrhjAW7Zx47mYachFQCFFt2-sq7jXDw

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/aging.html&usg=ALkJrhjw1M6WvfTGgLAk8wpU93qGsJKmYg#mitochondria



commit to user

33

4. NAS atasi inflamasi sistemik PGK

Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti PGK. Reaksi inflamasi

adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan,

polutan, virus, zat kimia, radiasi, trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri

dengan tujuan melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses

inflamasi dicirikan dengan pelepasan pro-inflamasi kemokin, leukotrien, sistem komplemen,

koagulasi, CRP dan sitokin seperti TNF α, IL-6 ke dalam sirkulasi. Mediator–mediator ini

menstimulasi berbagai macam end organs seperti ginjal, hati, jaringan adipose, sumsum

tulang untuk melepaskan kelebihan protein fase akut, sel-sel inflamasi dan sitokin sekunder ke

dalam sirkulasi yang mengakibatkan keadaan inflamasi sistemik tingkat rendah yang

persisten/ menetap. Inflamasi sistemik ini mengkontribusi pembentukan plak aterosklerosis

pada pembuluh darah dimana pada beberapa kasus plak tersebut tidak stabil dan mudah ruptur

(Pahan dkk., 1998).

5. NAS sebagai prekursor glutation

Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling kuat/ powerful, sebagai

immune booster (meningkatkan imunitas) dan merupakan detoksifikan. Glutation dapat

menurunkan respon inflamasi agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan

meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh (Kleinman dkk., 2003).

Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami degradasi dan rusak

oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus dibentuk didalam tubuh dengan


commit to user

34

memberikan NAS sebagai prekursor glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang

mana berfungsi sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi didalam sitoplasma seluler

dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino asam glutamat dan sistein

diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan yang kedua glutation sintetase menambah glisin

menjadi dipeptid-gama–glutamilsistein untuk membentuk glutatión (Kleinman dkk., 2003)

N-Asetil sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine) menjadi sistein

(cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali lebih cepat dibandingkan sistin dan

selanjutnya digunakan untuk biosíntesis glutatión (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis

glutation, NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan aktivitas

enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk glutation peroksidase,

mengkatalisasi detoksifikasi peroksid (Marcelo dkk, 2010).

NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi radikal bebas HO

dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel

sehingga menjadi obat yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada

pasien PGK (Hansen dkk, 2004).

6. Farmakodinamik NAS

(1) N-Asetil sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect antoxidant, direct

antioxidant menetralisir oxidant (ROS dan RNS) menghilangkan keadaan stress-oksidatif

dan membaiki disfungsi sel (Oikawa, 2005).

(2) N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik seperti kemokin,

sitokin agar bekerja tidak berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras

dkk., 2004).


commit to user

35

(3) N-Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem imunitas) dengan

meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit, makrofag, neutrofil) untuk

memfagositosis dan melisis bakteri atau benda asing.sehingga memperbaiki daya tahan

terhadap infeksi, meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan

redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan keseimbangan redox

ini sangat penting dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen dkk, 2004).

(4) N-Asetil sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid peroxidasi sehingga tidak

terjadi dampak berlebihan dari leukotrein seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi.

Sebagai hasil akhir kerja NAS sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan

keparahan infeksi (Voghel dkk., 2008).

(5) N-Asetil sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah merah sebagai

pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan hypoxemia (Voghel dkk., 2008).

(6) N-Asetil sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan penyakit paru sudah

banyak digunakan (Cuzzocrea dkk, 2001).


commit to user

36

Gambar 2.11. Farmakodinamik NAS (Nolin dkk, 2010)

Setelah pemberian NAS perinjeksi, NAS akan akan diserap plasma dan konsentrasi plasma

puncak 0.35-4 mg/ L dicapai dalam 1-2 jam sedangkan distribusi volume mengikat protein

plasma berkisar 0.33-0.47 L/ kg. NAS akan mencapai waktu paruh 4 jam setelah injeksi

intravena. Klirens ginjal 0.190-0.211 L/ h/ kg dan sekitar 70% dari pembersihan tubuh total

nonrenal (Nolin dkk, 2010).

7. Keamanan dan dosis NAS

Tidak adanya efek samping yang bermakna selama periode puluhan tahun (> 45 tahun)

membuktikan keamanan NAS dalam penggunaan teurapetiknya. Tambahan pula banyak uji

klinik kontrol internasional yang telah dilakukan pada lebih dari 3000 pasien, tidak ada reaksi

efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS dengan indikasi khusus

menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan jangka panjang telah memperlihatkan

bahwa obat NAS ditolerasi dengan sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada

laporan selama lebih dari 2 tahun pada 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan, dijumpai

kadang-kadang kelainan gastro-intestinal (pirosis, nausea, vomitus, dispepsia); jarang berupa

urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorism. Jangan khawatir untuk menggunakan dosis lebih

tinggi NAS untuk kasus berat, karena batas keamanan (safety margin) NAS sangat luas dan

LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat badan (Aguiar-Souto, 2008; Borras dkk., 2007; Heloisa

dkk., 2005).


commit to user

BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS

3.1. Kerangka Konseptual

Hemodialisis

Ag - Ab

IL- 6

Hepatosit

PGK Stadium V

Bioinkompatibilitas

membran dialisis

Kontaminasi

cairan dialisat

Loose

dialiser

Makrofag

CRP

Meningkatkan

Vitamin C,

NAS

Menurunkan

Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian

Keterangan :

1. : Meningkatkan

2. : Menurunkan

3. : Menghambat

4. : Meningkatkan

5. : Menurunkan

6. Ag – Ab : Antigen-Antibodi

7. IL-6 : Interleukin-6


commit to user

38

8. CRP : C reactive protein

Keterangan Bagan Kerangka Konseptual

Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi

ginjal yang irreversibel, pada suatu derajat tertentu memerlukan terapi pengganti ginjal

yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal. Terdapat peningkatan stres oksidatif

dan inflamasi kronis pada pasien penyakit ginjal kronis dan dialisis .

Hemodialisis, merupakan sebagai salah satu terapi pengganti ginjal buatan yang

harus dilakukan secara periodik dalam waktu tertentu, mempunyai beberapa efek antara

lain: bioinkompatibilitas, serta reaksi antara cairan dialisis terkontaminasi bakteri yang

akan menghasilkan endotoksin (lipopolisakarida) dan berakibat pada terlepasnya

beberapa macam sitokin .

Hubungan dua-arah dan sinergis telah didemonstrasikan antara inflamasi dan stres

oksidatif pada pasien PGTA. Keduanya terkait dengan disfungsi endotel dan berkaitan

erat dengan faktor risiko kardiovaskuler lain, seperti profil lipid, status nutrisi, dan kadar

homosistein. Selain itu, stres oksidatif juga tampak terlibat dalam memicu proses

inflamasi pada PGK dan, pada saat bersamaan, ROS, lipid, dan produk oksidasi protein

serta AGEs dihasilkan dalam respon terhadap stimuli inflamasi .

Adanya Produksi ROS pada pasien PGK diketahui dapat mengaktivasi faktor

transkripsi NF-κβ. NF-κβ memiliki peran penting dalam mengatur respon imun. NF-κβ

mengaktivasi gen-gen dan meningkatkan hampir seluruh faktor yang terlibat dalam


commit to user

39

reaksi inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, interferon-γ, MCP-1, ICAM,

VCAM-1. Selain itu NF-κβ juga mengatur ekspresi gen yang mengkodekan sintesisnya

sendiri (mekanisme autoregulasi). Beberapa sitokin seperti TNF-α, IL-1β, dan MCP-1

dapat memicu aktivasi dari NF-κβ .

Sistem antioksidan glutation (GSH) merupakan salah satu sistem antioksidan

yang banyak diteliti pada uremia. GSH merupakan salah satu antioksidan dengan

konsentrasi tertinggi intraseluler. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pasien

uremia dan dialisis menunjukkan penurunan yang signifikan terhadap kadar GSH total,

juga gangguan enzim metabolisme GSH.

Ketersediaan asam amino untuk sistesis GSH merupakan faktor yang

fundamental dalam regulasinya. Kadar asam glutamat dan glisin intraseluler sangat

melimpah, namun tidak dengan sistein. Sebagai konsekuensinya, sintesis GSH

tergantung pada ketersediaan sistein.

Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan

glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat

plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah

masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein. Efek antioksidan NAS juga dapat terjadi secara

langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik . NAS dapat mengurangi gejala

inflamasi dengan menghambat aktivasi NFκB.

Antioksidan lain, yaitu vitamin C juga diketahui menurun konsentrasinya dalam

plasma pasien PGK. Vitamin C merupakan antioksidan primer yang secara langsung


commit to user

40

menetralisir spesies radikal sekaligus nutrien esensial yang dibutuhkan untuk

pembentukan kolagen dan fungsi imun normal. Vitamin C menstimulasi proliferasi sel

endotel dan mencegah apoptosis. Selain itu, vitamin C juga meningkatkan pembentukan

nitrit oksida (NO) dengan meningkatkan aktivitas NO sintase endotel. Penelitian-

penelitian sebelumnya menunjukkan adanya peningkatan mortalitas akibat

kardiovaskuler dengan menurunnya konsentrasi vitamin C plasma pada usia lanjut dan

pasien hemodialisis serta memunculkan spekulasi adanya hubungan antara penurunan

kadar vitamin C dan perkembangan aterosklerosis koroner. Vitamin C plasma banyak

berkurang selama dialisis, dan pada saat bersamaan stres oksidatif terbentuk.

Suplementasi vitamin C dapat mengurangi hilangnya vitamin C dan oleh karenanya

melemahkan stres oksidatif.

Sehingga titik tangkap pemberian NAS dan vitamin C adalah mengurangi stres

oksidatif dan respon inflamasi sistemik pada PGK stadium V sehingga dapat menekan

disfungsi endotel yang terjadi dan menghentikan pembentukan plak aterosklerosis.

Beberapa zat terlarut seperti albumin, fibrin, β2-mikroglobulin, komponen aktif

komplemen serta sitokin (IL-1 dan TNF-α) akan mengalami absorbsi ke dalam

membran dializer selama proses hemodialisis dan sebagian dari zat tersebut akan

dieliminasi dari darah.


commit to user

41

Pada PGK, toksik uremik akan mengakibatkan perubahan phenotipe sel-sel

endotel dan akan meningkatkan produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral.

Sebagai akibatnya, semua itu akan menstimulasi sitokin pro inflamasi sistemik seperti

IL-6 akan merangsang pembentukan HsCRP dan fibrinogen serta respon vaskuler

(MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VICAM-1), yang nantinya akan menyebabkan stimulasi

disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan proses terjadinya

aterosklerosis. Hemodialisis akan merangsang produksi sitokin pro inflamasi seperti IL-

IL-6

Makrofag

CRP

Vitamin C NAS

Scavanger terhadap radikal bebas

Inhibisi induksi FAS apoptosis.

Reduksi induksi kerusakan mitochondrial

oleh FAS - R ligation.

Reduksi induksi aktivasi FAS caspase-3

dan caspase-10.

Inhibisi induksi aktivasi caspase-8 via

FAS.

Kinase inhibitor.

Modulasi aktivitas fagosit.

Inhibisi inflamasi pro-faktor transkripsi

NF-kB.

Regenerasi kompleks fosforilasi

oksidatif dalam mitokondria.

Prekursor glutation.

Netralisir oxidant (ROS dan RNS).

Immune-booster.

Kembalikan keseimbangan redox.

Cegah kerusakan membran sel dan

lipid peroxidasi.

Uremic Toksin






commit to user

42

1, TNFα, IL-6 . IL-6 akan merangsang pembentukan CRP, yang nantinya akan

mengaktifkan sistem komplemen. Komplemen yang teraktivasi dan leukosit,

menyebabkan reaksi inflamasi yang disebut dengan bioinkompatibilitas.

Vitamin C dan NAS dapat mencegah atau menekan timbulnya gejala

inflamasi. Sehingga secara mikroskopis obat ini selain sebagai antioksidan yang

mampu membersihkan serta ikut menahan radikal bebas ekstraseluler sehingga sel

menjadi lebih stabil, juga bertindak sebagai katalis redoks dan kofaktor dalam reaksi

biokimia tubuh manusia, dan dapat juga memperkuat kekebalan tubuh dengan cara

memperkuat leukosit dalam darah terutama neutrofil, sebagai katalis dan produksi

kolagen yang berfungsi menjaga integritas dinding pembuluh darah terkait risiko

kardiovaskuler pada Penyakit Gagal ginjal Kronik. Vitamin C juga mereduksi besi feri

menjadi fero dalam usus sehingga mudah diabsorpsi, membantu absorpsi kalsium,

menurunkan tekanan darah sistolik dan menurunkan kadar trigliserida sehingga mampu

menurunkan risiko kardiovaskuler. Sedangkan NAS juga berfungsi mengurangi iskemia

dan cedera reperfusi endotel pembuluh darah dengan cara menghambat ekspresi

molekul adesi endotel, mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat profaktor

transkripsi NF-kB, aktifitas antioksidan juga dapat menyebabkan afinitas reseptor TNF

α menjadi rendah, cegah fosforilasi oksidatif di mitokondria.

Sehingga titik tangkap pemberian vitamin C dan NAS adalah dapat untuk

mengurangi respon inflamasi sistemik pada Penyakit Gagal ginjal Kronik stadium V

pada tingkatan yang terendah, akibatnya kontribusi pembentukan plak pembuluh darah

menurun, risiko kardiovaskuler akan berkurang.


commit to user

43

B. Hipotesis Penelitian

1. Ada penurunan kadar IL-6 akibat pemberian vitamin C pada pasien PGK

stadium V yang menjalani hemodialisis

2. Ada penurunan kadar IL-6 akibat pemberian NAS pada pasien PGK


3. Ada penurunan kadar CRP akibat pemberian vitamin C pada pasien PGK


4. Ada penurunan kadar CRP akibat pemberian NAS pada pasien PGK


5. Ada perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar

IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis

6. Ada perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar

CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis


commit to user

44

BAB 4

METODOLOGI PENELITIAN

A. Jenis Penelitian

Jenis penelitian ini adalah eksperimen dengan randomisasi (Randomized Control Trial/

RCT).

B. Tempat Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Instalasi Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Waktu

yang diperlukan dalam penelitian ini adalah 3 bulan.

C. Populasi Sampel

1. Populasi sasaran : Pasien PGK stadium V yang telah melakukan hemodialisis

selama 3 bulan sampai 5 tahun.

2. Populasi sumber : Pasien PGK stadium V yang telah melakukan hemodialisis

selama 3 bulan sampai 5 tahun seminggu sekali di instalasi

Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta dengan jumlah 30 subjek.

3. Populasi sampel : Diambil acak pada semua pasien PGK stadium V yang telah

menjalani hemodialisis selama 3 bulan sampai 5 tahun seminggu sekali di Instalasi

Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta, dan bersedia diambil darahnya untuk

penelitian.

D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel

Sampel diperoleh dengan cara pencuplikan sederhana (Simple Random sampling).

Langkah pertama dilakukan pendataan seluruh pasien PGK stadium V yang telah melakukan

hemodialisis di RSDM Surakarta. Langkah kedua kemudian dilakukan restriksi sampel


commit to user

45

berdasarkan pembatasan sesuai kriteria inklusi dan eksklusi yang sudah ditetapkan. Langkah

ketiga dari pasien terpilih yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tersebut kemudian

selanjutnya dilakukan randomisasi dengan undian untuk menentukan pasien-pasien yang

masuk dalam kelompok perlakuan NAS, vitamin C dan kelompok kontrol.

Kriteria Inklusi :

1. Pasien sudah tegak diagnosis PGK stadium V yang dibuktikan dengan pemeriksaan USG

ginjal, laboratorium darah dan pemeriksaan urin memenuhi kriteria K/ DOQI 2006

2. Usia 20-59 tahun

3. Telah menjalani hemodialisis dua kali seminggu selama lebih dari tiga bulan kurang dari

5 tahun

4. Tensi sistolik lebih dari 100 mmHg

5. Hb lebih dari 6 mg/ dL

Kriteria Eksklusi :

1. Pasien PGK dengan nefropati diabetik stadium V

2. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi dengan steroid

3. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi NAS dan vitamin C

4. Pasien sedang dalam kondisi infeksi (dibuktikan dengan suhu tidak lebih tinggi dari

37.50

C )

5. Pasien dalam keadaan sepsis

6. Pasien dengan aritmia jantung

7. Pasien dengan Hepatitis B dan C kronik

8. Pasien PGK stadium V dengan keganasan


commit to user

46

9. Pasien PGK stadium V dengan uropati obstruktif.

E. Besar Sampel

Untuk pengambilan besar sampel dihitung berdasarkan rumus besar sampel :

n = (Steel and Torrie, 1980)

Karena 2 sulit ditaksir dari literatur, studi yang sama sebelumnya atau studi

pendahuluan oleh peneliti, maka diasumsikan 2

≈ 2, sehingga hasilnya :

n = (Z½ α + Zβ) 2

n = (1,645 + 0,842) 2

= 6,185 dibulatkan menjadi 7

Keterangan :

n = besar sampel masing-masing kelompok

Z½α = nilai standar normal, yang besarnya tergantung α, bila α = 0,05, maka Z½α =

1,645

Zβ = nilainya tergantung β yang ditentukan (berdasarkan tabel)

F. Identifikasi Variabel

1. Variabel tergantung :

a. IL-6

b. CRP

2. Variabel bebas :

a. Vitamin C.

b. NAS.


commit to user

47

G. Definisi Operasional

1. Penderita PGK stadium V : Penderita yang memenuhi kriteria seperti di bawah ini :

a. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari tiga bulan, berupa

kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju

filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :

1. Kelainan patologis.

2. Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam

komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test

pencitraan (imaging test).

b. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/ menit/ 1,73m2 selama tiga bulan

dengan atau tanpa kerusakan ginjal.

Stadium V : Bila Laju Filtrasi Glomerulus < 15 mL/ menit, penderita

mengalami PGK tanpa melihat penyebabnya, penderita sudah menjalani

hemodialisis selama minimal tiga bulan seminggu sekali. Sebelum dilakukan

hemodialisis, pasien PGK stadium V harus memenuhi pra syarat untuk bisa dilakukan

hemodialisis. Prasyarat ini sekaligus merupakan kriteria inklusi dari sampel yang

diikutkan dalam penelitian.

2. Hemodialisis : Alat Hemodialisis yang digunakan adalalah dializer dari Nipro dengan

model no. FB- 110T dengan spesifikasi :

a. Sterilisasi : EOG

b. Bahan : Cellulose Asetat

c. Diameter lubang : 200 µm


commit to user

48

d. Ketebalan : 15 µm

e. Permukaaan efektif : 1,1 m2

f. Panjang efektif : 200 mm

g. Volume tampung darah: 75 ml

Hemodialisis dilakukan selama 4 jam

3. IL-6 : Interleukin 6 adalah suatu polipeptida dengan berat moleku 22-27 kDa yang

disekresikan oleh monosit teraktivasi, makrofag, fibroblast, sel adiposit dan sel endotel

sevagai respon terhadap berbagai stimuli seperti endotoksin bakteri, stress oksidatif.

Diukur secara kuantitatif dengan menggunakan metode sándwich enxyme immunoassay

dengan satuan pengukuran pg/ml. Skala nominal.

4. CRP : C Reactive Protein adalah suatu protein darah yang terikat dengan C-

polisakarida, pentamer 120 kDa dan merupakan salah satu protein fase akut di mana

kadarnya dalam darah meningkat pada infeksi akut sebagai respons imunitas

nonspesifik. Pengukuran dengan menggunakan metode Imunochemiluminescent dengan

satuan pengukuran mg/L. Skala nominal.

5. NAS : N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung

gugus tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi. Pengukuran kadar NAS

dalam plasma dengan mengukur Total Antioxidant Capacity (metode oxygen

radical absorbance capacity assay). Dosis NAS yang diberikan 5000 dengan

satuan mg. Skala nominal.

Vitamin C atau asam askorbat adalah vitamin yang larut dalam air baik

dalam bentuk L-asam askorbat maupun bentuk dehydroascorbic acid


commit to user

49

berperan sebagai antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas

sekstraselular. Pengukuran kadar vitamin C dalam plasma dengan

mengukurTotal Antioxidant Capacity (metode oxygen radical absorbanc

capacity assay). Dosis vitamin C yang diberikan 200 dengan satuan mg

Skala nominal.

H. Biaya

Biaya penelitian diperkirakan lebih kurang Rp.16.000.000,-

I. Cara Kerja

Subyek penelitian diberikan inform consent, dibagi tiga kelompok dengan cara

diundi memakai gulungan kertas bertuliskan angka 1-30. Satu kelompok (yang berangka

1-10) mendapatkan perlakuan dengan vitamin C, kelompok berangka 11-20

mendapatkan perlakuan dengan NAS, dan kelompok berangka 21-30 tidak mendapat

perlakuan. Kelompok yang mendapat perlakuan vitamin C, 3-5 menit sebelum

dilakukan hemodialisis diambil sampel darahnya, kemudian diperiksa kadar IL-6 dan

kadar CRP kemudian diberikan injeksi vitamin C intravena kontinu selama menjalani

hemodialisa, 4 jam setelah hemodialisis, diambil kembali sampel darahnya dan

dilakukan pemeriksaan kadar IL-6 dan kadar CRP. Kelompok yang mendapatkan

perlakuan NAS, 3-5 menit sebelum dilakukan Hemodialisis, diambil sampel darahnya

untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP kemudian diberikan injeksi NAS intravena

kontinu selama menjalani hemodialisa, empat jam setelah Hemodialisis berakhir diambil

sampel darahnya untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP. Kelompok kontrol tidak

mendapatkan perlakuan, 3-5 menit sebelum dilakukan Hemodialisis, diambil sampel

http://id.wikipedia.org/wiki/Antioksidan




commit to user

50

darahnya untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP, empat jam setelah Hemodialisis

berakhir diambil sampel darahnya untuk diperiksa kadar IL-6 dan kadar CRP.

Prinsip pemeriksaan IL-6 dengan menggunakan tehnik sandwich enzyme

immunoassay : sampel direaksikan dengan antibodi monoklonal yang spesifik untuk IL-

6 yang kemudian IL-6 akan terikat dengan antibodi yang termobilisasi. Selanjutnya

setelah proses inkubasi larutan amplifier akan ditambahkan. Pada langkah awal warna

akan dihasilkan sejalan dengan jumlah IL-6, kemudian pembentukan warna akan

dihentikan dan intensitas warna akan diukur.

Prinsip pemeriksaan CRP ( Metode Imunochemiluminescent ) : Sampel yang telah

diencerkan, ligand berlabel antibodi monoclonal anti CRP dimasukkan ke dalam test

unit yang mengandung anti ligand, dan diinkubasi selama 30 menit pada suhu 37 C

dengan sesekali pengocokan. Selama pengocokan, CRP dalam sampel membentuk

kompleks sandwich antibodi yang berikatan dengan anti ligand pada fase padat.

Konjugat yang tidak berikatan dibuang pada pencucian berputar, kemudian ditambahkan

substrat dan test unit diinkubasi selama 10 menit. Substrat chemiluminescent, ester

phosphate dari adamantyldioxetan, mengalami hidrolisis dengan adanya alkaline

phosphatase menghasilkan emisi cahaya yang terus menerus, jadi memperbaiki presisi

dengan menyediakan jendela pembacaan multipel. Ikatan kompleks dan photon yang

dihasilkan, diukur dengan luminometer sebanding dengan konsentrasi CRP dalam

sampel.


commit to user

51

Gambar 4.1 Diagram alur pemeriksaan IL-6 dan CRP

J. Desain Analisis Statistik

Data yang diperoleh kemudian dilakukan analisis statistik menggunakan

SPSS.13 for windows dengan Uji varians/ analysis of variance (ANOVA) untuk menguji

perbedaan mean (rata-rata) data lebih dari dua kelompok. Kemudian dilanjutkan dengan

Kirim ke Prodia sebelum 1jam

Beserta Lembar Permintaan Pemeriksaan

Ambil darah (Tb ± 4 cc)

Diamkan 30 menit sampai beku

Inkubasi semalam pada suhu 2-8º C sebelum disentrifuge

(simpan di pintu almari es/ kulkas)

Putar 3000 rpm dengan Centri labofuge selama 15 menit

Pisahkan Serumnya : 500 µL untuk cadangan

Aliquot disimpan pada suhu < - 20º C selama 1 minggu

Kirim setiap kali ada sampel (tidak perlu kolektif)

Kirim seperti perlakuan rujukan biasa


commit to user

52

post hoc test untuk menilai variasi yang terjadi pada kelompok mana yang signifikan

setelah pemberian vitamin C, NAS dan kelompok kontrol.

Rumus manual uji ANOVA adalah sebagai berikut :

DF = Numerator (pembilang) = k-1, Denomirator (penyebut) = n-k

Dimana varian between :

Dimana rata-rata gabungannya :

Sementara varian within :

Keterangan :

Sb = Varian between

Sw = Varian within

Sn2 = Varian kelompok

X = Rata-rata gabungan

https://lh5.googleusercontent.com/-OQgliUsogYc/TYcwv2xuizI/AAAAAAAAAFM/z8PMCJQx_VI/s1600/Anova1.JPG



https://lh3.googleusercontent.com/-SVDhKLzO_bo/TYcxBfreVeI/AAAAAAAAAFQ/8GUv5nn0mPU/s1600/Anova2.JPG



https://lh6.googleusercontent.com/-hAdPbqdoRCA/TYcxcq50v8I/AAAAAAAAAFU/8VRT3tgdMto/s1600/Anova3.JPG

https://lh4.googleusercontent.com/-9GnUbOM5Pjw/TYcxsWez6_I/AAAAAAAAAFY/qc6ZJ-0jFPw/s1600/Anova4.JPG


commit to user

53

Xn = Rata-rata kelompok

Nn = Banyaknya sampel pada kelompok

k = Banyaknya kelompok (Sudigdo dan Ismael, 2002).

K. Alur Penelitian

Gambar 4.2 Alur Penelitian

Penderita PGK stadium V

Randomisasi

Kelompok kontrol

Sampel darah Pre Test

IL-6 dan CRP

Vitamin C

intra hemodialisis

Hemodialisis 4 jam

Sampel darah Post Test

IL-6 dan CRP

Analisis Statistik

Kriteria inklusi eksklusi

Kelompok vitamin C Kelompok NAS


IL-6 dan CRP


IL-6 dan CRP

NAS

intra hemodialisis

Hemodialisis 4 jam Hemodialisis 4 jam


IL-6 dan CRP


IL-6 dan CRP

Plasebo

intra hemodialisis


commit to user

BAB V

HASIL PENELITIAN

A. Proses Analisis Penelitian

Penelitian ini dimaksudkan untuk mengetahui pengaruh vitamin C dan NAS

terhadap penurunan kadar Il-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani

dialisis. Sebelum sampai pada pengujian hipotesis penelitian itu, terlebih dahulu

dilakukan penjelasan deskripsi karakteristik demografis dan klinis sampel penelitian

yaitu umur, jenis kelamin, sistole, diastole, nadi, respirasi, suhu, Hb, lekosit, GDS dan

HbA1C dan karakteristik variabel penelitian yaitu kadar IL-6 dan CRP sebelum dan

sesudah obyek penelitian diberikan perlakuan (treatment).

Penjelasan deskriptif obyek penelitian dimaksudkan untuk mendapatkan

gambaran yang lebih lengkap berkenaan dengan karakteristik obyek yang diteliti.

Penelitian ini dilakukan terhadap 30 pasien PGK stadium V yang dikelompokkan

menjadi tiga kelompok masing-masing 10 pasien sebagai responden penelitian.

Kelompok pertama adalah kelompok kontrol dimana dalam penelitian ini tidak

diberikan perlakuan (treatment) kepada yang bersangkutan. Kedua adalah kelompok

perlakuan vitamin C dimana pada kelompok ini pasien diberikan perlakuan berupa

pemberian vitamin C, dan kelompok ketiga adalah kelompok perlakuan NAS dimana

pasien dalam kelompok ini diberikan treatment berupa pemberian NAS.

Sampel penelitian untuk masing-masing kelompok setelah dijelaskan secara

deskriptif, selanjutnya dilakukan pengujian normalitas atas data-data variable penelitian


commit to user

55

itu yang bersifat kuantitatif baik variabel karakteristik demografis dan klinis

maupun variabel yang menjadi fokus penelitian. Pengujian normalitas data variabel ini

penting untuk menentukan analisis lanjutan atas variabel-variabel penelitian kadar IL-6

dan CRP. Uji Normalitas data variable dapat dilakukan dengan menggunakan uji

Kolmogorov-Smirnov atau uji Shapiro-Wilk

Analisis penelitian ini diharapkan dapat mengidentifikasi terjadinya variasi atau

perbedaan tiga mean kadar IL-6 dan CRP yaitu mean kadar IL-6 dan CRP pada

kelompok kontrol, kelompok perlakuan vitamin C dan kelompok perlakuan NAS. Selain

itu penelitian ini juga menganalisis terjadinya perubahan variabel kadar IL-6 dan CRP

untuk masing-masing kelompok sampel antara sebelum (pre) dan sesudah (post)

mendapatkan perlakuan (treatment). Dengan demikian penelitian ini juga menggunakan

analisis beda dua mean untuk sampel berpasangan. Selain itu penelitian ini juga akan

mengidentifikasi apakah ada korelasi atau hubungan antar variabel kadar IL-6 dengan

CRP setelah adanya perlakuan dengan memberikan vitamin C dan NAS.

Apabila hasil uji normalitas data variabel mendapatkan bahwa distribusi data

variabel untuk masing-masing kelompok sampel adalah berdistribusi normal, maka uji

variasi atau perbedaan beberapa mean dapat menggunakan alat uji statistik Analysis of

Variance (ANOVA) atau disebut juga Uji F. Sedangkan uji beda dua mean sampel

berpasangan menggunakan uji t untuk sampel berpasangan. Pengujian korelasi pada data

variabel yang berdistribusi normal dapat menggunakan analisis korelasi product moment

Pearson. Namun apabila hasil uji normalitas data variabel menunjukkan bahwa

distribusi data untuk masing-masing kelompok sampel adalah berdistribusi tidak normal


commit to user

56

maka uji variasi atau beda beberapa mean dapat menggunakan uji statistik non

parametrik Kruskal Wallis. Pengujian beda dua mean sampel berpasangan dapat

menggunakan analisis statistik non parametrik Willcoxon. Pengujian korelasi pada data

variabel yang berdistribusi tidak normal dapat menggunakan analisis korelasi jenjang

Spearman (Rank Spearman).

Variabel-variabel yang kemungkinan ikut berpengaruh terhadap perubahan

penurunan variabel kadar IL-6 dan CRP perlu dilakukan uji homogenitas. Uji

homogenitas itu dimaksudkan untuk meyakinkan bahwa variabel-variabel demografis

dan klinis itu homogen untuk ketiga kelompok sampel yang diteliti itu, sehingga apabila

benar-benar terjadi perubahan penurunan atas variabel IL-6 dan CRP, hal itu

diakibatkan benar-benar hanya oleh perlakuan pemberian Vitamin C dan NAS yang

dilakukan kepada pasien.

B. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis

Variabel penelitian terdiri dari variabel kuantitatif dan variabel kualitatif.

Deskripsi variable kuantitatif penelitian baik variable karakteristik demografis dan klinis

maupun variabel yang diteliti dibatasi pada pengungkapan nilai statistik rata-rata (mean)

dan standar deviasi. Sedangkan deskripsi variabel kualitatif sebatas proporsi masing-

masing kategori variabel kualitatif tersebut.

Karakteristik demografis dan klinis yang bersifat kuantitatif meliputi umur,

sistole, diastole, nadi, respirasi, suhu, Hb, lekosit, GDS dan HbA1C. Adapun variabel

karakteristik demografis yang bersifat kualitatif dalam penelitian ini adalah jenis


commit to user

57

kelamin. Kemudian variabel yang menjadi fokus penelitian ini yaitu kadar IL-6 dan

CRP berupa variabel kuantitatif yang diukur baik sebelum maupun sesudah dilakukan

perlakuan (treatment).

Pengujian normalitas data atas variabel karakteristik demografis dan klinis

mendapatkan bahwa hanya variabel diastole dan variabel respirasi yang memiliki

distribusi tidak normal, variabel-variabel lainnya seperti umur, sistole, nadi, suhu, Hb,

lekosit, GDS dan HbA1C semua berdistribusi normal. Berdasarkan kondisi distribusi

data variabel-variabel itu maka uji homogenitas atas variabel umur, sistole, nadi, suhu,

Hb, lekosit, GDS dan HbA1C menggunakan ANOVA dan uji homogenitas atas variabel

diastole dan respirasi menggunakan uji Kruskal Wallis dengan statistik χ2.

Deskripsi demografis dan klinis yang bersifat kuantitatif pada pasien yang

menjadi responden penelitian dan pengujian homogenitas atas variabel-variabel

karakteristik demografis dan klinis tersebut adalah sebagai berikut:

Tabel 5.1. Deskripsi dan Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Demografis dan

Klinis Kuantitatif Obyek Penelitian

Variabel Kelompok Sampel Uji Homogenitas

Kontrol Vitamin C NAS Uji p

1. Umur 51 ± 4,97 44 ± 10,55 46 ± 11,67 F = 1,591 0,222

2. Sistole 145 ± 18,41 160 ± 23,04 163 ± 25,84 F = 1,761 0,191

3. Diastole 87 ± 8,23 90 ± 12,47 99 ± 11,97 χ2 = 6,342 0,042*

4. Nadi 83,4 ± 6,67 85,2 ± 7,61 63,2 ± 8,95 F = 0,199 0,820


commit to user

58

5. Respirasi 21,2 ± 1,93 22,0 ± 2,98 21,2 ± 2,15 χ2 = 0,398 0,819

6. Suhu 36,5 ± 0,25 36,4 ± 0,23 36,6 ± 0,27 F = 1,325 0,283

7. Hb 8,8 ± 1,18 9,1 ± 1,67 8,6 ± 1,37 F = 0,417 0,663

8. Lekosit 6,8 ± 1,81 7,4 ± 2,93 6,1 ± 1,47 F = 0,838 0,444

9. GDS 111,3 ± 19,64 123,9 ± 28,87 124,6 ± 15,32 F = 1,156 0,330

10. HbA1C 5,1 ± 0,40 5,3 ± 0,82 5,3 ± 0,59 F = 0,362 0,699

Sumber: Data Primer 2012, diolah.

Keterangan : * Signifikan pada derajat signifikansi 5%.

Uji Homogenitas itu untuk mengetahui apakah karakteristik demografis dan

klinis itu bersifat homogen atau sama pada setiap kelompok sampel sehingga perubahan

variabel yang diteliti kadar IL-6 dan CRP bukan karena adanya perbedaan karakteristik

demografis dan klinis obyek penelitian, tetapi benar-benar karena danya perlakuan. Uji

homogenitas variabel kuantitatif itu menggunakan analisis variasi atau beda beberapa

mean mengingat penelitian ini dibagi menjadi 3 kelompok sampel.

Hasil pengujian homogenitas menunjukkan hampir semua karakteristik

demografis dan klinis responden bersifat homogen, kecuali satu variabel yaitu diastole

yang tidak homogen. Hal itu dapat diartikan bahwa karakteristik demografis dan klinis

masing-masing obyek penelitian pada kelompok kontrol, kelompok perlakuan vitamin C

dan kelompok perlakuan NAS hampir tidak ada perbedaan yang meyakinkan. Sehingga

jika nanti terjadi perubahan penurunan variabel yang diteliti yaitu kadar IL-6 dan CRP

diharapkan benar-benar karena pengaruh perlakuan yang diberikan yaitu pemberian

vitamin C atau NAS.


commit to user

59

Uji homogenitas variabel kualitatif jenis kelamin tersebut diatas menggunakan

analisis Chi Kwadrat (χ2). Nampak dalam tabel diatas, pada kelompok kontrol terdapat

6 orang laki-laki dan 4 orang perempuan, demikian proporsi jenis kelamin itu sama pada

kelompok perlakuan vitamin C. Pada kelompok perlakuan NAS jumlah laki-laki

sebanyak 8 orang sedangkan sisanya sebanyak 2 orang perempuan.

Pengujian homogenitas variabel jenis kelamin dengan menggunakan chi kwadrat

mendapatkan bahwa proporsi jenis kelamin antar kelompok sampel kontrol, perlakuan

vitamin C dan perlakuan NAS tidak berbeda atau sama. Nilai chi kwadrat adalah 0,549

dengan probabilitas sebesar p = 0,351 (p > 5%) menunjukkan bahwa uji homogenitas itu

tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.

Secara rinci distribusi variabel karakteristik demografis yang bersifat kualitatif

yaitu jenis kelamin dalam penelitian ini adalah sebagai berikut:

Tabel 5.2. Deskripsi Data Variabel Karakteristik Demografis dan Klinis Kualitatif

Obyek Penelitian : Jenis Kelamin.

Variabel

Kelompok Sampel Uji

Homogenitas Kontrol Vitamin-C NAS

n % n % n % Uji P

Jenis Kelamin: 10 33,3 10 33,3 10 33,3

χ2 = 0,549 0,351 Laki-laki 6 20,0 6 20,0 8 26,7

Perempuan 4 13,3 4 13,3 2 6,7



commit to user

60

Dengan demikian semua variabel demografis dan klinis sudah dideskripsikan

secara ringkas dan sudah dilakukan pengujian homogenitas terhadap variabel-variabel

itu dan hasilnya hampir semua variabel karakteristik demografis dan klinis homogen,

kecuali satu variabel saja yaitu diastole.

C. Analisis Penurunan Kadar IL-6 dan CRP

Variabel yang diteliti yaitu variable kadar IL-6 dan CRP bersifat kuantitatif,

dimana keduanya diukur sebelum dan sesudah mendapatkan diberikan perlakuan,

sehingga berdasarkan dua kesempatan pengukuran itu dapat disusun variabel baru yang

menunjukkan perubahan yaitu Delta IL-6 dan Delta CRP. Sebelum dilakukan analisis

perubahan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan, akan dijelaskan dahulu

deskripsi variabel yang diteliti dan uji normalitas atas data variabel itu agar dapat

ditentukan uji statistik yang lebih tepat.

Deskripsi dan uji normalitas data untuk variabel yang diteliti kadar IL-6 dan

CRP pada masing-masing kelompok sampel sebelum dan sesudah mendapatkan

perlakuan adalah sebagai berikut:


commit to user

61

Tabel 5.3. Deskripsi dan Uji Normalitas Data Variabel Kadar IL-6 dan CRP

Berdasarkan Kelompok Sampel Sebelum dan Sesudah Mendapatkan

Perlakuan.

Variabel Kelompok Sampel Uji Normalitas

Kontrol Vitamin C NAS Uji K-S p

1. IL-6-pre 10,97 ± 4,72 9,21 ± 2,25 1,17 ± 6,31 Z = 0,572 0,899

2. IL-6-post 7,75 ± 5,23 7,68 ± 1,84 4,72 ± 5,90 Z = 0,559 0,914

3. CRP-pre 14,65 ± 0,25 6,48 ± 5,37 4,76 ± 3,50 Z = 1,727 0,005*

4. CRP-post 18,47 ± 0,31 5,79 ± 5,58 4,23 ± 3,55 Z = 1,697 0,006*

5. Delta IL-6 - 0,52 ± 0,89 1,53 ± 1,00 0,96 ± 0,71 Z = 0,824 0,505

6. Delta CRP -3,82 ± 7,74 0,68 ± 0,50 0,26 ± 0,22 Z = 2,387 0,000*

Sumber: Data Primer 2012, diolah

Catatan : * Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.

Pengujian data keseluruhan untuk masing-masing variabel menunjukkan bahwa

distribusi data variabel-variabel kadar IL-6-pre, IL6-post, dan Delta IL-6 berdistribusi

normal, sedangkan variabel-variabel CRP-pre, CRP-post dan Delta CRP berdistribusi

tidak normal. Demikian pula apabila dilakukan pengujian normalitas data untuk masing-

masing kelompok sampel, ketiga variabel kadar IL-6-pre, IL6-post, dan Delta IL-6 itu

juga memiliki distribusi normal. Sedangkan untuk variabel CRP-pre dan CRP-post serta

Delta CRP pada semua kelompok sampel berdistribusi tidak normal, kecuali variabel

Delta CRP pada kelompok sampel Perlakuan NAS yang berdistribusi normal. Dengan

demikian pengujian selanjutnya terhadap variabel-variabel penelitian itu sebagian


commit to user

62

menggunakan uji beda 2 means sampel berpasangan dengan uji Wilcoxon (variabel

CRP-pre dan CRP-post) sebagian yang lain menggunakan uji beda 2 means sampel

berpasangan dengan uji t.

Pengujian beda 2 mean sampel berpasangan digunakan untuk membuktikan

apakah terdapat pengaruh pemberian vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar

IL-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani dialisis. Adapun langkah-

langkah pengujian disusun sebagai berikut: (i) Menguji perbedaan kadar IL-6 dan CRP

sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok kontrol dengan

menggunakan uji beda 2 mean sampel berpasangan dengan Wilcoxon atau t test; (ii)

Menguji perbedaan kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah pemberian perlakuan

pada kelompok perlakuan vitamin-C dengan menggunakan uji beda 2 mean sampel

berpasangan dengan Wilcoxon dan uji t; dan (iii) Menguji perbedaan kadar IL-6 dan

CRP sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok perlakuan NAS

dengan menggunakan uji beda 2 mean sampel berpasangan dengan Wilcoxon atau uji t.

Langkah pertama diharapkan pengujian itu tidak signifikan yang berarti variabel kadar

IL-6 dan CRP pada kelompok kontrol tidak berubah sebelum maupun sesudah

mendapatkan perlakuan. Langkah kedua dan ketiga diharapkan pengujian itu signifikan

yang berarti dengan adanya pemberian vitamin C maupun NAS masing-masing dapat

menurunkan kadar IL-6 dan CRP. Hasil langkah pertama uji beda 2 mean sampel

berpasangan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok kontrol

adalah sebagai berikut:


commit to user

63

Tabel 5.4. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah Perlakuan pada

kelompok kontrol.

Variabel Sebelum Perlakuan Sesudah Perlakuan Uji Beda 2 Mean

Rata-rata Std Dev Rata-rata Std Dev Statistik Uji p

1. Kadar IL-6 10,98 4,72 11,49 5,23 t = - 1,841 0,099

2. CRP 14,65 0,25 18,47 0,31 Z = - 1,530 0,126


Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan t test untuk variabel IL-6 diatas

menunjukkan bahwa beda mean IL-6 sebelum dan sesudah perlakuan tidak berbeda

secara signifikan pada derajat signifikansi sebesar 5 persen, sehingga dapat disimpulkan

bahwa kadar IL-6 pada kelompok kontrol itu tidak mengalami perubahan setelah

dilakukan perlakuan. Demikian pula hasil analisis beda 2 mean berpasangan dengan uji

Wilcoxon untuk variabel CRP menunjukkan beda mean CRP sebelum dan sesudah

perlakuan tidak berbeda secara meyakinkan dengan derajat signifikansi 5 persen. Hal itu

berarti CRP tidak mengalami perubahan sesudah adanya perlakuan dibandingkan

dengan sebelum perlakuan.

Selanjutnya langkah kedua adalah melakukan uji beda 2 mean sampel

berpasangan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok perlakuan

dengan pemberian vitamin C. Hasil pengujian terhadap variabel kadar IL-6 dengan uji

beda 2 mean sampel berpasangan dilakukan dengan uji t dengan hasil bahwa beda mean

IL-6 sebelum dan sesudah perlakuan meyakinkan dengan derajat signifikansi sebesar 1

persen. Hal itu berarti bahwa setelah adanya perlakuan dengan memberikan vitamin C,


commit to user

64

terjadi penurunan nilai rata-rata IL-6 secara meyakinkan. Hasil pengujian variabel CRP

dengan uji beda 2 mean sampel berpasangan dengan uji Wilcoxon menunjukkan bahwa

mean CRP sebelum dan sesudah perlakuan berbeda secara meyakinkan pada derajat

signifikansi sebesar 1 persen. Hal itu berarti bahwa dengan adanya perlakuan pemberian

vitamin C, rata-rata CRP mengalami penurunan.


perlakuan pada kelompok perlakuan vitamin C.

Variabel

Sebelum Dialisis Sesudah Dialisis Uji Beda 2 Mean

Rata-rata Std Dev Rata-rata Std Dev Statistik

Uji P

1. Kadar IL-6 9,21 2,25 7,68 1,84 t = 4,841 0,001**

2. CRP 6,48 5,37 5,79 5,56 Z =-2,803 0,005**


Keterangan: ** Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.

Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan t test atau uji Willcoxon

diatas menunjukkan bahwa uji terhadap variabel kadar IL 6 dan CRP itu keduanya

signifikan pada derajat signifikansi sebesar 1 persen (p < 0,01), sehingga dapat

disimpulkan bahwa kadar IL-6 dan CRP pada kelompok perlakuan vitamin C itu benar-

benar mengalami perubahan penurunan yang meyakinkan setelah obyek penelitian

mendapatkan dialisis. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan pemberian vitamin C


commit to user

65

berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP. Dengan

demikian hipotesis penelitian pertama dan kedua dapat dibuktikan kebenarannya.

Berikut digambarkan perbandingan perubahan variabel IL-6 dan CRP sebelum

dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan dengan cara

menyandingkan perubahan pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan vitamin C

dan kelompok kontrol dan kelompok perlakuan NAS.


commit to user

66

(a) (b)

Gambar 5.1

Perubahan Kadar IL-6 Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)

Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Vitamin C

Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar IL-6 tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada

kelompok perlakuan kadar IL-6 semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian Vitamin

C pada pasien kelompok perlakuan ini.


commit to user

67

(a) (b)

Gambar 5.2.

Perubahan Kadar CRP Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)

Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Vitamin C

Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar CRP tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada

kelompok perlakuan kadar CRP semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian Vitamin

C pada pasien kelompok perlakuan ini.

-

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

Pre Post

PERUBAHAN HSCRP PADA KLP KONTROL

-

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

20,00

Pre Post

PERUBAHAN HSCRP PADA KELOMPOK PERLAKUAN VITAMIN C


commit to user

68

Selanjutnya langkah ketiga uji beda 2 mean sampel berpasangan sebelum dan

sesudah mendapatkan dialisis pada kelompok perlakuan haidonac hasilnya adalah

sebagai berikut:


perlakuan pada kelompok perlakuan NAS.

Variabel Sebelum Dialisis Sesudah Dialisis Uji Beda 2 Mean

Rata-rata Std Dev Rata-rata Std Dev Uji t P

1. Kadar IL-6 5,69 6,31 4,72 5,90 Z = -2,803 0,005**

2. HsCRP 4,76 3,50 4,49 3,55 Z = -2,666 0,008**


Keterangan: * Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.

** Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen.

Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan Wilcoxon diatas menunjukkan

bahwa uji terhadap variabel kadar IL-6 dan CRP itu signifikan pada derajat signifikansi

sebesar 1 persen (p < 0,01), sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar IL-6 dan CRP

pada kelompok perlakuan NAS itu benar-benar mengalami perubahan penurunan yang

meyakinkan setelah obyek penelitian mendapatkan dialisis. Hal itu dapat diartikan

bahwa dengan pemberian NAS berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan

kadar IL-6 dan CRP. Dengan demikian hipotesis penelitian ketiga dan keempat dapat

dibuktikan kebenarannya.


commit to user

69

(a) (b)

Gambar 5.3

Perubahan Kadar IL-6 Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)

Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan NAS

Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar IL-6 tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada

kelompok perlakuan kadar IL-6 semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian NAS

pada pasien kelompok perlakuan ini.

-

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

20,00

Pre Post

PERUBAHAN IL-6 PADA KLP KONTROL

-

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

Pre Post

PERUBAHAN IL-6 PADA KELOMPOK PERLAKUAN HAIDONAC


commit to user

70

(a) (b)

Gambar 5.4

Perubahan Kadar CRP Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post)

Pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan NAS

Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar CRP tetap atau meningkat walaupun ada sedikit yang menurun, namun pada

kelompok perlakuan kadar CRP semua cenderung mengalami penurunan setelah mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian NAS

pada pasien kelompok perlakuan ini.

-

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

Pre Post

PERUBAHAN HSCRP PADA KLP KONTROL

-

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

Pre Post

PERUBAHAN HSCRP PADA KELOMPOK PERLAKUAN HAIDONAC


commit to user

71

Untuk menguji hipotesis ke lima yang menyatakan bahwa ada

perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 dan

hipotesis ke enam yang menyatakan bahwa ada perbedaan pengaruh vitamin C

dan NAS terhadap penurunan Hscrp, dilakukan pengujian dengan langkah-

langkah: (i) Menguji variasi mean antar kelompok sampel variabel Delta IL-6

dan Delta CRP, dan (ii) Menelusuri beda antar 2 mean variabel Delta IL-6 dan

Delta CRP antar masing-masing kelompok sampel.

Analisis variasi atau beda k means atas variabel Delta IL-6

menggunakan uji ANOVA dan untuk melakukan analisis penelusuran beda 2

mean antar kelompok sampelnya dilanjutkan dengan menggunakan Post Hoc

Test. Sedangkan analisis variasi atau beda k means atas variabel Delta CRP

menggunakan uji Kruskal-Wallis dan analisis penelusuruan beda 2 mean antar

kelompok sampelnya menggunakan uji Man Whitney.

Hasil pengolahan dengan uji ANOVA atas Delta IL-6 dan uji Kruskal-

Wallis atas Delta CRP adalah sebagai berikut:

Tabel 5.7. ANOVA Delta IL-6 dan Kruskal-Wallis atas Delta CRP

Berdasarkan Kelompok Sampel..

Variabel Kelompok Sampel Uji ANOVA

Kontrol Vitamin C NAS Uji F P

1. Delta IL-6 - 0,52 ± 0,89 1,53 ± 1,00 0,96 ± 0,71 F = 14,66 0,000**

2. Delta CRP -3,82 ± 7,74 0,68 ± 0,50 0,26 ± 0,22 χ2 = 12,93 0,002**





commit to user

72

Berdasarkan hasil analisis beda 3 mean variabel Delta IL-6 dan Delta

CRP itu dengan Uji ANOVA atau Uji Kruskal Wallis didapatkan hasil bahwa

pengujian atas variabel Delta IL-6 signifikan pada derajat signifikansi 1 persen

(p < 0,01) dan variabel Delta CRP signifikan pada derajat signifikansi 1 persen

(p < 0,01) juga. Hal itu berarti terdapat variasi yang meyakinkan variabel

perubahan IL-6 (Delta IL-6) dan perubahan CRP (Delta CRP) berdasarkan

kelompok sampel penelitian. Perbedaan perubahan itu kemudian dapat

ditelusuri dengan Post Hoc Test bagi uji ANOVA dan uji Man Whitney bagi

Uji Kruskal Wallis, sehingga dapat diidentifikasi antar kelompok mana yang

memiliki perbedaan yang meyakinkan dan menjadi penyumbang terjadinya

variasi delta IL-6 dan delta CRP.

Penelusuran perbedaan antar kelompok sampel dimaksudkan untuk

mengetahui perbedaan antar kelompok mana yang sebenarnya memiliki

kontribusi besar dalam menimbulkan variasi antar kelompok sebagaimana yang

ditemukan dalam uji ANOVA atau uji Kruskal-Wallis. Hasil penelusuran

dengan Post Hoc Test atau Man Whitney adalah sebagai berikut:


commit to user

73

Tabel 5.8. Ringkasan Post Hoc Test dari ANOVA Delta IL-6 dan Uji Man

Whitney Delta CRP Berdasarkan Kelompok Sampel.

Variabel Signifikansi Hubungan Antar Kelompok Sampel

Kontrol-Vitamin C Kontrol-NAS Vitamin C-NAS

1. Delta IL-6 0,000** 0,001** 0,158

2.DeltaHsCRP 0,004** 0,017* 0,010*




Hasil penelusuran itu menunjukkan bahwa terjadinya variasi yang meyakinkan

pada variabel Delta IL-6 dan Delta CRP itu terutama bersumber dari adanya

perbedaan antara kelompok kontrol – perlakuan vitamin C dan antara

kelompok kontrol – perlakuan NAS, sedangkan perbedaan antara kelompok

perlakuan vitamin C dan perlakuan NAS tidak signifikan pada Delta IL-6 tetapi

signifikan pada Delta CRP. Hal itu dapat diartikan pula bahwa perbedaan

pengaruh pemberian vitamin C dan pemberian NAS terhadap variabel IL-6

tidak terjadi karena perubahan akibat perlakuan itu tidak menunjukkan

perbedaan yang meyakinkan antara kelompok perlakuan vitamin C dan

kelompok perlakuan NAS. Namun terhadap variabel CRP terjadi perbedaan

pengaruh signifikan pemberian vitamin C dan NAS terhadap variabel tersebut.

Dengan demikian hipotesis ke 5 dalam penelitian itu tidak terbukti

kebenarannya, karena ternyata pengaruh vitamin C dan pengaruh NAS sama-

sama dapat menurunkan kadar IL-6, namun pengaruh dari keduanya atas kedua


commit to user

74

variabel itu tidak berbeda secara meyakinkan. Hipotesis ke 6 dalam penelitian

ini terbukti kebenarannya, karena ternyata pengaruh vitamin C dan pengaruh

NAS sama-sama dapat menurunkan kadar CRP dan pengaruh keduanya atas

kedua variabel itu berbeda secara meyakinkan.


commit to user

75

BAB 6

PEMBAHASAN

A. Hasil Utama

Berdasarkan hasil penelitian didapatkan hampir semua variabel kuantitaif

karakteristik demografis dan klinis memiliki distribusi normal kecuali dua variabel

yaitu diastole dan respirasi yang keduanya berdistribusi tidal normal (Tabel 5.1.).

Dari sebaran umur, didapatkan umur rata-rata pada kelompok NAS adalah 46 ±

11,67, pada kelompok Vitamin C 44 ± 10,55 sedang pada kelompok kontrol

adalah 51 ± 4,97. Untuk proporsi jenis kelamin (Tabel 5.2.) pada kelompok kontrol

terdapat 6 orang laki-laki dan 4 orang perempuan, demikian proporsi jenis kelamin

itu sama pada kelompok perlakuan vitamin C. Pada kelompok perlakuan NAS

jumlah laki-laki sebanyak 8 orang sedangkan sisanya sebanyak 2 orang perempuan.

Hasil pengujian homogenitas menunjukkan hampir semua karakteristik

demografis dan klinis responden bersifat homogen, kecuali satu variabel yaitu

diastole yang tidak homogen. Hal itu dapat diartikan bahwa karakteristik demografis

dan klinis masing-masing obyek penelitian pada kelompok kontrol, kelompok

perlakuan vitamin C dan kelompok perlakuan NAS hampir tidak ada perbedaan yang

bermakna sehingga jika nanti terjadi perubahan pada variabel yang diteliti yaitu

kadar IL-6 dan CRP diharapkan benar-benar karena pengaruh perlakuan yang

diberikan yaitu pemberian vitamin C dan NAS.


commit to user

76

Tehnik Eksperimen dengan Randomisasi ( Randomized ControlTrial / RCT )

kami pilih karena tehnik ini merupakan standar baku penelitian eksperimen, yang

bisa mengeneralisasikan hasil penelitian, sehingga hasil yang didapat pada penelitian

ini bisa dipakai pada semua pasien penyakit ginjal kronik. Selain itu, dengan tehnik

ini bisa mengabaikan semua faktor perancu baik yang diketahui maupun yang tidak

diketahui.

Pengujian data keseluruhan untuk masing-masing variabel menunjukkan

bahwa distribusi data variabel kadar Pre-IL-6, Post-IL6, Pre-CRP, Post-CRP, Delta

IL-6 dan Delta CRP semuanya normal. Demikian pula apabila dilakukan pengujian

normalitas data untuk masing-masing kelompok sampel, keenam variabel itu juga

memiliki distribusi normal (Tabel 5.3.).

Hasil analisis beda dua mean sampel berpasangan dengan t test menunjukkan

bahwa kadar IL-6 dan CRP pada kelompok kontrol tidak mengalami perubahan

setelah menjalani hemodialisis (Tabel 5.4.)

Berdasarkan kepustakaan proses hemodialisa sendiri dapat mengurangi kadar IL-6

dan CRP karena efek loose dialyzer. Penelitian ini menggunakan membran dialisis

selulosa diasetat. Menurut Pastan dan Balley, selulosa adalah suatu membran dialisis

semi sintetik tipe low flux atau memiliki pori - pori membran kecil yang mampu

untuk menahan sel sel darah dan plasma protein (Pastan dan Balley, 1998).

Saat hemodialisis berlangsung terjadi proses bioinkompatibilitas dimana

darah yang mengalami kontak langsung dengan kedua zat ini akan mengaktifkan

sistem komplemen dan dapat merangsang pelepasan mediator inflamasi seperti

sitokin (IL-1, IL-6, TNF-α), reactive oxygen species (ROS), dan nitric oxide (NO)


commit to user

77

(Pastan dan Balley, 1998; Lonnemann dan Koch, 2002; Ortega dan Fornoni, 2010).

Bioinkompatibilitas adalah kemampuan dari membran dialisis untuk mengaktifkan

komplemen (Singh dan Brenner, 2006).

Tipe-tipe membran dialisis yang pada saat ini sudah umum digunakan pada

proses hemodialisis dijelaskan pada Tabel 6.1.

Tabel 6.1. Tipe Membran Dialisis (Pastan dan Balley, 1998)

Membrane type Example

Membrane

Name

High or

Low Flux

Bio-

Compati

bility

Cellulose

SemisyntheticCellulosederivatives

Cellulose diacetate

Cellulose triacetate

Diethylaminoethyl-substitued

Acetate

Synthetic polymer

Polyacrylonithril methalylsulfomic

Copolymer

Polyacrylonithril methacryl

Copolymer

Polymethylmetacrylate

Polysulfone

Cuphrophane

Cellulose-acetate

Cellulose triacetate

Hemophane

PAN/AN 29

PAN

PMMA

Polusulfone

Low

High/Low

High

High

High

High

High/Low

High

-

+

++

+

++

++

++

++

Cairan dialisis dapat mengalami kontaminasi misalnya dari air pada water

treatment, sehingga dapat terjadi infeksi dan menimbulkan reaksi inflamasi.

Kontaminasi cairan dialisis dengan bakteri dan endotoksin lipopolysaccharide (LPS)

akan menyebabkan efek klinik yang berhubungan dengan aktivasi sistem komplemen

(Sukandar,2006). Menurut Association for the Advancement of Medical

Instrumentation (AAMI), batas bakteri yang terkandung dalam air yang digunakan

harus < 200 CFU/ml, endotoksin < 1 EU/ml (Farrington et al, 2003).


commit to user

78

Cairan dialisis yang terkontaminasi oleh bakteri dapat melepaskan LPS,

peptidoglicans dan produk pro-inflamasi lain yang akan di transferkan ke membran

dialisis dan masuk ke darah (Boure, 2004).

Produksi CRP oleh hepatosit terjadi secara perlahan dalam 24 jam setelah

acute tissue injury, yaitu setelah dilakukan hemodialisis dengan membrane selulosa

selama 4 jam (Raka, 2008). Hal ini sama seperti penelitian Schouten dkk, dimana

pada pasien hemodialisis dengan mengunakan membrane Cuprophan didapatkan

peningkatan kadar CRP secara perlahan dan meningkat perlahan dalam 24 jam

setelah hemodialisis ( Schouten, 2000).

Sebagian besar pasien PGK yang menjalani hemodialisa mempunyai kadar sitokin

dan meditor inflamasi yang tinggi. Faktor intrinsik yang berhubungan dengan uremia

merupakan komponen yang diperkirakan memperburuk dan meningkatkan respon

inflamasi seperti halnya faktor kompensasi yang diproduksi untuk meminimalkan

inflamasi. Pada pasien PGK terjadi peningkatan IL-6 sebanyak 25% dari seluruh

populasi dan adanya hubungan terbalik antara kadar IL-6 dengan fungsi ginjal

(Panichi et al, 2000).

Faktor faktor yang kemungkinan menyebabkan meningkatnya kadar IL-6

pada pasien PGK adalah hilangnya fungsi ginjal, uremia beserta komplikasinya

(seperti penimbunan cairan, stress oksidatif dan kerentanan terhadap infeksi), faktor

faktor yang berkaitan dengan proses dialisis itu sendiri (Stenvinkel et al, 2005).

Proses hemodialisis dapat meningkatkan ekpresi dari IL-6, kemungkinan

faktor-faktor yang berperan adalah membrane dialisis yang tidak biokompetible,

penggunaan cairan dialisat yang tidak steril. Oleh Caglar et al dilaporkan terjadinya


commit to user

79

peningkatan kadar IL-6 dua jam setelah proses hemodialisa selesai., di mana hal ini

membuktikan bahwa pada proses hemodialisa terjadi HD-induced delayed

inflammatory response (Stenvinkel et al, 2005).

Saat dilakukan hemodialisis , sekitar 35-65 % pasien menunjukkan tanda-tanda

inflamasi. Dialisis telah dihubungkan dengan perubahan akut pada aktivasi

komplemen, marker granulosit , fungsi makrofag, aktivasi sel T serta pelepasan

sitokin pro inflamasi. Penelitian pada pasien yang dihemodialisis menunjukkan

peningkatan produksi sitokin pro inflamasi seperti tumor necrosis factor α ( TNF-α ),

interleukin-1β ( IL1-β ) dan interleukin-6 ( IL-6 ) (Malaponte, 2002).

Penelitian yang dilakukan di Sub Bagian Nefrologi, Bagian Ilmu Penyakit

Dalam FK UNS/RSDM Surakarta tahun 2009, membuktikan terjadinya peningkatan

kadar CRP dan komplemen C3 pada pasien-pasien CKD Stage V yang dilakukan

hemodialisis, dibandingkan dengan sebelum hemodialisis (Gusrizal, 2009).

Pada kelompok perlakuan dengan Vitamin C dari hasil analisis dengan t test

menunjukkan bahwa uji terhadap variabel kadar IL-6 dan CRP itu keduanya

signifikan dengan p < 0,01 (Tabel 5.5.) sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar IL-

6 dan CRP pada kelompok perlakuan vitamin C itu benar-benar mengalami

perubahan penurunan yang bermakna. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan

pemberian vitamin C berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar IL-6

dan CRP. Dengan demikian hipotesis penelitian pertama dan kedua dapat dibuktikan

kebenarannya.

Pemberian vitamin C intra dialisis dapat menurunkan secara bermakna kadar

IL-6 dan CRP. Vitamin C mempunyai efek anti inflamasi termasuk menurunkan


commit to user

80

adesi lekosit pada endotelium dan meningkatkan bioavailibity ateroprotektif NO.

Vitamin C juga juga menghambat aktifasi NF KB yang merupakan pengatur utama

ekspresi sitokin inflamasi. Pemberian vitamin C dapat memperbaiki disfungsi endotel

pada pasien hiperkolesterolemia. Efek vitamin C pada plak mengandung kolagen

menambah teori rasional penggunaan vitamin C pada pasien dengan risiko

aterosklerosis. Penelitian oleh Chien et al , dengan pemberian vitamin C 2,5 gram

parenteral tiap sesi dialisis selama 6 bulan dapat menurunkan stress oksidatif pada

pasien PGK yang menjalani dialisis (Chien et al, 2004).

Kelompok NAS dari hasil analisis dengan t test menunjukkan bahwa uji

terhadap kadar IL-6 dan CRP itu signifikan dengan p < 0,01 (Tabel 5.6.) sehingga

dapat disimpulkan bahwa kadar IL-6 dan CRP pada kelompok perlakuan NAS benar-

benar mengalami perubahan penurunan yang bermakna setelah obyek penelitian

mendapatkan perlakuan. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan pemberian NAS

berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP. Dengan

demikian hipotesis penelitian ketiga dan keempat dapat dibuktikan kebenarannya.

Hal ini sesuai dengan peneltian oleh Thaha dkk yang melaporkan hasil yang

signifikan dengan penggunaan NAS sebagai antioksidan pada PGK di mana uji

kontrol acak pemberian NAS menurunkan kejadian kardiovaskuler sebesar 40%

dibandingkan kelompok kontrol. Penelitian lain menunjukkan dengan pemberian

NAS secara signifikan dapat memperbaiki disfungsi endotel. NAS terbukti bekerja

sebagai antioksidan yang potensial dalam perannya untuk menurunkan proses

sklerosis vaskuler (Thaha et al, 2007).


commit to user

81

Selanjutnya dari hasil analisa untuk mengetahui adanya perbedaan pengaruh

antara vitamin C dengan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP dengan uji

ANOVA didapatkan hasil bahwa pengujian atas variabel Delta IL-6 dan Delta CRP

signifikan dengan p < 0,01 (Tabel 5.7). Kemudian dengan penelusuran post hoc test

terjadinya variasi yang meyakinkan pada variabel Delta IL-6 dan Delta CRP itu

terutama bersumber dari adanya perbedaan antara kelompok kontrol – perlakuan

vitamin C dan antara kelompok kontrol – perlakuan NAS, sedangkan perbedaan

antara kelompok perlakuan vitamin C dan perlakuan NAS tidak signifikan pada

Delta IL-6 tetapi signifikan pada Delta CRP. Hal itu dapat diartikan pula bahwa

perbedaan pengaruh pemberian vitamin C dan pemberian NAS terhadap variabel IL-

6 tidak terjadi karena perubahan akibat perlakuan itu tidak menunjukkan perbedaan

yang meyakinkan antara kelompok perlakuan vitamin C dan kelompok perlakuan

NAS. Namun terhadap variabel HsCRP terjadi perbedaan pengaruh signifikan

pemberian vitamin C dan NAS terhadap variabel tersebut. Dengan demikian

hipotesis ke 5 dalam penelitian itu tidak terbukti kebenarannya, karena ternyata

pengaruh vitamin C dan pengaruh NAS sama-sama dapat menurunkan kadar IL-6,

namun pengaruh dari keduanya atas kedua variabel itu tidak berbeda secara

meyakinkan. Hipotesis ke 6 dalam penelitian ini terbukti kebenarannya, karena

ternyata pengaruh vitamin C dan pengaruh NAS sama-sama dapat menurunkan kadar

CRP dan pengaruh keduanya atas kedua variabel itu berbeda secara meyakinkan

Pada penelitian ini NAS dan vitamin C hanya diberikan satu kali pada saat

sesi dialisis dengan waktu pemberian yang sama dan pengambilan sample darah

untuk pengukuran kadar IL-6 dan C3 juga dilakukan pada waktu yang sama baik


commit to user

82

pada kelompok NAS maupun vitamin C, di mana hal ini bisa mempengaruhi hasil

dikarenakan adanya perbedaan farmokdinamik dan farmakokinetik antara NAS

dengan vitamin C. Half life dari NAS`adalah 5-6 jam setelah pemberian intravena

sedangkan half life dari vitamin C 4 jam setelah pemberian intravena (Rabovsky dan

Cuomo, 2000; Nolin, 2010)

B. Keterbatasan penelitian

1. Penelitian hanya dilakukan di satu tempat dengan jangka waktu yang kurang

lama dalam pemberian NAS dan Vitamin C.

2. Pengambilan sample darah untuk pengukuran IL-6 dan CRP pada tiap

kelompok dilakukan pada waktu yang bersamaan.


commit to user

83

BAB 7

PENUTUP

A. Simpulan

1. Terdapat pernurunan kadar IL-6 akibat pemberian vitamin C pada pasien

PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

2. Terdapat pernurunan kadar IL-6 akibat pemberian NAS pada pasien PGK

stadium V yang menjalani hemodialisis.

3. Terdapat pernurunan kadar CRP akibat pemberian vitamin C pada pasien

PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

4. Terdapat pernurunan kadar CRP akibat pemberian NAS pada pasien PGK

stadium V yang menjalani hemodialisis.

5. Tidak ada perbedaan pengaruh antara pemberian vitamin C dan NAS dalam

penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis.

6. Ada perbedaan pengaruh antara pemberian vitamin C dan NAS dalam

penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani

hemodialisis.


commit to user

84

B. Saran

1. Dilakukan penelitian lanjutan pada multicenter dengan jangka waktu yang

lebih lama untuk mendapatkan evidence based yang lebih kuat.

2. Pengambilan sample darah untuk mengukur IL-6 dan CRP tidak dilakukan

bersamaan tetapi bergantung dengan farmakodinamik dan farmakokinetik

Vitamin C dan NAS.

anugrah maya purwa irianti dewi - digilib.uns.ac.id/pengaruh... · dalam daftar pustaka. apabila di...

Documents