validasi (2012)

Validasi dan Kualifikasi

Validasi

Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa setiap bahan, proses, prosedur kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan (CPOB)

Validasi

• Merupakan bagian penting dari program Pemastian Mutu (Quality Assurance).

• Sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat,kualitas dan keamanan produk-produk industri farmasi

Validation vs Verification, testing, Calibration and Qualification

1. Testing : a technical operation that consists of determination of one or more characteristics or performance of a given product, material, equipment, organism,physical phenomena, process or service according to a specific procedure. (ISO/IEC Guide 25)

2. Calibration : the set of operations which establish,under specific conditions, the relationship between values indicated by a measuring instrument or measuring system and the corresponding known values of the measurand (ISO/IEC Guide 25)

3. Verification : Confirmation by examination and provision of evidence that specified requirements have been met (ISO/IEC Guide 25)

4. Qualification : Action of proving that any equipment works correctly and leads to expected result. (EC Guide to Good Manufacturing Practice)

Validasi dan Kualifikasi

• Perubahan signifikan terhadap fasilitas,peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk harus divalidasi (CPOB 2006, bab 12).

• Pendekatan dengan kajian risiko harus digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi.

Validasi dan Kualifikasi (CPOB )

• Perencanaan Validasi : Seluruh kegiatan validasi harus direncanakan.

• Dibuat RIV (Rencana Induk Validasi),;• Dokumentasi;• Kualifikasi : KD,KI,KO,KK;• Validasi Proses : Validasi Prospektif,Validasi

Konkuren,Validasi Retrospektif ;• Validasi Pembersihan;• Pengendalian Perubahan;• Validasi Ulang;• Validasi Metode Analisis

Validasi

Validasi memerlukan ketelitianDirencanakan dengan hati- hati dalam setiap tahap

proses.Pekerjaan yang direncanakan hendaklah

dilaksanakan menurut metode yang tersusun sesuai dengan Prosedur standar dan sistem administrasi yang telah disetujui.

Rencana Induk Validasi

Tujuan : Menguraikan/ menjelaskan mengapa, apa dan

oleh siapa, bagaimana dan kapan validasi harus dilaksanakan.

Menyajikan informasi terkini tentang status kejadian yang aktual berkaitan dengan validasi.

Medemonstrasikan komitmen industri farmasi untuk melaksanakan validasi yang memadai.

Validasi atau Kualifikasi

♦ Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi dalam proses yang tervalidasi

♦ Suatu sistem dan / atau alat harus dikualifikasi

♦ Suatu proses harus divalidasi

Kualifikasi dan Validasi

• Kualifikasi adalah bagian dari Validasi

Equip 1 Equip 2 Equip 3 Equip 4 Equip 5 Equip 6

System 1 System 2

Proses

kualifi

kasi

Valid

as

i

KALIBRASI

Kualifikasi

• Untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang.• Ada 4 tingkatan :

1. Kualifikasi Disain ( Design Qualification/DQ)

2. Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification/IQ)

3. Kualifikasi Operasional (Operational

Qualification/OQ)

4. Kualifikasi Kinerja (Performance

Qualification/PQ)• Masing-masing Kualifikasi harus dilakukan secara

berturutan.

Kualifikasi Disain

Ditujukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan dipasang atau dibangun sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB dan peraturan/persyaratan lain yang berlaku.

Kualifikasi Disain(target /sasaran)

DQ

Kebutuhan Pemakai

• Kebutuhan Operasional• Pemahaman Operator

•Persyaratan CPOB• HAZOPs

•RIP•Gambar Teknis,Rencana desain•Spec.Produk, dsb.

HAZOPs :hazard and Operation Studies

Kualifikasi Instalasi

• Tujuan : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian ,manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan

Kualifikasi Instalasi(target/sasaran)

IQ

Spesifikasi Order(Verifikasi order, check list,sertifikat garansi)

Pemasangan kedalam sistem mutu (kalibrasi)

Pemasangan Fisik/Instalasi (manual,gambar teknik,asesoris pengaman,sarana penunjang,daftar kalibrasi instrumen,daftar sertifikasi, inspeksi (kondisi alat/sistem)

Kualifikasi Operasional

• Tujuan : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan

Kualifikasi Operasional(target/sasaran)

OQ

Kesesuaian dengan renc.desain dan spesifikasi

•Kebutuhan Operasional•Limitasi Operasional

• Protap Operasional• Pelatihan Operator

• Kalibrasi• Pembersihan/perawatan

Kualifikasi Kinerja

• Tujuan : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaannya.

Kualifikasi Kinerja(sasaran/target)

PQ

Fasilitas

Lingkungan

Sarana Penunjang

Peralatan/mesinPersonalia

•Protap•Kondisi Operasional

Validasi proses• Tindakan pembuktian yang didokumentasikan

bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberikan hasil yang terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya.

Validasi Proses

• Perubahan yang berarti dalam proses,peralatan dan bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi ulang, untuk menjamin bahwa perubahan tsb.akan tetap menghasilkan produk yg memenuhi persyaratan mutu (CPOB 2006 bab 6.37).

• Proses dan prosedur produksi secara rutin divalidasi kembali dan atau peninjauan ulang secara kritis untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tsb. tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan (CPOB bab 6.38)

Validasi Proses

■ COPB 2006 bab 12.19 : prinsip validasi proses berlaku untuk pembuatan obat :

1. Validasi proses baru,

2. Validasi jika terjadi perubahan proses,

3. Validasi ulang

■ a. Validasi Prospektif;

b. Validasi Konkuren;

c. Validasi Retrospektif.

Validasi Proses

• Fasilitas,sistem dan peralatan : terkualifikasi• Metode analisis : divalidasi• Personil yang melakukan validasi: mendapat

pelatihan yang sesuai.• Fasilitas,sistem,peralatan,proses : dievaluasi

secara berkala

Validasi Prospektif

• Digunakan jika tidak ada data historis atau data yang tersedia tidak memadai untuk menjamin reproducibility, atau data yg ada tidak dapat menjamin standar mutu yang tinggi.

• Dalam beberapa kasus,diperlukan sebelum dilakukan produksi masal.

• Dilakukan jika menggunakan mesin baru atau jika menggunakan bahan awal baru.

Validasi Konkuren• Metode ini digunakan jika dilakukan pengujian dan

pemantauan ekstensif merupakan bagian dari proses pembuatan.

• Validasi Konkuren (Concurrent Validation) dalam hal tertentu dapat dimulai tanpa terlebih dahulu menyelesaikan program validasi.(CPOB 2006, bab 12.27).

• Keputusan Validasi Konkuren harus dijustifikasi,didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian QA (CPOB 2006.12.28).

• Persyaratan Dokumentasi : sama dengan Validasi Prospektif

Validasi Retrospektif

• Dilakukan jika data historis lengkap tersedia.• Sumber data : catatan bets,rekaman in process

control,logbook perawatan alat,catatan pergantian personil,studi kapabilitas proses,data produk jadi dsb.

• Dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan,

• Tidak berlaku jika terjadi perubahan formula induk,prosedur pembuatan,perubahan peralatan. ##

Validasi Pembersihan

• Tindakan pembuktian bahwa suatu Prosedur Pembersihan yang ditetapkan ( Protap pembersihan) :

- Mampu digunakan untuk pembersihan secara terus menerus (Konsisten) dan

- Meyakinkan sehingga tingkat residu yang telah ditetapkan.

Validasi Pembersihan

■ Validasi Pembersihan dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan.

■ Ditentukan batas kandungan residu suatu produk,bahan pembersih,pencemaran mikroba secara rasional didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan.

■ Batas kandungan tersebut harus dapat dicapai dan diverifikasi.

■ Untuk mendeteksi residu atau cemaran : gunakan metode analisis yang sudah tervalidasi.

■ Batas deteksi masing-masing metode analisis harus cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.

Validasi Pembersihan

■ Biasanya digunakan untuk permukaan alat yang langsung bersentuhan dengan produk.

■ Lakukan validasi untuk :

- Interval waktu antara penggunaan alat dengan pembersihan.

- Pembersihan dengan penggunaan kembali alat.

■ Tentukan metode dan interval pembersihan

Validasi Pembersihan

• Terutama ditujukan untuk bahan-bahan dengan kriteria sbb :

1. Bahan yang sulit dibersihkan.

2. Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan yang

jelek.

3. Produk-produk yang mengandung bahan yang

sangat toksik,karsinogenik,mutagenik,teratogenik dsb.

Risiko kontaminasi multi produk

Contoh-contoh:• Produk low risk ( misal vitamin) terkontaminasi zat aktif

obat jadi yang poten (dosis/satuan kecil). Misal: vitamin B compleks dengan CTM

• Sisa bahan untuk tablet suplemen yang mengandung protein, mempengaruhi stabilitas tablet obat

Validasi Pembersihan

• Dilakukan Validasi dan Evaluasi Prosedur Pembersihan secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan.

• Tujuan : 1. Hasil pembersihan peralatan produksi secara visual :

bersih. 2. Residu bahan aktif dari produk sebelumnya tidak

melampaui batas yang telah ditetapkan. 3. Residu bahan pembersih : tidak melampaui batas yang

ditetapkan. 4. Indikator biologi (USP/Ph.Eur., Staphylococcus aureus,

Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella) harus tidak terdeteksi.

5. Batas maksimum mikroba yang telah ditentukan untuk permukaan kontak dengan produk tidak terlampaui

Validasi Pembersihan

Urutan Kerja :

1. Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan,

2. Metode Pengambilan sampel :

a.swab sampling method,

b.rinse sampling method,

c.placebo method

3. Penentuan total residu

4. Interpretasi Hasil dan Kriteria Penerimaan

5. Laporan Validasi

Swab method

• Swab method (Cuplikan permukaan langsung = penyekaan)• Kelebihan :

1.Area yang sukar dibersihkan dapat dicuplik secara langsung.

2. memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap jumlah residu per-permukaan langsung.

• Kekurangan : 1. Ada bagian permukaan yang tidak dapat diseka

2. Bahan penyeka yang dapat mempengaruhi permukaan residu

3. Residu harus diektraksi dari bahan penyeka,sehingga jumlah/angka penemuan kembali (recovery rates) merupakan aspek yang kritis.

4. Upaya untuk melakukan analisis : besar ( penyiapan prosedur ekstraksi,penetapan recovery,sensitivitas terbatas karena keterbatasan area pengambilan cuplikan

Rinse Sampling Method(Pembilasan)

• Kelebihan :

1.Pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap permukaan yang luas.

2.Sistem yang tidak dapat dijangkau atau dibongkar dapat dicuplik atau dievaluasi.

3.Larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah (sensitivitas tertinggi)

• Kekurangan : 1. Tidak cocok buat alat-alat seperti Fluid bed dryer (FBD),alat pengisi

serbuk,mesin tablet,mesin pengisi kapsul, alat granulasi dsb.

Placebo Method• Kelebihan :

1. Merupakan simulasi yang baik terhadap proses nyata dari bets berikutnya (yang akan dilindungi)

2. Memberikan kemungkinan penilaian langsung terhadap efek dari rangkaian langkah proses bila dilakukan pada suatu deretan peralatan.

• Kekurangan :

1. Residu biasanya terdistribusi tidak merata pada peralatan yang dibersihkan maupun pada bets plasebo (karena misalnya sifat fisika yang tidak sama,ukuran partikel tidak sama)

2. Tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu rendah,karena faktor pengenceran

Cleaning Validation Process

1. Establish cleaning validation strategy (Validation Master Plan)

2. Develop analytical method and validation

3. Determine sampling method for residue

4. Recovery study for chosen sampling method

5. Prepare Cleaning Validation protocol

6. Cleaning validation execution

7. Prepare cleaning Validation report

8. Periodic monitoring/Change control .

Validasi Metode Analisis

• Tujuan : untuk membuktikan bahwa semua metode analisa ( cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu,senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten ( terus menerus)

Cakupan Validasi Metode Analisis

• Untuk semua metode analisa yang digunakan pada pengawasan kegiatan produksi

• Dilakukan dengan menggunakan semua peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya ( alat dan sistem telah dikualifikasi)

• Menggunakan Bahan Baku Pembanding yang sudah dibakukan dan disimpan di tempat yang telah sesuai.

Validasi Metode Analisis

■ Dilakukan terhadap : a. Uji identifikasi, b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity), c. Uji batas impuritas, d. Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau

komponen tertentu dalam obat.■ Metode analisis lain :

- uji disolusi untuk obat, - penentuan ukuran partikel untuk bahan baku aktif

■ Karakteristik validasi yang perlu diperhatikan : - accuracy, - detection limit (LOD)

- precision, - quantitation limit (LOQ) - repeatability, - linearity - intermediate precision, - range. - specificity,

Pengendalian Perubahan

• Tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul perubahan terhadap : - bahan awal, - komponen produk, - peralatan proses, - lingkungan kerja, - metode pembuatan, - metode pengujian, - perubahan yang berpengruh terhadap mutu atau reprodusibilitas proses.

Pengendalian Perubahan

• Prosedur Pengendalian Perubahan : harus memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukkan bahwa :

- proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk sesuai dengan mutu yang diinginkan, - konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan

Validasi Ulang

■ Perlu dilakukan evaluasi secara berkala untuk konfirmasi bahwa validasi masih absah.

■ Validasi ulang dilakukan terhadap validasi : - fasilitas, - sistem, - peralatan, - proses pembuatan, - proses pembersihan

Validasi Metode Analisis ulang

• Perubahan sintesis bahan aktif,• Perubahan komposisi produk jadi,• Perubahan Metode Analisis.

♠ Tingkat Validasi Ulang yang diperlukan tergantung pada sifat perubahan

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

• Membentuk Komite Validasi• Menyusun Rencana Induk Validasi (Validation Master

Plan).• Membuat Dokumen Validasi (Catatan pengolahan

Induk,Catatan pengemasan induk, Protap, Protokol Validasi, Laporan Validasi)

• Pelaksanaan Validasi• Melaksanakan Peninjauan Periodik, Pengendalian

Perubahan (Change control), • Validasi Ulang

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

• Rencana Induk Validasi : a.l berisi

1. Kebijakan Validasi

2. Struktur Organisasi kegiatan Validasi

3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang akan divalidasi.

4. Format Dokumen, format protokol , laporan validasi,perencanaan,jadual validasi

5. Pengendalian Perubahan,

6. Acuan Dokumen yang digunakan

Protokol Validasi

• Sebuah Protokol Validasi adalah satu set instruksi tertulis yang lebih luas dari pada Protap.

• Protokol Validasi menjelaskan rincian perencanaan studi yang komprehensif untuk meneliti konsistensi operasi sistem /peralatan baru, prosedur baru atau penerimaan suatu proses baru sebelum diimplementasikan.

Protokol Validasi

Protokol Validasi juga mencakup : a.Latar belakang informasi yang signifikan, b.Menjelaskan secara rasional sasaran dari studi, c. Menjelaskan pemerian yang rinci dari suatu prosedur

yang harus diikuti,parameter yang harus diukur, d. Menjelaskan bagaimana hasil dianalisis dan memberikan

kriteria penerimaan yang ditentukan untuk membuat kesimpulan

Protokol Validasi Proses Produksi

• Hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan.

• Protokol Validasi Proses Produksi merinci langkah-langkah kritis, meliputi parameter pengujian, karakteristik produk, peralatan produksi dan ketentuan nilai-nilai hasil pengujian yang dapat diterima.

• Protokol Validasi Proses Produksi hendaklah dikaji dan disyahkan oleh Kepala Bagian Pemastian Mutu.

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

Protokol Validasi :

• 1. Tujuan dan cakupan 2. Penanggung Jawab 3. Deskripsi produk 4. Deskripsi Proses,termasuk

alur produksi 5. Bets validasi 6. Alat,fasilitas,utilitas terkait 7. Formula

8. Spesifikasi produk 9. Parameter kritis10.Rencana sampling11. Kriteria penerimaan12.Penanganan penyimpangan13. Program stabilitas14.Kesimpulan dan Pelulusan

bets validasi15.Lampiran (formulir

pencatatan data)