Amlodipin

Amlodipin adalah antagonis kalsium (calcium antagonist = CA) dari kelas dihidropiridin (DHP) dengan masa kerja yang panjang, sehingga dapat diberikan sekali sehari untuk pengobatan hipertensi dan angina pektoris. Obat ini disintesis oleh Pusat Riset Pfizer.

FARMAKODINAMIKSebagai CA, amlodipin menghambat masuknya ion kalsium melalui kanal kalsium pada membran sel otot dan sel saraf. Ada 2 macam kanal kalsium, yakni VOC (voltage-operated channel) yang terbuka oleh depolarisasi, dan ROC (receptor-operated channel) yang terbuka oleh norepinefrin atau neurotransmiter lainnya tanpa depolarisasi. VOC ada 3 jenis, yakni kanal N (neuronal), (transient) dan L (long-lasting). Hanya kanal L (terdapat di otak, jantung, otot polos, dan otot rangka) yang sensitif terhadap CA.

Untuk kontraksi, otot jantung memerlukan ion kalsium yang masuk dari luar di samping ion kalsium intrasel, otot polos bergantung hampir seluruhnya pada ion kalsium ekstrasel, sedangkan otot rangka tidak memerlukan ion kalsium ekstrasel; karena itu CA menghambat kontraksi otot polos dan otot jantung, tetapi tidak menghambat kontraksi otot rangka. Di antara otot polos, yang paling sensitif adalah otot polos vaskular koroner dan skeletal, kurang pada otot polos vaskular ginjal, dan bervariasi pada otot polos vaskular otak. Efek CA lemah dan bervariasi dalam menghambat otot polos vaskular kulit, otot polos bronkus, dan otot polos esophagus dan usus.1, CA jauh lebih aktif dalam menyebabkan dilatasi arteriol daripada dilatasi vena.

Pada jantung, ion kalsium ekstrasel juga diperlukan untuk pembentukan impuls SA dan AV. CA kelas DHP, bersifat vaskuloselektif, artinya aktivitas hambatannya terhadap kontraksi otot polos vaskular lebih besar dibanding hambatannya terhadap kontraksi otot jantung maupun terhadap konduksi AV dan denyut jantung. Amlodipin, sebagai CA golongan DHP generasi baru menunjukkan efek vaskuloselektivitas yang lebih tinggi dibanding CA generasi lama.6,7 Sifat vaskuloselektif golongan DHP ini, membawa keuntungan pada pengobatan hipertensi dan angina karena menurunkan tahanan tepi maupun serangan angina tanpa efek samping pada jantung dan relatif aman dalam kombinasi dengan ß-bloker. Di samping itu, pada gangguan fungsi jantung juga lebih aman; amlodipin dapat diberikan pada gagal jantung derajat ringan sampai sedang.

FARMAKOKINETIKAmlodipin lambat diabsorpsi (kadar puncak dicapai dalam waktu 6-9 jam) dan tidak lengkap dari saluran cerna, karena sifat basa amlodipin relatif kuat sehingga sebagian besar amlodipin dalam bentuk ion di sepanjang saluran cerna. Dengan hanya sedikit mengalami eliminasi lintas pertama, maka bioavailabilitas amlodipin cukup tinggi, bahkan tertinggi di antara berbagai CA (60-65%).

Amlodipin terdistribusi luas dalam tubuh, dengan volume distribusi 15-25 L/kg (rata-rata 21 L/kg). Ikatan dengan plasma protein kuat (92-98%), tetapi tidak ada interaksi pergeseran protein dengan obat asam seperti warfarin, fenitoin, dan sebagainya, karena amlodipin sebagai basa lemah berikatan dengan protein plasma yang berbeda.

Amlodipin mengalami metabolisme hepatik yang ekstensif tapi lambat sehingga waktu paruh eliminasinya panjang (35-48 jam) dan masa kerjanya lama sehingga dapat diberikan dengan dosis sekali sehari untuk mengontrol tekanan darah dan iskemia miokard selama 24 jam. Dalam 24 jam, fluktuasi kadar terendah terhadap kadar puncak atau rasio T/P untuk amlodipin yang mempunyai t1/2 rata-rata 40 jam adalah 0,66.

Dalam JNC VI (Pedoman Pengobatan Hipertensi dari Amerika Serikat) tahun 1997 disebutkan bahwa formulasi obat antihipertensi yang optimal haruslah memberikan efikasi selama 24 jam dengan dosis sekali sehari, dengan minimal 50% dari efek puncak masih tinggal pada akhir 24 jam16, dengan kata lain dalam 24 jam rasio T/P harus minimal 50%, dan amlodipin memenuhi kriteria tersebut. Dalam JNC VI juga disebutkan bahwa obat antihipertensi dengan masa kerja lebih dari 24 jam adalah menarik karena banyak pasien secara tidak sengaja lupa minum obat paling sedikit 1 dosis setiap minggunya. Amlodipin karena waktu paruhnya antara 11/2 - 2 hari, maka jika lupa minum 1 dosis, penurunan tekanan darahnya masih bertahan sampai 48 jam setelah pemberian obat. Akan tetapi kedua pernyataan dari JNC VI tersebut tidak lagi muncul dalam JNC VII tahun 2003.

Amlodipin mencapai steady-state setelah 7-10 hari dengan dosis sekali sehari, dengan kadar plasma pada steady-state sekitar 3 kali lebih tinggi dari kadarnya setelah sekali pemberian (rasio akumulasi sekitar 3). Ada 16 metabolit (semuanya tidak aktif) dikeluarkan dalam urin dan feses, sedangkan ekskresi bentuk utuh dalam urin < 10%. Karena itu waktu paruh tidak berubah pada gangguan fungsi ginjal, tetapi memanjang pada sirosis hati dan pada orang tua.