Faktor penentu aktivitas biologis1. Fase farmasetik: bentuk sediaan2. Fase farmakokinetik: ADME3. Fase farmakodinamik: interaksi obat-reseptor

Nasib obat dalam tubuh

ABSORPSI Absorpsi: penyerapan obat dari sisi pemberiannya menuju sirkulasi peredaran darahTidak untuk obat yang diberikan langsung ke sistem vaskular (iv, intraarteri, intraspinal, intraserebral)

Komponen sediaansifat pengaruh pada absorpsi contohukuran partikel ↓ukuran partikel akan ↑ absorpsi sulfaxosazol, griseofulvin, prokain penisilinbentuk garam, hidrat atau polimorf bentuk garam dan hidrat lebih cepat diabsorpsi ester linomisin, asam aminosalisilat, ampisilin

mono & trihidrat, testosteronpengisi, pelincir, penghancur, surfaktan ↑disolusi krn ↑luas permukaan kontak dan kelarutan zat

aktifNa-salisilat, reserpin

pembasah ↓absorpsi krn pembentukan hidratasi pengisi yang tahan air atau kompleks zat aktif-eksipien

Li-karbonat & gom, kuinidin sulfat & Mg stearat, asam benzoat & amilum

tekanan & kekerasan ↓porositas dan disolusi Polietilen 4000 & fenobarbitalkopolimerisasi ↑absorpsisalut enterik pembebasan di usus Penisilin Gkokristalisasi dengan surfaktan ↑koefisien partisi dan kelarutan Griseofulvin

Sifat farmakologis z.asenyawa sekresi GI motilitas GI aliran darahkholinergik ↑V & pH asam lambung ↑irama & motalitasantikholinergik ↓sekresi asam lambung relaksasi otot halus;

↓irama & motalitasα-adrenergik menghambat sekresi ↓motalitas ↑aliran limpa, ↓darah selaput lambungβ-adrenergik menghambat sekresi ↓motalitas aliran empedu tetapα-bloker ↑aliran arteri asam lambungβ-bloker ↓aliranstimulator ganglionik ↑sekresi ↓irama & motalitas ↑aliranganglionik bloker menstimulasi sekresi GI tidak berirama ↓aliran dalam empeduautocoid, histamin menstimulasi sekresi kontraksi otot halus,

↑motilitas usus halusvasokonstriksi;↑aliran darah

Faktor yang mempengaruhi absorpsi1. Komponen sediaan2. Sifat saluran GI3. Faktor yang mempengaruhi

transit GI4. Sifat fisikokimia z.a5. Sifat farmakologis z.a6. Interaksi obat7. Diet8. Umur 9. Keadaan penyakit

Sifat saluran GIRongga mulut dengan pH 5,75-7,05Lambung dengan pH 1-3 mucinUsus :: asam empedu yg↓tegangan permukaan lemak & berikatan dengan asam lemak shg ↑ kelarutannya

Sifat fisikokimia z.aKelarutan zat aktif tergantung pada:

1. Sifat kimia2. Elektronik3. Struktural4. Panjang rantai dan

percabangan5. pKa

Faktor yang mempengaruhi transit GIPenundaan pengosongan lambung ↓absorpsi obat yang Asam↑asam empedu↓waktu pengosongan lambung & kecepatan transit melalui ususMakanan ↑atau↓absorpsiPenundaan pengosongan usus↓absorpsi obat yang basaBed rest↓fungsi tubuh↓absorpsi krn ↓ aliran darah pada selaput lambung dan peristaltik usus

MakananAir↑kelarutan z.a tdk larut & ↑pengosongan lambungLipid↑absorpsiKH & logam di/trivalen ↓ absorpsiProtein, vitamin, mineral ↑sistem GIPuasa↓ jar epitel shg ↓ bobot usus thd BB

DISTRIBUSIStlh absorpsi, obat didistribusikan dari plasma ke berbagai organObat terdistribusi ke seluruh tubuh dlm waktu 1 mntwaktu untuk 1x sirkulasi darah secara sempurnaFaktor yang mempengaruhi:

1. ikatan protein plasma2. ikatan sel darah &/atau partisi3. sifat fisikokimia obat4. ikatan jaringan5. perfusi6. barrier jaringan

Faktor lain:1. umur2. makanan dan kegemukan3. kehamilan 4. keadaan penyakit5. interaksi obat

UmurHubungan parabolik antara jar & umurJumlah protein plasma, kapasitas ikatan protein & pH jarDiet & kegemukanDiet lemak tinggi ↑lemak bebas dalam sirkulasi plamaLemak mrp tempat penyimpanan kedua obat & menahan obat tetap dalam plasma ↓kadar obat sistemikKegemukan↑proporsi lemak terhadap volume darah & output jantung; kecepatan perfusi ↓melalui jar adiposaKehamilanSelama kehamilan, perubahan ibu = janin↓kadar albuminCairan pembungkus janin mempengaruhi distribusi obatKeadaan penyakit↓kadar albuminPerubahan plasma atau perubahan volume jaringan↓kecepatan perfusi jarInteraksi obatInteraksi terjadi jika adanya obat mengubah karakterisasi ikatan obat yang lain Langsung melalui protein plasmaTdk langsung melalui interaksi protein jarTingkat interaksi tergantung pada efektivitas tempat ikatan, kadar total protein, kadar obat yang berinteraksi

Ikatan protein plasmaProtein plasma (59% albumin, globulin, fibrinogen) mengikat z.a dlm bentuk anionKecepatan disosiasi kompleks obat-protein adalah 0,07-0,7 detikKA=[DP]/[Du]Pu] = k1/k2KA:konstanta disodiasi, DP: kompleks obat-protein, Du: obat bebas, Pu: protein bebas

Sifat fisikokimia obatSenyawa lipofilik terdistribusi luas dalam jaringanDistribusi kadar yang bervariasi dari obat bebas dan tak terionkan antara jaringan dipengaruhi oleh pH ekstra-intrasel & pKaSenyawa lipofilik terakumulasi dalam jar adiposa sesuai dengan koefisien M/A

Ikatan jaringanSenyawa aromatik planar terikat pada granul melanin mata & kulitProtein mengikat obatAkumulasi dalam jar = kesetimbangan rasio distribusi (kadar jar/kadar plasma pada kesetimbangan)

PerfusiPerfusi: aliran darah per gram jarJar dengan kecepatan perfusi tinggi: adrenal, hati, ginjal, paru-paru, otakJar dengan kecepatn perfusi rendah: otot, kulit, jar adiposa

Barrier jaringanPada BBB(brain block barrier), ada jarak antara sel endotelia dalam jalinan choroid & ada persimpangan dalam sel epitel choroiddistribusi obat lambat & kontinu dalam cairan otak sehingga menahan senyawa lipofilik, asam-basa organik & makromolekul; obat tak terionkan dan senyawa sangat lipofil yang berpenetrasi pada otak

Membran selFungsi membran sel:Memelihara keutuhan selMengatur pemindahan makanan dan produk sisaMengatur zat yang dapat memasuki selSifat: semipermeabelStruktur: kompleksDistribusi melalui membran sel: difusi

Komponen membran selLipid bilayerStruktur stabil karena gugus ionik (hidrofilik) berinteraksi dengan media berair di dalam sel dan di luar selGugus hidrofobik menjaga stabilitas struktur dengan memaksimalkan interaksi hidofobik satu sama lain, dan jauh dari lingkungan berair

Difusi1. Difusi pasif

FiltrasiDifusi melalui komponen lemak membranDifusi pasif terfasilitasi

2. Difusi aktifTranspor aktifPinositosis

Difusi: perpindahan molekul zat dari hipertonis ke hipotonisOsmosis: perpindahan molekul air dari larutan dengan air tinggi (hipotonis) ke larutan air rendah (hipertonis), melalui membran semi permeabelTranspor aktif: transportasi melalui membran sel yang memerlukan energi dibantu oleh protein transport

METABOLISMEObat merupakan senyawa asingObat yang masuk ke dalam butuh merupakan subjek untuk diserang oleh enzimEnzim mendegradasi atau memodifikasi struktur asing shg mudah diekskresiTujuan metabolisme: mengubah senyawa menjadi lebih polar shg mudah diekskresi dari tubuh

Skema metabolisme obatFaktor yang mempengaruhi:

1. Faktor fisiologis

a. Perbedaan spesiesb. Faktor individu

UmurJenis kelaminKehamilanKeadaan giziRitme biologis

2. Faktor patologisa. Penurunan efek obatb. Peningkatan efek obat

3. Faktor lingkungana. Dietb. Cemaran udara dan airc. Kondisi lingkungan (suhu & kelembaban)d. Stress dan kelelahan

Alasan metabolismeMetabolisme merupakan proses penyiapan senyawa asing agar keluar dari tubuh Kerja obat diakhiri oleh metabolismeLaju metabolisme menentukan durasi kerja obatMetabolisme sering terjadi melalui dua tahap, yaitu fase I dan fase IISitokrom P-450BM 35-45 kD51 family CYP (homologi > 40%)10 subfamily CYP (homologi > 55%)Ex. CYP 3 A 4Spesifitas rendah, sisi kerja berbeda, CYP yang berbeda pada obat yang sama pada sisi yang samaMekanisme reaksi oksidasi substrat oleh sitokrom P-450 teroksidasi (A)NADPH + A + H+ AH2 + NADP+

AH2 + O2 oksigen aktif + H2OOx aktif+ O2+RH ROH + AROH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+

Fase IMerupakan transformasi kimiaDikatalisis oleh enzimMeliputi oksidasi, reduksi, hidrolisisProduk fase I lebih polar dari molekul obatFase IIKonjugasi: penambahan molekul yang sangat hidrofilik (sangat polar) pada molekul obat shg produknya larut airKonjugat kehilangan aktivitas biologisKonjugat diekskresikan melalui urine

Oxidative MetabolismThe largest class of Phase I metabolic processes involves oxidation reactionsCommon oxidative processes include:

The addition of oxygen to various functional groupsChanging the hybridization of groups from sp3 to sp2 or from sp2 to sp by removal hydrogenCommon oxidative metabolisms include:

Aromatic hydroxyations Aliphatic hydroxylations Epoxidation of alkenes Oxidation of alcohols to aldehydes Oxidation of aldehydes to carboxylic acids Oxidation of sulfide to sulfoxides to sulfones Oxidation of imines to imine oxides Dealkylation on heteroatoms

Reductive metabolismReduction is a lowering of the oxidation state of a group by adding electrons (usually as a hydride (H-) ion)Thus a group that has one double bond gets reduced to a species containing only a single bond (C=OCH-OH)

Functional groups that most typically undergo metabolic reduction include: Ketones Nitro groups Azo groups Less commonly, aldehydes and sulfoxides can be reduced

HydrolysisHydrolysis is the process of breaking bonds by the addition of waterFunctional groups that are most often metabolizet by hydrolysis include esters (and lactones) and amides (and lactams)Hydrolysis of esters ALWAYS results in two products-a carbocylic acid and an alcoholHydrolysis of amides ALWAYS results in two product-a carbocylic acid and an amineHydrolysis of cyclic esters and amides (lactones and lactams) results in ring opening, giving a compound having a carboxylic acid at one end of the chain and an alcohol or amine at the otherMechanism hydolysisThe mechanism of a hydolysis reaction requires a catalyst to coordinate with a lone-pair of electrons on the carbonyl oxygenDuring metabolic hydrolysis an enzymes (an esterase or amidase) functions as the catalyst. The result of this step is that the carbonyl carbon becomes more positively-charged than a normalWater, which is a nucleophile, attacks this carbonPhase II MetabolitesDuring phase II metabolism parent compounds and phase I methabolites are either detoxified or converted into more water-soluble entities that can then be excretedCommon classes of phase II metabolisms include:

Glucuronide conjugates Sulfate conjugates Glycine and glutamate conjugates Glutathione conjugates Acetylation Methylation

Glucuronide ConjugatesAmong the most common phase II metabolitesBody has large supply of glucuronic acid, which is made from D-glucose.Functionall groups susceptible to glucuronidation include: alcohols and phenols, carboxylic acids, amines, thiolsSulfate ConjugatesSulfate conjugates are formed mainly from phenols, although they can also be formed from alcohols and aromatic amines

There is less available sulfate in the body than there is glucuronic acid.The coenzymes 3’-phosphoadenosine-5’-phisphosulfate (PAPS) is responsible for transferring a sulfate to a suitable substrate in the presence of the enzyme sulfotransferaseGlycine and Glutamine ConjugatesGlycine and glutamine from conjugates with carboxylic acidsThe products are carboxyamides, and are more water-soluble than the carboxylic acidsGlutathione ConjugatesGlutathione (GSH) conjugation is a means by which the body can detoxy reactive electrophilic spesiesGlutathione possesses a nucleophilic thiol (SH) group that can react with electrophiles before they react with other nucleophiles such as those that belong to critical components, including proteins and DNAMost often, the glutathione conjugates are degraded enzymatically by cleaving the glutamic acid and glycine moities and then the amino group of the cysteine is acetylatedGlutathione reacts with electrophiles by two main mechanisms:Nucleophilic substitutionNucleophilic addition to an electron-deficient double bond

AcetylationPrimary amines undergo acetylation of the amino group to geive acetamidesUnlike the other phase II metabolic pathways acetylation does not necessarily lead to more water-soluble metabolites.Acetylation serves as a means to terminate the activity or detoxify primary aminesPrimary amines are often formed from phase I reduction of aromatic nitro groupsAcetyl-CoA, in the presence of N-acetyltransferases adds an acetyl group onto the amineAcetylation can occur on the primary amino group of aliphatic and aromatic amines, sulfonamides, hydrazines, and hydrazides

MethylationMethylation is a relatively minor phase II metabolic pathwayAmong the groups that undergo this reaction are phenols, catechols (orthodihydroxyaromatic compounds), amines, and thiols.

Methylation does not increase water solubility, but it does usually render the metabolite biologically inactive

ELIMINASIFaktor yang mempengaruhi:

1. Kadar zat aktif2. Aliran darah organ3. Ikatan protein4. Bersihan intrinsik5. Barrier difusi

Faktor lain:1. Faktor biologis2. Sirkulasi enterohepatik3. Keadaan penyakit4. Interaksi obat

Kadar obatCL=kecepatan max dibagi kadar input Pada kadar obat tinggi: jumlah obat yang dieliminasi per satuan waktu mendekati batas kecepatan max dari sistemPada kadar obat rendah: CL konstans, eliminasi linierAliran darah organJika organ memiliki kapasitas eliminasi yang kecil ↑aliran darah tidak berefek pada CLIkatan proteinIkatan obat pada makromolekul (protein plasma & eritrosit)↓CLBersihan intrinsikBersihan intrinsik: kapasitas keterkaitan kemampuan bawaan organ untuk mengeliminasi senyawaBarrier difusi↓kemampuan obat melintasi membran↓eliminasiFaktor biologisUmur Jenis kelaminSpesiesKeturunanRitme biologisPerubahan genetikSirkulasi enterohepatikBeberapa obat & metabolit yang diekskresikan ke dlm empedu kembali masuk ke dlm sistem sirkulasi mll reabsropsi dari rongga usus dlm bentuk ekskresi atau dapat diabsorpsiObat yang diekskresikan ke dlm empedu sbg bentuk glukuronida, sulfat atau konjugat glutation mrp sasaran aril sulfatase & β-glukuronidase u/ regenerasi mjd senyawa induk & direabsorpsi

JALUR PEMBERIAN OBATObat dapat diberikan secara oral atau parenteral (yaitu melalui jalur nongastrointestinal)Oral. Sebagian besar obat diabsorpsi melalui jalur ini dan cara ini paling banyak digunakan karena kenyamanannya. Akan tetapi, beberapa obat (misalnya benzilpenisilin, insulin) dirusak oleh asam atau enzim dalam usus dan harus diberikan secara parenteral.Suntikan intravena. Obat langsung masuk ke dalam sirkulasi dan tidak melewati sawar absorpsi. Cara ini digunakan:Saat dibutuhkan efek yang cepat (misalnya furosemid pada edema paru)Untuk pemberian yang kontinu (infus)Untuk volume yang besarUntuk obat-obat yang menyebabkan kerusakan jaringan lokal bila diberikan melalui cara lain (misalnya obat sitotoksik)Suntikan intramuskular dan subkutan. Obat-obat dalam larutan berair (aquaeous) biasanya cukup cepat diabsorpsi, tetapi absorpsi dapat diperlambat dengan memberikan obat dalam bentuk ester (misalnya sediaan depo antipsikosis)Jalur lain termasuk inhalasi (misalnya anestetik volatil, beberapa obat yang digunakan pada asma) dan topikal (misalnya salep). Pemberian obat secara sublingual dan rektal digunakan untuk menghindari sirkulasi portal, dan sediaan sublingual secara khusus sangat penting dalam pemberian obat yang mengalami meabolisme lintas pertama derajat tinggi.

terminologi lokasioralperoral (per os)sublingualparenteral

intravenaintraarterialintrakardiakintraspinal atau intraterkalintraosseousintraartikularintrasinovialintrakutan atau kulitsubkutanintramuskular

epicutaneous (topical)transdermalkonjunktivalintra okularintra nasalauralintraespiratorirektalvaginal uretral

mulutlambung melalui mulutdi bawah lidahselain dari saluran lambung (dengan penyuntikan)melalui venamelalui arterimelalui jantungmelalui spinalmelalui tulangmelalui persendianmelalui daerah cairan persendianmelalui kulitmelalui di bawah kulitmelalui jaringanpermukaan kulitpermukaan kulit, melalui kulitkonjunktivamelalui matake dalam selaput hidungkuping/telingamelalui alat pernapasanmelalui rektummelalui vaginamalalui uretra

rute pemberian sediaan utamaoral

sublingual

parenteral

epicutaneous/transdermal

konjungtival

intra okular/intra nasal

intra repositorirektal

vaginal

uretral

tabletkapsullarutansirupeliksirsuspensimagmagel serbuktablettrokkhisi-lozingeslarutansuspensisalapkrem pastaplesterserbukerosollosiopatch, disc, larutantransdermalpompa infusiinsert lensa kontaksalaplarutansuspensilarutanspray (semprotan)inhalansalaperosollarutansalapsupositorialarutansalapbusa emulsi tabletinsert, ovula, spongelarutanbacila

gas erosol, spraycair larutan, losio

suspensisirupeliksirmagmagel

semi solida salapkremplesterpasta

padat (solida) tabletkapletkapsulserbuktrokhisi - lozzenges

DISTRIBUSI DAN EKSKRESIDistribusi obat ke seluruh tubuh terjadi saat obat mencapai sirkulasi. Selanjutnya obat harus masuk ke jaringan untuk bekerja.t1/2 (waktu paruh) adalah waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat dalam darah berkurang setengah dari nilai awal-nya. Pengukuran t1/2 memungkinkan penghitungan konstanta kecepatan eliminasi (elimination rate constant (Kel) dengan rumus:Kel = 0,69/tKel adalah fraksi obat yang ada pada suatu waktu yang akan tereliminasi dalam satu satuan waktu (misalnya Kel = 0,02 menit-1 berarti bahwa 2 % dari obat yang ada dieliminasi dalam waktu 1 menit)Kurva eksponensial dari konsentrasi plasma (Cp) terhadap waktu (t) diuraikan sebagai berikut:Cp = Co e –Kelt

Di mana Co = konsentrasi awal plasma. Dengan menggunakan logaritma, kurva eksponensial dapat ditransformasikan menjadi garis lurus yang lebih sederhaa (grafik bawah kanan), sehingga co dan t1/2 dapat ditentukan dengan lebih mudah.Volume distribusi (VD). Volume distribusi adalah volume yang menunjukkan distribusi obat. Pada suntikan intravena:VD = dosis/Co

Nilai VD < 5 L menunjukkan bahwa obat dipertahankan dalam kompartemen vaskular. Nilai VD < 15 L menunjukkan bahwa obat terbatas pada cairan ekstraselular, sementara volume distribusi yang besar (VD > 15 L) menunjukkan distribusi di seluruh cairan tubuh total atau konsentrasi pada jaringan tertentu. Volume distribusi dapat digunakan untuk menghitung bersihan obat.Bersihan (clearance) adalah konsep yang penting dalam farmakokinetik. Bersihan merupakan volume darah atau plasma yang dibersihkan dari obat dalam satuan waktu. Bersihan plasma (ClP) dirumuskan dengan:Clp = VD Kel

Kecepatan eliminasi = Clp x Cp. Bersihan adalah penjumlahan nilai-nilai bersihan individual. Sehingga Clp = Clm (bersihan metabolik) + Clt (ekskresi ginjal). Bersihan, bukan t1/2, menunjukkan kemampuan hati dan ginjal untuk membuang obat.Dosis obat. Nilai bersihan dapat digunakan untuk merencanakan regimen dosis obat. Idealnya, pada pemberian obat, dibutuhkan keadaan konsentrasi plasma yang stabil (steady-state plasma concentration (Cpas)) dalam suatu kisaran terapeutik yang diketahui. Keadaan yang stabil akan tercapai bila kecepatan obat memasuki sirkulai sistemik (kecepatan dosis) sama dengan kecepatan eliminasi. Oleh karena itu, kecepatan pemberian dosis = Cl x Cpas. Persamaan ini dapat diterapkan untuk infus intravena karena seluruh dosis masuk ke sirkulasi dengan kecepatan yang diketahui. Untuk pemberian secara oral, persamaan menjadi:

Dimana F = bioavaibilitas obat. Nilai t1/2 obat berguna dalam pemilihan interval pemberian dosis yang tidak menyebabkan kadar puncak berlebihan (kadar toksik) dan kadar yang sangat rendah (kadar inefektif)Bioavaibilitas adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan proporsi obat yang diberikan yang mencapai sirkulasi sistemik bioavailabilitas 100% dicapai setelah suntikan intravena (F=1), tetapi biasanya obat diberikan secara oral dan proporsi dosis yang mencapai sirkulasi sistemik bervariasi pada oba yang berbeda-beda dan juga antara satu pasien dengan pasien lainnya. Obat yang cenderung mengalami metabolisme lintas pertama derajat tinggi mungkin hampir bersifat inaktif secara oral (misalnya gliseril trinitrat, lidokain).

Pada Tmax: kecepatan absorpsi obat sama dengan kecepatan eliminasi obat

Tmax tidak selalu menggambarkan efek farmakologi yang maksimum

Cp max mengindikasikan bahwa konsentrasi obat dalam plasma mencapai konsentrasi yang diinginkan untuk menghasilkan respon terapeutik

Onset of time: waktu ketika obat mencapai konsentrasi MEC (baru menunjukkan efek)

Duration: lamanya kerja obat memberikan efek

Intensity: kadar obat yang memberikan efek farmakologi yang baik diantara MEC dan MTC

F x dosis obat = Clp x Cp , rata-rataInterval pemberian dosis

Sifat fisikokimiasolubilitas/kelarutan kelarutan zat/obat baru dalam air sangat penting dalam studi preformulasi. Obat yang diberikan secara oral harus larut dalam cairan salura cerna (GI) sebelum diabsorpsi. Kelarutan obat

dalam cairan fisioloi dengan rentang pH 1-8 penting sekali diketahuidisolusi menentukan kecepatan disolusi intrinsik obat pada rentang pH cairan fisiologis sangat penting karena dapat digunakan untuk melakukan prediksi absorpsi dan sifat fisiko kimia.

Kecepatan disolusi ditentukan dengan berbagai cara. Nernst (1904) memodifikasi persmaan Noyes-Whitney (1897) yang secara umum diaplikasikan untuk disolusi padat sebagai berikut.dc = _____DA______dt h. V ( Cs - C )dimana:D = koefisien difusih = ketebalan lapisan difusi pada antarmuka padat-cairA = luas permukaan obat yang diekspose pada medium disolusiV = volume mediaCs=konsentrasi jenuh larutan obat dalam media disolusiC = konsentrasi obat dalam larutan pada waktu t.

koefisien partisi koefisien partisi dalam sistem minyak/air, seperti oktanol/air dan kloroform/air, merupakan indikasi lipofilitas obat. Rasio distribusi obat tidak terion antara fasa organik dan fasa air pada kesetimbangan adalah:P = C minyak ,P= koefisien partisi CairKoefisien partisi digunakan sebagai alat empirik dalam meneliti sifat biologi dan kecepatan serta jumlah absorpsi obat di saluran cerna. Data koefisien partisi saja belum cukup untuk meneliti absorpsi in vvo

konstanta disosiasi kebanyakan obat merupakan asam atau basa lemah dan karakter ioniknya berpengaruh penting pada proses transfer melalui sel membran. Membran biologi pada umumnya bersifat lipofilik, dan obat berpenetrasi melewati barier membran dalam bentuk molekul tidak terdisosiasi. Oleh karena itu, konstanta disosiasi merupakan parameter absorpsi obat yang perlu untuk penelitian stabilitas dan solubillitas obat dalam larutan.pH = pKa + log _(A - )_ (HA)

Sifat fisika obat padatsifat ruahan dari bentuk padat meliputi:

1. Kristalinitas2. Ukuran partikel3. Higroskopisitas4. Sifat aliran serbuk, dan5. Morfologi permukaan

kristalinitas kristalinitas dan struktur internal kristal bahan aktif dapat mempengaruhi sifat fisiko kimia dan fisikomekanik, mulai dari sifat aliran sampai stabilitas kimia. Kebiasaan kristal adalah mendeskripsikan penampilan luar kristal (bentuk plat, spatula jarum, tabular, dan prismatik). Struktur internal tunggal suatu senyawa dapat menunjukkan beberapa kebiasaan bergantung pada lingkungan pertumbuhan kristal. Perubahan struktur internal akan menyebabkan perubahan kebiasaan kristal, sedangkan perubahan kimia seperti konversi suatu garam menjadi asam bebas akan menyebabkan perubahan struktur internal maupun kebiasaan kristal dideskripsikan

polimorfisme perbedaan utama dari solida dan bentuk fisik lain adalah apakah padatan berbentuk kristalin atau amorf. Pada karakterisasi kristal, atom atau molekul ditetapkan secara berulang dalam susunan tiga dimensi, sedangkan pada bentuk amorf, atom atau molekul tersusun secara acak seperti dalam suatu cairan. Banyak obat berada dalam bentuk polimorf atau keadaan amorf. Walaupun secara kimia identik, variasi struktur kristal yang ditemukan dalam polimorfisme yang berbeda akan menghasilkan perbedaan kelarutan dan kecepatan disolusi dari setiap bentuk. Bentuk amorf selalu lebih larut dari bentuk kristalnya. Untuk antibiotika novoblosin, telah dilaporkan adanya perbedaan signifikan efek terapeutik keduanya (amorf dan kristalin). Semua bentuk amorf dan bentuk kristalin akan dikonversi menjadi bentuk kristalin stabil. Polimorf metastabil akan dikonversi menjadi bentuk sabil secara perlahan-lahan atau secara cepat (bergantung zatnya), dan ini merupakan hal yang sangat penting dalam farmasi. Bentuk yang digunakan dalam farmasi adalah bentuk yang cukup stabil untuk menjaimin usia-guna-sediaan dan ketersediaan hayati.

solvat suatu senyawa kristalin dapat mengandung pelarut kristalisasi, baik secara stokiometri maupun non stokiometri. Hasil adisi (adduct) nonstokiometri, seperti inklusi atau klatrat, melibatkan penjeratan molekul solven dalam kisi kristal, suatu hasil adisi biasanya tidak diperlukan karena tidak dapat direproduksi. Suatu adisi stoikiometri dinyatakan sebagai suatu solvat apabila terbentuk suatu komplek molekular di mana molekul pelarut kristalisasi diinkorporasikan pada lokasi spesifik dalam kisi kristal. Suatu senyawa yang tidak mengandung air dalam struktur kristalnya dikatakan anhidrat. Perubahan suatu senyawa anhidrat menjadi bentuk hidrat dalam satu bentuk sediaan, dapat menurunkan kecepatan disolusi dan jumlah obat yang diabsorpsi. Contoh bentuk solvat yang penting adalah bentuk anhidrat dan trihidrat ampisilin

produksi partikel halus&karakteristik

penurunan ukuran paritikel zat sukar larut air akan menyebabkan peningkatan luas permukaan dan kecepatan disolusi, selanjutnya akan meningkatkan absorpsi di saluran cerna. Beberapa cara untuk menurunkan ukuran partikel, antara lain dengan penggilingan, pengayakan, dan kristalisasi terkendali

stabilitas kimia penentuan stabilitas obat penting dilakukan sedini mungkin. Studi stabilitas preformulasi meliputi bentuk larutan dan keadaan padat pada beberapa kondisi penanganan: gormulasi, penyimpanan, dan pemberian in vivo. Pengaruh pH teerhadap faktor stabilitas sangat penting dalam pengembangan produk, baik untuk bentuk sediaan oral maupun parenteral. Obat

Sifat ruahan kemungkinan dapat berubah selama pengembangan. Oleh karena itu, perlu karakerisasi yang komprehensif dari semua komponen dalam formulasi untuk mencegah kesalahan dalam memperkirakan stabilitas atau kelarutan yang bergantung pada bentuk kristalin.

Ada beberapa cara untuk melakukan studi bahan padat, misalnya mikroskopi, difraksi sinar X serbuk, analisis termogravimetrik, NMR spektroskopi, dan analisis disolusi solubility

peka asam yang diberikan secara oral, harus dilindungi dari suasanan sangat asam seperti asam lambung. Pemilihan dapar untuk sediaan parenteral didasarrkan pada pertimbangan stabilitas. Cara sterilisasi sediaan parenteral bergantung pada stabilitas terhadap temperatur. Zat dengan stabililitas-terbatas terhadap suhu tinggi harus disterilkan dengan cara lain selain otoklaf (misalnya penyaringan, sterilisasi gas). Evaluasi terhadap stabilitas kimia penting sekali dilakukan. Caranya adalah dengan mengembangkan cara penentuan yang spesifik untuk bahan obat dan hasil uraiannya. Untuk tujuan spesifik dan kuantitaif digunakan metode HPLC (cara umum di famakope)

penguraian kimia dalam larutan air

stabilitas kimia obat dalam air untuk sediaan oral dan parenteral dengan pelarut air perlu diketahui. Untuk sediaan oral-padat penting sekali mengelusidasi mekanisme penguraian dan identitas hasil uraian. Reaksi penguraian yang penting meliputi hidrolisis, oksidasi, dan fotolisis. Farmakope amerika serikat dan farmakope eropa memberika impurities (pengotor, pencemar) dalam kebanyakan monografi bahan aktif.

hidrolisis hidrolisis adalah proses penguraian yang sering ditemukan dalam formulasi obat. Reaksi terjadi pada ester, lakton, laktam, amida, imida, dan oksim. Dari segi kinetika, reaksi hidrolisis adalah orde dua akibat kecepatan proporsional terhadap konsentrasi kedua reaktan, yaitu bahan obat dan air. Dalam larutan air, di mana air berada dalam jumlah berlebih, konsentrasi air dapat dianggap tetap, reaksi berlangsung sebagai orde satu. Kecepatan hidrolisis dapat dipengruhi oleh konsentrasi ion hidrogen atau hidroksida apabila proses hidrolitik bergantung pada pH. Suatu obat mudah terurai dalam larutan air dapat menimbulkan masalah ketidakstabilan dalam sediaan oral dengan pelarut air. Contoh klasik adalah sediaan sirup multivitamin

oksidasi penguraian oksidatif penting pula dalam evaluasi awal stabilitas. Senyawa, seperti fenol, amin aromatik, aldehida, eter, dan senyawa alifatik tidak jenuh, sebera bereaksi dengan oksigen dari atmosfer. Proses ini sering dinyatakan sebagai otooksidasi. Penguraian degradatif dapat dicegah dengan menghilangkan oksigen dengan cara mengisi/mengaliri bagian permukaan atas kemasan dengan gas nitrogen (inert)

fotolisis cahaya dapat menyebabkan penguraian (fotolisis) yang berarti pada bahan obat. Sebagai contoh: riboflavin, natrium prusida, nifedipin, steroid, klorpromazin, hidroklorotiazida, cefotaxin, dan lain sebagainya. Reaksi fotolisis biasanya terikat dengan oksidasi karena reaksi ini sering diawali oleh cahaya. Bagaimana pun, reaksi fotolisisis tidak terbatas hanya pada oksidasi.

penguraian kimia dalam keadaan padatpertimbangan kinetika pada umumnya reaksi dalam keadaan padat lebih lambat dan lebih sulit diinterpretasikan daripada reaksi dalam larutan. Beberapa metode untuk mengkaji pengaruh temperatur,

kelembaban, dan cahaya terhadap stabilitas keadaan padat merupakan ketentuan dalam studi stabilitas sediaan farmasi.temperatur Persamaan Arrhenius

k = A*e-Ea / RT

log k = log A – Ea/2,303 R*TpH larutan pH larutan obat dapat menunjukkan efek signifikan terhadap stabilitas, sedangkan pH profil kecepatan reaksi dapat memberikan data optimal untuk stabilitas.kekuatan ion kecepatan reaksi dapat dipengaruhi oleh kekuatan ionkosolven apabila suatu obat tidak stabil atau tidak larut dalam air, untuk stabilisasi atau untuk meningkatkan kelarutan digunakan kosolven bercampur air yang lazim digunakan adalah etanol,

propilen glikol, gliserin, dan polietilenglikol berbobot molekul rendah. Kecepatan reaksi erat kaitannya dengan konstanta dielektrik campuran pelarut.studi kompatibilitas studi kompatibilitas padat-padat memainkan peranan sangat penting dalam studi preformulasi sediaan padat oral. Problem muncul karena kemungkinan terjadi interaksi dengan obat lain

atau sesama eksipien, atau obat eksipien. Eksipien bisa berupa pengawet, stabilisator, zat warna, flavor, dan sebagainya.dalam campuran padat, interaksi kimia (inkompatibilitas) dapat terjadi menurut mekanisme berikut:

1. Penguraian dengan nukleasi melalui fasa gas2. Kontraksi permukaan karena nukleasi dengan penutupan oleh hasil uraian3. Penguraian yang dimediasi oleh kelembaban permukaan atau lapis tipis4. Elektrik5. Oksidasi6. fotolisis

Farmakodinamik

Agonis: memberikan efek 100 %Parsial agonis: tidak memberikan efek maksimalAntagonis: memberikan efek 0 %

Effect = max effect __[drug]__ KD + [drug]EC60=konsentrasi obat yang memberikan efek 50 %

Potensi: kepekaan organ/jaringan terhadap obatPeka: obat dengan dosis kecil sudah memberikan

efekEfficacy (kemanjuran): maximum effectAffinity: measure of the tightness with wich a drug binds to a receptor

Efficacy obat A = obat B, tetapiobat A potensinya > dari obat Befficacy obat C < obat B, tetapiobat C potensinya > dari obat BKet: Obat A dan obat B bekerja di reseptor yang sama

Agonist + competitif agonis (penghambatan terjadi di tempat yang sama) efikasinya tetap bagus, tetapi dosisnya harus lebih besar untuk menghasilkan efek maksimum (potensinya turun)

Agonist + non competitif agonis (penghambatan terjadi di tempat yang berbeda) potensinya tetap, tetapi efikasinya kecil

potensi turunkarena adanya competitif agonist

Efikasi turunkarena adanya non competitif agonist

Drug-receptor theoryOccupancy theory

- Drug and receptor interact with each other

- Efek sebanding dengan jumlah reseptor yang diduduki

(makin banyak reseptor yang diduduki maka efek makin tingi)

Rate theory- Agonist activity is proportional to the

rate of drug-receptor combination rather than the number of occupied receptors

- Agonist activity is the result of a series of rapid association and dissociation of the drug and the receptor

- An antagonist has a high association rate but low rate dissociation

(makin cepat obat menduduki reseptor, maka obat makin cepat memberi efek)Antagonis bekerja menghambat agonis karena memiliki laju asosiasi yang besarAntagonis: disosiasi besar, asosiasi kecilAgonis:asosiasi besar, disosiasi kecilDisosiasi = penguraianAsosiasi = pembentukan

[D] + [R] [DR] kompleks Reseptor-obat

Induced-fit theory of enzyme-substrate interactionTerikatnya substrat atau obat kepada reseptor menginduksi perubahan konformasional 3 dimensi posisi gugus katalitik di dalam makromolekul yang katalitik di dalam makromolekul yang menyebabkan perubahan kimia atau perubahan sifat membranMEKANISME INTERAKSI OBAT-RESEPTORSetelah terjadi ikatan dengan reseptor, obat akan bekerja memulai respon (aksi stimulan atau agonis) atau menurunkan potensial aktivitas reseptor (aksi antagonis) dengan menghambat molekul aktif masuk padanya