Reaksi Metabolisme Fasa I1. Reaksi Oksidasi

oksidasi senyawa aromatik (arena) akan menghasilkan metabolit arenol

O

OH

Banyak senyawa yang mengandung cincin aromatik seperti fenobarbital , fenilbutazon dan amfetamin mengalami

hidroksilasi pada posisi para

HN

NH

O

O O

CH2CH3

Fenobarbital

NH2

Amfetamin

Kadang-kadang hasil metabolit merupakan senyawa yang lebih aktif dibanding senyawa semula.Contoh: fenilbutazon mengalami hidroksilasi pada posisi para menghasilkan oksifenbutazon yang aktif sebagai anti radang

O

H

CH2CH2CH2CH3

O

R

R

H : FenilbutazonOH : Oksifenbutazon

Adanya gugus lain pada cincin aromatik dapat berpengaruh terhadap mudah atau tidaknya proses hidroksilasasi. Secara umum, reaksi hidroksilasi berlangsung lebih cepat pada cincin aromatik teraktifkan yang kaya elektron.Cincin aromatik yang tidak teraktifkan , misal mengandung Cl (penarik elektron) tahan terhadap proses hidroksilasi atau terhidroksilasi lebih lambat.

Bila senyawa mengandung dua cincin aromatik, proses hidroksilasinya terjadi pada cincin yang lebih kaya elektron. Contoh: Klorpromazin terhidroksilasi pada posisi C7

N

S

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

Klorpromazin

Contoh:2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD), suatu bahan pengotor lingkungan, tahan terhadap oksidasi aromatik karena pada cincin aromatiknya mengandung atom Cl yang bersifat elektronegatif . Hal ini menyebabkan senyawa sukar diekskresikan dari tubuh sehingga akan terkumpul pada jaringan dan menimbulkan toksisitas

O

OCl

Cl

Cl

Cl

2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin

Arena oksida merupakan elektrofil yang sangat reaktif dan bersifat toksik detoksifikasi arena oksida terutama oleh proses:

*Proses penataulangan spontan menghasilkan arenol (perubahan NIH)

D

OCH3

D

OCH3

O

H

D-OH

OCH3

NIH

OH

D

OCH3

OH

OCH3

D

+

Perubahan

4-Deuterioanisol Arena oksida Ion zwitter Dienon 3-Deuterio-4-hidroksianisol

*Hidrasi enzimatik membentuk trans-dihidrodiolReaksi ini dikatalisis oleh enzim epoksida hidrase

HN

HNO

O

HN

HNO

O

O HN

HNO

O

OH

OH

HN

HNO

O

OH

OH

HN

HNO

O OH

Mayor Minor Oksidasi Enzimatik

Fenitoin Arena Oksida Metabolit trans-dihidrodiol

p-hidroksifenitoindikonjugasi sebagai glukuronida

metabolit katekol

* Arena oksida dapat bereaksi dengan gugus sulfhidril (SH) glutation menghasilkan trans-1,2-dihidro-1-S-glutationil-2-hidroksi (glutathione adduct). Reaksi ini dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase. Mengalami metabolisme lebih lanjut menjadi turunan asam merkapturat

Br Br Br

OSG

OH

GSH

bromobenzen 4-bromobenzen oksida

ikatan kovalen dengan jaringan hati

Pemberian brombenzen secara in vivo dan in vitro dapat menyebabkan kerusakan hati karena brombenzen dimetabolisis menjadi 4-brombenzen oksida reaktif, yang dapat membentuk ikatan kovalen dengan jaringan hati

*Bila tidak terjadi detoksifikasi, arena oksida akan membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus nukleofilik yang terdapat pada struktur protein dan asam nukleat, seperti ADN dan ARN.

HO

OH

HO

OH

O

O

HO

HO

OH

N

NHN

N NH

O

RD

benzo(a)piren7,8 oksida 7,8-trans-dihidrodiol

(+)-7,8-diol-9,10-epoksidaikatan kovalen deoksiguanosindengan benzo(a)piren adduct

Sehingga menimbulkan toksisitas sel yang serius

1.a Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik (Olefin)

Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibanding arena oksida

Contoh: karbamazepin, dimetabolisis menjadi karbamazepin-10, 11-epoksida yang lebih stabil dan berkhasiat sebagai anti kejang, selanjutnya karbamazepin-10.,11-epoksida mengalami hidrasi oleh enzim epoksida hidrase, membentuk trans-10,11-dihidroksikarbamazepin.

N

H2NOC

N

H2NOC

O

N

H2NOC

HO OH

b Oksidasi Atom C-BenzilikAtom C yang terikat cincin aromatik pada posisi benzilik, dapat mengalami metabolik oksidatif menjadi alkohol. Metabolit alkohol primer teroksidasi lebih lanjut menjadi aldehida dan asam karboksilat, sedang metabolit alkohol sekunder teroksidasi menjadi keton. Alternatif lain, metabolit alkohol secara langsung berkonjugasi dengan asam glukuronat

contoh: tolbutamid CH3

SO2NH C

O

NHC4H9

CH2OH

SO2NH C

O

NHC4H9

COOH

SO2NH C

O

NHC4H9

Tolbutamid Metabolit alkohol Metabolit asam karboksilat

c Oksidasi Atom C-AlilikSafrol mengalami hidroksilasi alilik dan benzilik pada atom C1 dan segera terkonjugasi dengan sulfat membentuk ester reaktif, yang dapat mengikat ADN dan ARN melalui ikatan kovalen, sehingga safrol bersifat hepatokarsinogenik

O

O CH2

CH

CH2O

O CHCH

CH2

OR

O

OCH

CH

H2CNu

Nu

ADN,ARN

Safrol

R = H : 1'-Hidroksisafrol

R = SO3- : 1'-Hidroksisafrol-O-sulfat ester

Ikatan kovalendengan ADN,ARN

d Oksidasi Atom Cα-Karbonil dan IminDiazepam suatu turunan benzodiazepin, teroksidasi pada atom Cα-imin, menghasilkan metabolit 3-hidroksidiazepam dan kemudian mengalami N-demetilasi menjadi oksazepam yang aktif sebagai penekan sistem saraf pusat

N

N

O

Cl

CH3

N

N

O

Cl

CH3

H

OHN

N

O

Cl

H

H

OH

Diazepam 3-Hidroksidiazepam Oksazepam

N-demmetilasi

e. Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik

Metabolik oksidatif dari pusat dapat terjadi pada gugus metil ujung (oksidasi meghasilkan alkohol primer, atau pada pusat C sebelum gugus ujung (oksidasi menghasilkan alkohol sekunder

RH2C

H2C CH3

RH2C

H2C CH2OH

RH2C

HC CH3

OH

oksidasi

oksidasi

:

:

Bromheksin, suatu senyawa mukolitik, mengandung gugus siklopentil pada asam amino tersiernya, mengalami oksidasi C-alisiklik pada posisi cis-3, trans-3 dan trans-4

H2C N

CH3

f. Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-SReaksi umum:

R X C

H

R X C

O

H

R XH+ C

O

X = N, O dan S senyawa antaratidak stabil

aldehid/keton

f.1. Oksidasi sistem C-Na. Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik (reaksi N-dealkilasi oksidatif)

Pada reaksi oksidasi amin tersier alifatik, mula-mula terjadi hidroksilasi pada Cmembentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara spontan mengalami pemecahan heterosiklik pada ikatan C-N menghasilkan amin sekunder dan karbonil (aldehid atau keton)

N

R2

R1 C

H

N

R2

R1 C

OH

R1 NH

R2

+ C

O

Amin tersier karbinolamintidak stabil

amin sekunder aldehid/keton

Contoh: ImipraminGugus alkil yang terikat pada atom N dengan jumlah atom C kecil seperti metil, etil dan isopropil denan mudah terdealkilasi. N-dealkilasi gugus butil tersier melalui cara diatas tidak dimungkinkan karena tidak mengandung atom H pada C. Bisdealkilasi amin alifatik tersier berlangsung sangat lambat sehingga hasil metabolitnya sangat kecil

N

CH2CH2CH2N CH3

CH3

N

CH2CH2CH2HN CH3

N

CH2CH2CH2NH2

Imipramin Desmetilimipramin(Desipramin)

Bisdesmetilimipramin

Amin tersier alisiklik dapat mengalami reaksi oksidasi N-dealkilasi.

Contoh: Meperidin

N

COOCH2CH3

CH3

N

COOCH2CH3

H

Meperidin Normeperidin

Morfin dan dekstrometorfan juga mengalami N-deakilasi serupa dengan Meperidin.

Metabolit amin primer yang mempunyai atom H pada Cmengalami deaminasi oksidatif menghasilkan metabolit karbonil dan amonia

CH2CH

CH3

NHCH3

HCHOCH2CH

CH3

NH2

NH3

CH2C

CH3

O

metamfetamin Amfetamin fenil aseton

Substituen yang terdapat pada atom Camin primer sangat menentukan terjadinya N-Oksidasi atau C-Oksidasi

Contoh: amfetaminH2C C

H

CH3

NH2

H2C C

OH

CH3

NH2

H2C C O

CH3

H2C C

H

CH3

NH

OHH2C C

H

CH3

NHH2C C

H

CH3

N OH

Amfetamin

C hidroksilasiNH3

senyawa antara karbinolamin fenilaseton

Nhidroksiamfetamin Imin Oksim

-H2O

oksidasi

-H2O-NH2OH +H2O

Amfetamin mengalami C-hidroksilasi (deaminasi oksidatif) menghasilkan senyawa antara karbinolamin, yang kemudian menjadi fenilaseton. Selain itu amfetamin dapat mengalami reaksi N-hidroksilasi menghasilkan N-hidroksiamfetamin, yang segera berubah menjadi imin. Turunan imin ini selanjutnya teroksidasi menjadi oksim dan terhidrolisis menjadi fenilaseton

b. Oksidasi amin sekunder dan amin primer

Amin sekunder alifatik dan alisiklik teroksidasi menjadi metabolit N-hidroksilamin yang kemudian teroksidasi lebih lanjut menjadi turunan nitron

R N

H

CH3

R N

OH

CH3

R N+

O-

CH2

Amin sekunder Hidroksilamin Nitron

Contoh: N-benzilamfetamin dan fenmetrazin

H2C C

H

CH3

NHCH2 R N

OH

H2C R N+

O-

HC

N-Benzilamfetamin metabolit hidroksilamin metabolit nitron

c. Oksidasi amin aromatik dan senyawa N-heterosiklikAmin tersier aromatik dapat mengalami N-dealkilasi oksidatif membentuk N-oksida atau mengalami C-hidroksilasi menghasilkan senyawa natara karbinolamin, yang segera berubah menjadi amin sekunder dan senyawa karbonil

N

CH3

CH3N

CH3

CH3

N

CH3

CH2OH N

CH3

H

O

Amin tersier aromatik N-Oksida

Karbinolamin Amin sekunder

N-oksidasi

HCHO

C-hidroksilasi

Amin primer aromatik mengalami N-oksidasi menghasilkan metabolit hidroksilamin, yang dapat berubah menjadi nitrozoContoh: anilin NH2 NHOH N O

Anilin Hidroksilamin Nitrozo

Oksidasi atom N yang terdapat dalam senyawa aromatik heterosiklik akan menghasilkan metabolit N-oksida

H3CO

H3CO

H3CO

H2C

N3

N1

H2N

NH2R

N3

N1

H2N

NH2 RN3

N1

H2N

NH2+

O

OTrimetoprim 1-N-Oksida 3-N-Oksida

d. Oksidasi amida

Gugus amida mengalami C-hidroksilasi menghasilkan senyawa antara karbinolamid yang kemudian mengalami N-dealkilasi

Contoh: diazepam, mengalami C-hidroksilasi dan N-demetilisasi menghasilkan desmetildiazepam yang aktif sebagai penekan sistem saraf pusat

N

N

Cl

OCH3

N

N

Cl

OCH2OH

N

N

Cl

OH

HCHO

Diazepam(pra-obat)

Karbinolamid Desmetildiazepam(senyawa aktif )

2. Oksidasi sistem C-O (O-dealkilasi oksidatif)Pada oksidasi sistem C-O (eter), mula-mula terjadi C-hidroksilasi, diikuti dengan pemecahan ikatan C-O secara spontan, menghasilkan fenol atau alkohol dan aldehid atau keton. Gugus alkil, dengan jumlah atom C kecil yang terikat pada atom O dengan mudah mengalami O-dealkilasi

R O C R'

H

R'

C-hidro ksilasiR O C R'

O

R'

H

R-OH + R' C

O

R"

Eter Hemi asetal(semi ketal)

Fenol(alkohol)

keton(aldehid)

Contoh: fenasetinHN C

O

CH3

OCH2CH3

HN C

O

CH3

OH

+ H 3CCHO

Fenasetin Asetaminof en Asetaldehid

3. Oksidasi sistem C-SGugus C-S dapat mengalami proses metabolisme S-dealkilasi, desulfurasi dan S-oksidasi

N

NNH

N

S

CH3

N

NNH

N

SH

+ HCHO

6-(metiltio)-purin 6-Mer kaptopurin

*6-metiltio-purin mengalami S-dealkilasi menghasilkan 6-merkaptopurin yang aktif sebagai obat kanker

*Tiopental mengalami desulfurasi (C=S→ C=O) menghasilkan pentobarbital

HN

NH

SO

O

CH2CH3

HC CH2CH2CH3

CH3

HN

NH

OO

O

CH2 CH3

HC CH2CH2CH3

CH3

Tiopental Pentobarb ital

*Paration mengalami desulfurasi (P=S→ P=O) menghasilkan paraoksan yang aktif sebagai insektisida

O2N O P(OCH2CH3)2

S

O2N O P(OCH2CH3 )2

O

Paration Paraoksan

g. Oksidasi Alkohol dan Aldehida

Alkohol primer akan ter oksidasi, dengan katalisator enzim alkohol dehidrogenasi, menghasilkan aldehid. Aldehid yang terbentuk mengalami oksidasi lebih lanjut, dengan katalisator enzim aldehid oksidase, menjadi asam karboksilat

R-CHO

NAD+ NADH

R -CHO

NAD+ NADH

R -COOH

alkohol primer aldehida Asam karboksilat

h. Reaksi oksidasi lain-lainObat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenasi oksidatif

F3C C

H

Br

Cl

F3C C

O

Br

Cl

H

HBr

F3C C

O

Cl+ H2O

F3C C

O

OH + HCl

Halotan senyawa antara karbinol Trif luorometil klorida Asam trif loro asetat

Contoh: halotan , obat anestesi sistematik, mengalami hidroksilasi membentuk senyawa antara karbinol, dan secara spontan melepas HBr menghasilkan asam trifluoroasetat reaktif yang dapat membentuk ikatan kovalen dengan protein mikrosom hati.

2. REDUKSIa. Reduksi gugus karbonil (aldehid dan keton)Gugus aldehid dapat tereduksi menjadi alkohol primer, sedang gugus keton tereduksi menjadi alkohol sekunder. Metabolit alkohol sekunder kemungkinan bersifat stereoisomer

R C

H

O R C

H

OH

HAldehid Alkohol primer

R C

R

O R C

H

OH

R

Keton Alko hol sekunder

Contoh: kloralhidrat, melepas H2 menjadi kloral dan kemudian tereduksi menjadi trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik

Cl3C CH

OH

OH

+ H2O

- H2O

Cl3C C

O

OH Cl3CH2C OH

Kloral hidrat Kloral Trikloroetanol

Fenilaseton , suatu hasil N-deaminasi dari amfetamin, mengalami reduksi menjadi 1-fenil-2-propanol

H2C

C

CH3

O

H2C

HC

CH3

OH

Fenilaseton 1-Fenil-2-prop anol

b. Reduksi Gugus Nitro dan Azo

Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mual tereduksi menjadi nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin, yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer

Ar N+O

O=

Ar N O ArHN OH Ar NH2

Nitro Nitrozo Hidroks ilamin Amin primer

Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara hidrazo, yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer

Ar N N Ar" A r NH

NH

Ar" A r NH2 H2N Ar"+

C. Reaksi reduksi lain-lain

Reduksi senyawa yang mengandung gugus disulfida, seperti disulfiram, akan memecah ikatan disulfida menghasilkan asam N,N-dietiltiokarbamat.Reduksi senyawa yang mengandung gugus sulfoksida, seperti dimetilsulfoksida (DMSO), menghasilkan dimetilsulfida

S SC C NN

S SH3CH2C

H3CH2C

CH2CH3

CH2CH3

SHCN

SH3 CH2C

H3 CH2C

Disulf ir am Asam N,N-d ietiltiokarbamat

S

O

CH3H3C S CH3H3C

Dimetil sulfo ksid dimetil sulf id a

3. Reaksi HidrolitikMetabolisme obat yang mengandung gugus ester atau amida dapat menghasilkan metabolit asam karboksilat, alkohol dan amin yang bersifat polar dan mudah terkonjugasi. Enzim mikrosom yang dapat menghidrolisis ester dan amida adalah amidase, esterase dan deasilase, yang terdapat dalam jaringan-jaringan hati, ginjal, usus dan plasma

Contoh klasik hidrolisis ester adalah perubahan metabolik asetosal menjadi asam salisilat dan asam asetat

COOH

O C

O

CH3

COOH

OH

+ HO C

O

CH3

Asetosal Asam salisilat Asam asetat

REAKSI METABOLISME FASA II

BERSAMBUNG