Antibiotik Golongan Makrolida

A. Tentang Makrolida

Macrolide merupakan suatu kelompok senyawa yang berhubungan erat, dengan

ciri suatu cincin lakton ( biasanya terdiri dari 14 atau 16 atom ) di mana terkait gula

gula deoksi. Antibiotika golongan makrolida yang pertama ditemukan adalah Pikromisin,

diisolasi pada tahun 1950 .

Macrolide merupakan salah satu golongan obat antimikroba yang menghambat

sintesis protein mikroba. Untuk kehidupannya, sel mikroba perlu mensintesis berbagai

protein. Sintesis protein berlangsung di ribosom, dengan bantuan mRNA dan tRNA.

Pada bakteri, ribosom terdiri atas atas dua subunit, yang berdasarkan konstanta

sedimentasi dinyatakan sebagai ribosom 30S dan 50S. untuk berfungsi pada sintesis

protein, kedua komponen ini akan bersatu pada pangkal rantai mRNA menjadi ribosom

70S. Kerja dari makrolida ini adalah berikatan pada ribosome sub unit 50S dan mencegah

pemanjangan rantai peptida.

B. Struktur Obat dan Penjelasannya

Antibiotika golongan makrolida mempunyai persamaan yaitu terdapatnya cincin

lakton yang besar dalam rumus molekulnya. Sebagai contoh terlihat pada struktur golongan

makrolida Eritromisin dibawa ini :

Secara umum, antibiotika golongan makrolida memiliki ciri-ciri struktur kimia seperti

berikut :

1. Cincin lakton sangat besar, biasanya mengandung 12 – 17 atom

2. Gugus keton

3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin

lakton

4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton

5. Gugus dimetilamino pada residu gula, yang menyebabkan sifat basis dari

senyawa dan kemungkinan untuk dibuat dalam bentuk garamnya.

Berikut ini struktur kimia dari beberapa contoh antibiotic golongan makrolida:

1. Eritromycin

Eritromisin termasuk antibiotika golongan makrolid yang sama-sama mempunyai

cincin lakton yang besar dalam rimus molekulnya.

Eritromisin terdiri dari :

a. aglikon eritronolid

b. gula amino desosamin dan gula netral kladinosa

c. Membentuk garam pada gugus dimetilamino ( 3’ ) dengan asam, contoh: garam

stearat bersifat sukar larut dalam air dengan rasa yang sedikit pahit.

d. Membentuk ester pada gugus hidroksi ( 2’ ) yang tetap aktif secara biologis dan

aktivitasnya tidak tergantung pada proses hidrolisis.contoh: ester-ester

etilsuksinat, estolat, dan propinoat.yang tidak berasa.

Struktur umum dari ertromycin ditunjukkan diatas cincin makrolida dan gula-gula

desosamin dan kladinose. Obat ini sulit larut dalam air (0,1%) namun dapat langsung

larut pada zat-zat pelarut organik. Larutan ini cukup satabil pada suhu 4 oC, namun

dapat kehilangan aktivitas dengan cepat pada suhu 20 oC dan pada suhu asam.

Ertromycin biasanya tersedia dalam bentuk berbagai ester dan garam.

2. Oleandomycin Fosfat

Didapat dari Streptomyces antibioticus. Strukturnya terdiri dari:

Aglikon oleandolida

Gula amino desosamin

Gula netral L-oleandrosa

Asetilasi 3 gugus hidroksi bebas dari oleandomisin menghasilkan troleandomisin, yang

mempunyai 2 keuntungan dibanding oleandomisin yaitu praktis tidak berasa dan kkadar

obat dalam darah lebih cepat dan lebih tinggi.

C. MEKANISME KERJA

Golongan makrolida menghambat sintesis protein bakteri pada ribosomnya

dengan jalan berikatan secara reversibel dengan Ribosom subunit 50S,. Sintesis protein

terhambat karena reaksi-reaksi translokasi aminoasil dan hambatan pembentuk awal

sehingga pemanjangan rantai peptide tidak berjalan. Macrolide bisa bersifat sebagai

bakteriostatik atau bakterisida, tergantung antara lain pada kadar obat serta jenis bakteri

yang dicurigai. Efek bakterisida terjadi pada kadar antibiotika yang lebih tinggi,

kepadatan bakteri yang relatif rendah, an pertumbuhan bakteri yang cepat. Aktivitas

antibakterinya tergantung pada pH, meningkat pada keadaan netral atau sedikit alkali.

Meskipun mekanisme yang tepat dari tindakan makrolid tidak jelas, telah

dihipotesiskan bahwa aksi mereka makrolid menunjukkan dengan menghambat sintesis

protein pada bakteri dengan cara berikut:

1. Mencegah Transfer peptidil tRNA dari situs A ke situs P.

2. Mencegah pembentukan peptida tRNA

3. Memblokir peptidil transferase.

4. Mencegah perakitan ribosom

Antibiotik macrolida terikat di lokasi P-dari subunit 50S ribosom. Hal ini

menyebabkan selama proses transkripsi, lokasi P ditempati oleh makrolida. Ketika t-

RNA terpasang dengan rantai peptida dan mencoba untuk pindah ke lokasi P, t-RNA

tersebut tidak dapat menuju ke lokasi P karena adanya makrolida, sehingga akhirnya

dibuang dan tidak dipakai. Hal ini dapat mencegah transfer peptidil tRNA dari situs A

ke situs-P dan memblok sintesis protein dengan menghambat translokasi dari rantai

peptida yang baru terbentuk. Makrolida juga memnyebabkan pemisahan sebelum waktunya

dari tRNA peptidal di situs A.

Mekanisme kerja makrolida, selain terikat di lokasi P dari RNA ribosom 50S,

juga memblokir aksi dari enzim peptidil transferase. Enzim ini bertanggung jawab untuk

pembentukan ikatan peptida antara asam amino yang terletak di lokasi Adan P dalam

ribosom dengan cara menambahkan peptidil melekat pada tRNA ke asam amino

berikutnya. Dengan memblokir enzim ini, makrolida mampu menghambat biosintesis

protein dan dengan demikian membunuh bakteri.

D. FARMAKOKINETIKA

Dalam penjelasan farmakokinetik berikut akan dijelaskan mekanisme

farmakokinetik 3 antibiotik turunan makrolida yaitu eritromycin, Claritromycin, dan

azitromycin.

1. Eritromycin

Ertromycin basa dihancurkan oleh asam lambung dan harus diberikan dengan

salut enteric. Stearat dan ester cukup tahan pada keadaan asam dan diabsorbsi lebih

baik. Garam lauryl dan ester propionil ertromycin merupakan preprata oral yang paling

baik diabsorbsi. Dosis oral sebesar 2 g/hari menghasilkan konsentrasi basa ertromycin

serum dan konsentrasi ester sekitar 2 mg/mL. Akan tetapi, yang aktif secara

mikrobiologis adalah basanya, sementara konsentrasinya cenderung sama tanpa

memperhitungkan formulasi.

Waktu paruh serum adalah 1,5 jam dalam kondisi normal dan 5 jam pada pasien

dengan anuria. Penyesuaian untuk gagal ginjal tidak diperlukan. Ertromycin tidak dapat

dibersihkan melalui dialysis. Jumlah besar dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam

empedu dan hilang dalam fases, hanya 5% yang diekskresikan dalam urine. Obat yang

telah diabsorbsi didistribusikan secara luas, kecuali dalam otak dan cairan serebrospinal.

Ertromycin diangkut oleh leukosit polimorfonukleus dan makrofag. Oabt ini melintasi

sawar plasenta dan mencapai janin.

2. Claritromycin

Dosis 500 mg menghasilkan konsentrasi serum sebesar 2-3 mg/mL. Waktu

paruh claritromycin (6 jam) yang lebih panjang dibandingkan dengan eritromycin

memungkinkan pemberian dosis 2 kali sehari. Claritromycin dimetabolisme dalam hati.

Metabolit utamanya adalah 14-hidroksiclaritromycin, yang juga mempunyai aktivitas

antibakteri. Sebagian dari obat aktif dan metabolit utama ini dieliminsai dalam urine, dan

pengurangan dosis dianjurkan bagi pasien-pasien dengan klirens kreatinin dibawah 30

mL/menit.

3. Azitromycin

Azitromycin berbeda dengan eritromycin dan juga claritromycin, terutama dalam sifat

farmakokinetika. Satu dosi Azitromycin 500 mg dapat menghasilkan konsentrasi serum

yang lebih rendah, yaitu sekitar 0,4 µg/mL. Akan tetapi Azitromycin dapat melakukan

penetrasi ke sebagian besar jaringan dapat melebihi konsentrasi serum sepuluh hingga

seratus kali lipat. Obat dirilis perlahan dalam jaringan-jaringan (waktu paruh jaringan

adalah 2-4 hari) untuk menghasilkan waktu paruh eliminasi mendekati 3 hari. Sifat-sifat

yang unik ini memungkinkan pemberian dosis sekali sehari dan pemendekan durasi

pengobatan dalam banyak kasus.

Azitromycin diabsorbsi dengan cepat dan ditoleransi dengan baik secara oral.

Obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan atau 2 jam setelah makan. Antasida

aluminium dan magnesium tidak mengubah bioavaibilitas, namun memperlama absorbsi

dan dengan 15 atom (bukan 14 atom), maka Azitromycin tidak menghentikan aktivitas

enzim-enzim sitokrom P450, dan oleh karena itu tidak mempunyai interaksi obat

seperti yang ditimbulkan oleh eritromycin dan claritmycin.

E. EFEK SAMPING

Efek Samping dari makrolida:

a) Efek-efek gastrointestinal : Anoreksia, mual, muntah dan diare sesekali menyertai

pemberian oral. Intoleransi ini disebabkan oleh stimulitas langsung pada motilitas

usus.

b) Toksisitas hati : dapat menimbulkan hepatitis kolestasis akut (demam, ikterus,

kerusakan fungsi hati), kemungkinan sebagai reaksi hepersensitivitas.

c) Interaksi-interaksi obat : menghambat enzim-enzim sitokrom P450 dan

meningkatkan konsentarsi serum sejumlah obat, termasuk teofilin, antikoagulan

oral, siklosporin, dan metilprednisolon. Meningkatkan konsentrasi serum digoxin

oral dengan jalan meningkatkan bioavailabilitas.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2010, Makalah Farmakologi Antibiotik Makrolida,

http://gudangmakalah.blogspot.com/2009/03/makalah-farmakologi-antibiotik.html,diakses

pada 12 Oktober 2011, pada 21.15 WIB.

Anonim, 2011, Macrolide, http://en.wikipedia.org/wiki/Macrolide, diakses pada 12 Oktober

2011, pada 21:55 WIB.

Siswandono, soekardjo, 1995, Kimia Medisinal, Airlangga University Press, Surabaya