pengeembangan obat fo 1

PENGEMBANGAN OBAT IGLIBURID (GLIBENCLAMIDE)

SAINS FARMASI

UNAND

DIABETES MELLITUSDiabetes mellitus adalah salah satu

penyakit penting yang berhubungan denga endokrin pancreas

Manifestasi dari penyakit ini adalah gangguan metabolism dan hiperglisemia

Diabetes yang berat ditandai dengan ketoasidosis

Lanjutan …Sirkulasi endogen insulin dapat mencegah

ketoasidosis, tetapi hal ini sering tidak cukup dikarenakan tidak sensitifnya jaringan

GLIBURID (GLIBENCLAMIDE)Glibenklamid merupakan obat yang

penting dalam terapi hiperglisemiaObat ini dapat meningkatkan mengeluaran

insulin endogen yang berhubungan dengan efek periferalnya

Obat ini menurunkan glukosa darah individu diabtes ataupun yang tidak diabeteS

Lanjutan …Prinsip kerja glibenklamid adalah pada sel

beta, menstimulasi sekresi insulin dan menurunkan kadar glukosa plasma

Banyak sulfonilurean seperti glibenklamid dihubungkan dengan hipoglikemia berat bahkan fatal dan ganggunan pencernaan seperti mual, muntah anoreksia dan lainnya pada terapi oral

Lanjutan …Glibenklamid paling baik dihindarkan

penggunaannya pada pasien penurunan fungsi ginjal karena resiko hipoglikemianya

Karena obat ini digunakan untuk jangka waktu yang lama maka kepatuhan pasien merupakan faktor yang sangat penting

Lanjutan …Sulfonilurea telah digunakan selama lebih

dari 40 tahun dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin)

Sulfonylurea yang paling sering digunakan adalah glibenklamid (gliburid), yang efektif pada penggunaan dosis yang sangat kecil

IdentifikasiMetode yang pernah digunakan dalam

identifikasi glibenklamid adalah spectrometer UV, kolorimetri, fluorometri, gas kromatografi dan teknik radioimmunoassay

Glibenklamid memiliki dua metabolit utama yaitu 4-trans- dan 3-cis-hydroxyglibenklamid

Lanjutan …Konsentrasi serum dan urin glibenklamid

dan dua metabolit utama nya ini dapat diidentifikasi dengan menggunakan metode kromatografi cair fase-balik sederhana

Senyawa ini diekstrak dengan menggunakan n-heksan (1:1) dan dideteksi pada panjang gelombang 203 nm

Obat induk terdeteksi dalam serum selama 18 jam dan metabolitnya selama 24 jam

Struktur Kimia(Glibenclamide)

4-trans-hidroxyglibenklamid

3-cis-hidroxyglibenklamid

Pengembangan ObatGlibenklamid dapat menjaga perpanjangan

peningkatan nilai insulin serum dengan cara menghambat penghancuran insulin pada sel endotel pembuluh darah di hati

Penghambatan ini berkontribusi pada efek penurunan glukosa darah karena penggunaan glibenklamid

Lanjutan …Penggunaan sulfonylurea sebagai terapi

jangka panjang pada diabetes tipe 2 masih menjadi pertanyaan

Efek petensial yang diinginkan harus diperhatikan jika dibandingkan dengan efeknya yang merugikan, yaitu hipoglikemia

Pada tahun 1972, Selter menyatakan lebih dari 200 kasus hipoglikemia berat terjadi karena penggunaan sulfonylurea, paling banyak disebabkan oleh klorpropamid

Lanjutan …Pada beberapa tahun kemudian ditemukan

dan diperkenalkan sulfoniluera baruBerdasarkan data dari komite reaksi efek

samping swedia menyatakan bahwa 57 efek samping hipoglikemia disebabkan oleh penggunaan glibenklamid

Rata-rata pasien dengan hipoglikemia adalah 75 tahun dan diatas 85 tahun

Lanjutan …Dari delapan kasus dari 40 kasus yang ada,

hipoglikemia terjadi pada bulan pertama terapi dengan glibenklamid

Merokok dan penyakit jantung adalah penyebab dari kejadian hipoglikemia akibat penggunaan glibenklamid

Penyebab lain yang berkontribusi adalah penurunan fungsi ginjal, rendahnya asupan makanan, diare, penggunaan alcohol dan interaksi dengan obat lain

Lanjutan …

Glibenclamide Untuk Menurunkan Glukosa Darah pada Pasien Demam Tifoid

Lanjutan …Sulfonilurea ditemukan dengan tujuan

menurunkan glukosa darah pada terapi demam tifoid

Segera setelahnya diketahui bahwa penurunan glukosa darah akibat penggunaan sulfonylurea disebabkan oleh meningkatnya produksi insulin dan meningkatnya reseptor insulin

Lanjutan …

Glibenclamide pada Penanganan Fatigue

Lanjutan …Glibenklamid dapat digunakan pada

penanganan fatigue (kelemahan) diafrgmaKelemahan diafragma terjadi disebabkan

oleh shok septic yang dihubungkan dengan menurunnya tekanan darah dan kardiak output dan dengan disfungsi beberapa organ

Lanjutan …Hipotensi dan menurunnya kardiak output

mengurangi asupan oksigen yang digunakan pada otot

Kim dan rekan kerjanya memperlihatkan bahwa kapasitas diafragma untuk mengekstrak oksigen terganggu pada endotoxaemia

Lanjutan …Kanal K+ATP diikutsertakan pada

perubahan irama vaskuler selama endotoxemia

Terdapat bukti bahwa kanal K+ATP dibuka pada penghambatan metabolic dan substrat-bebas anoxia dan pada iskemia

Bukti menyatakan bahwa ATP mempengaruhi perilaku keberadaan kanal pada jaringan seperti jantung, sel beta pancreas, otot halus, otak dan otot skeletal

Lanjutan …Kanal K+ATP mengakibatkan hilangnya K+

selama stimulasi aktif otot skeletal yang menyebabkan fatigue

Hasil dari gangguan metabolic dan vascular mengakibatkan fatigue diafragma, yang berperan penting pada gagalnya pernafasan

Lanjutan …Hilangnya K+ dari sel bisa dihambat oleh

glibenklamid, yang kemungkinan bekerja berikatan dengan tempat spesifik pada kanal K+ATP atau pada protein yang berhubungan dekat dan penghambatan yang poten pada kanal K+ATP dapat meregulasi pelepasan insulin pada sel beta pancreas

Lanjutan …

Glibenclamide pada Iskemik Jantung

Lanjutan …Aktivasi kanal K+ sensitive ATP biasa untuk

meningkatkan sarcolemmal konduktansi K+ selama hypoxia dan/atau penghambatan metabolic

Iskemik miokardial akut berhubungan dengan metabolism energy, memperpendek potensial aksi dan meningkatkan K+ ekstraseluler yang kemudian kemungkinan akan berakibat pada aritmia letal

Lanjutan …Kanal K+-ATP bekerja pada kondisi iniGlibenkalmida sulfonilurea, efektif dalam

menghambat kanal K+ ATPDengan menggunakan glibenklamid, dapat

dievaluasi kontribusinya pada pembukaan kanal ini untuk akumulasi K+ dalam iskemik jantung secara gobal

Lanjutan …

Glibenclamide Bentuk Sediaan Transdermal

Lanjutan …Pengembangan sediaan glibenklamid telah

diarahkan pada bentuk transdermalPemberian obat secara transdermal

menawarkan banyak keuntungan seperti menurunkan efek samping, meningkatkan kepatuhan pasien, mengurangi efek lintas pertama, pemberian dnegan pelepasan tertunda, penghentian obat lansung jika diperlukan

Lanjutan …Penelitian mencobakan pengembangan

sediaan transdermal untuk glibenklamid. Glibenklamid (BM = 494) memiliki koefisien partisi 0.32 ±0.07 dan degradasi pada kulit sangat kecil (dapat diabaikan)

Efek dapat ditingkatkan dengan menggunakan bahan peningkat penetrasi seperti propilenglikol, transcutol, tween-20, polietilenglikol, N-metil-2-pyrrolidinon, geraniol, citral, eugenol, d-limonene dan berbagai konsentrasi etanol pada permeasi glibenklamid

Lanjutan …Kajian memperlihatkan bahwa target laju

permeasi glibenklamid dapat diperoleh dengan meningkatkan daerah penggunaan dalam rentang yang dapat diterima

Dalam kajian saat ini, sediaan glibenkalmid transdermal diformulasi menggunakan tipe matriks sistem trandermal kombinasi polimer etil selulosa (hidrofobik) dan polivinilpirolidone (hidrofilik) dan eudregit RL – 100 (hidrofilik) dan Eudragit RS – 100 (hidrofobik)

Lanjutan …

Glibenclamide Sediaan Bukal

Lanjutan …Glibenklamid adalah sulfonylurea generasi

kedua dan salah satu yang paling poten yang digunakan dalam terapi diabetes sebagai bahan hipoglikemik oral

Waktu paruh glibenklamid sekitar 5-6 jamPenelitian mengembangkan bentuk dosis

filem bukal mukoadesif glibenklamid untuk memperbaiki dan meningkatkan ketersediaan hayati dalam perilaku pelepasan terkendali

Lanjutan …Hal ini juga memungkinkan untuk

menghindari efek metabolism lintas pertama dengan pemberian obat melalui mukosa bukal, yang kaya dengan pembuluh darah dan menawarkan permeabilitas yang lebih baik dibandingkan melalui kulit

Konsentrasi plasma terapi yang diharapkan dari glibenklamid bisa didapatkan lebih cepat menggunakan bentuk dosis bukal

DAFTAR PUSTAKA1. Aguggini, G., Dimori, M., Vanelli, G. & Albertini,

M. 1996. The Effects of Glibenclamide, A Blocker of K+ ATP-Sensitive Potassium Channels, On Diaphragmatic Fatigue During Endotoxaemia in Pigs. Veterinary Researsh Communication. 20: 183-190.

2. Al-Rashdan, I., Canatan, H., Al-Maghrebi, M., Yousif, M.H.M., Khan, S.A. & Benter, I.F. 2006. Cardioprotection from Ischemia-reperfusion Injury due to Ras – GTPase Inhibition is Attenuated by Glibenclamide in The Globally Ischemic Heart. Cell Biochem. Funct. 25: 455-461.

3. Asplund, K., Wiholm, B.E. & Lithner, F. 1983. Glibenclamide-Associated Hypoglycemia: A Report on 57 Cases. Diabetologia. 24: 412-417.

4. El-Massik, M.A., Darwish, I.A., Hassan, E.E. & El-Khordagu, L.K. 1996. Development of A Dissolution Medium for Glibenclamide. International Journal of Pharmaceutics. 140: 69-76.

5. Legtenberg, R.J., Rongen, G.A., Houston, R.J.E., Oeseburg, B. & Smits, P. 2002. The Role of Myocardial KATP – Channel Blockade in The Protective Effects of Glibenclamide against Ischaemia in the Rat Heart. Pharmacology & Toxicology. 91: 51-56.

6. Mulder, H., Schopman Sr, W. & Van der Lely, A.J. 1991. Extrapancreatic Insulin Effect of Glibenclamide. Eur J Clin Pharmacol. 40: 379-381.

7. Munch-Ellingsen, J., Bugge, E. & Ytrchus, K. 1996. Blockade of The KATP – Channel by Glibenclamide Aggravates Ischemic Injury, and Counteracts Ischemic Preconditioning. Basic Res Cardiol. 91: 382 – 388.

8. Mutalik, S. & Udupa, N. 2004. Glibenclamide Transdermal Patches: Physicochemical, Pharmacodynamic, and Pharmacokinetic Evaluations. Journal of Pharmaceutical Sciences. 93(6): 1557-1594.

9. Muzib, Y.I. & Kumari, K.S. 2011. Mucoadhesive Buccal Films of Glibenclamide: Development and Evaluation. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 1(1): 42-47.

10. Rydberg, T., Wahlin-Boll, E. & Melander, A. 1991. Determination of Glibenclamide and Its Two Major Metabolites in Human Serum and Urine by Column Liquid Chromatography. Journal of Chromatography. 564: 223-233.

11. Takla, P.G. & Joshi, S.R. 1983. The Identification, Assay and Purity Determination of Chlorpropamide, Glibenclamide and Tolbutamide and Their Preparations by Thin-Layer Chromatography. Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis. 1(2): 189-193.

12. Wilde, A. A. M., Escande, D., Schumacher, C.A., Thuringer, D., Mestre, M. & Fiolet, J.W.T. 1989. Glibenclamide Inhibition of ATP-Sensitive K+ chennels and Ischemia Induced K+ Accumulation in The Mammalian Heart. Pflugers Arch.414 (Suppl 1): S176.

13. Yoshitake, Kiyonobu., Hirano, Katsuya. & Kanaide, Hideo. 1991. Br. J. Pharmacol. 102: 113-118.