694-754-1-pb

Tinjauan Pustaka

Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 11, Nopember 2009

Infeksi Virus Influenza A Babi H1N1Triple-Reasortant (rH1N1)

pada Manusia

I Made Setiawan

Rumah Sakit Penyakit Infeksi Prof. DR Sulianti Saroso

Absrak: Virus influenza A H1N1 pada saat pertama kali muncul dan beredar pada spesiesmamalia adalah sama, tetapi karena kecepatan perkembangan mutasi masing-masing virusH1N1 unggas, babi, dan manusia berbeda, maka virus tersebut juga mempunyai antigenisitasberbeda. Oleh karena itu, bila virus H1N1 babi dapat menginfeksi manusia, maka virus tersebutakan cepat menyebar dan mungkin akan memberikan gejala penyakit yang lebih beratdibandingkan H1N1 manusia musiman yang biasa menginfeksi manusia, terutama jika diinfeksioleh virus infulenza A babi H1N1 triple-reassortant babi-unggas-manusia. Cara penularanpenyakit yang disebabkan oleh influenza A babi H1N1 triple-reassortant pada manusia secarapasti belum diketahui, tetapi diperkirakan sama dengan cara penularan virus influenza H1N1yang menginfeksi manusia musiman. Neuraminidase inhibitor (oseltamivir dan zanamivir)diperkirakan cukup efektif sebagai obat infeksi virus influenza A babi H1N1 triple-reassortant,tetapi bukti klinis obat itu untuk virus rH1N1 belum ada. Untuk mencegah infeksi virus flu babipada manusia sebaiknya dengan mengimunisasi babi, unggas, dan manusia. Tetapi, vaksinuntuk virus H1N1 triple-reassortant sampai saat ini belum ada. Tindakan yang penting adalahmelakukan pencegahan pribadi dengan cukup istirahat, menggunakan masker bila dekatpenderita flu, cuci tangan, dan sebagainya.Kata kunci: flu babi H1N1 triple-reassortant, mutasi, pengobatan, pencegahan.

526


Infection of Swine Influenza A H1N1 Triple-Reassortant (rH1N1)Virus in Human

I Made Setiawan

Prof. Dr. Sulianti Saroso Infection Disease Hospital

Abstract: At the first emergence of influenza A H1N1 virus in mammals (human and swine) andbird, species of the viruses had the same genetic and antigenic. But, because of the difference ingene mutation rate of swine, bird and human influenza A H1N1 viruses, each of these viruses hasdifferent antigenicity. Therefore, when swine influenza A H1N1 infect human, this virus spreadsvery vast and with a few more severe signs and symptoms, especially when infected by swineinfluenza A H1N1 triple-reassortant virus, compared with human H1N1 virus which infect sea-sonally. The spreading of this virus is not known, but it may be the same with the spreading ofhuman influenza A H1N1 virus that infect seasonally. Neuraminidase inhibitor drugs (oseltamiviror zanamivir) may be effective to treat patients infected by swine flu rH1N1, although there are noevidence bases of the drugs for the noval virus. To prevent infection of this virus to human, theswine, bird and human should be immunized. But the vaccine for this noval virus for human nowis still in research. The most important thing that the people must do to prevent infection are to takeenough rest, use masker when contact with flu patient, always washing hand, etc.Key word: Swine flu H1N1 triple-reassortant, Mutation, therapy, prevention

PendahuluanVirus influenza A adalah virus yang sangat infeksius

pada berbagai spesies termasuk manusia. Virus tersebut terdiriatas 16 subtipe hemagglutinin (HA) dan 9 subtipe neuramini-dase (NA) yang semuanya terdapat pada burung air (water-fowl) dan burung laut (seabirds). Virus tinggal pada burung-burung ini selama berabad-abad dan tidak virulen, tetapibila menyerang spesies lain ia menjadi virulen.1,2

Saat ini, ada beberapa subtipe virus influenza A yangberedar dan menginfeksi babi. Pada tahun 1930 dan 1990,virus influenza A yang paling banyak beredar sertamenginfeksi babi adalah virus influenza babi klasik H1N1(cH1N1). Dari tahun ke tahun, gen virus tersebut hanyasedikit mengalami perubahan, tetapi sesudah tahun 1990muncullah beberapa galur dan subtipe virus influenza Atriple-rassortant, di antaranya adalah rH1N1, rH3N2, danrH1N2. Genom virus itu merupakan kombinasi genom yangberasal dari virus influenza A burung, babi, dan manusia,yang sekarang sangat banyak beredar di peternakan babi diAmerika Utara.3,4

Babi diperkirakan merupakan tempat mencampur genvirus influenza burung, babi, dan manusia yang meng-akibatkan terjadi mutasi shift (reassortment). Peristiwa itumemegang peranan penting munculnya virus influenza baruyang mampu menyebabkan pandemi pada manusia.3 Laporan

akhir-akhir ini tentang penularan luas virus influenza A rH1N1babi pada manusia di Meksiko, Amerika Serikat, dan di negaralain, merupakan tanda timbulnya masalah kesehatan secaraglobal.4

VirologiVirus Influenza A adalah virus berselubung, dengan

genom terdiri atas 8 segmen gen RNA untai tunggal sensenegatif yang terpisah, mengkode 10 protein utama. Proteinhemaglutinin (HA atau H) adalah glikoprotein besar yangdihubungkan-N menonjol dari permukaan selubung virussebagai trimer. Pada saat virus akan menginfeksi sel pejamu,HA berikatan dengan reseptor yang mengandung sialic acidyang terdapat pada permukaan sel pejamu, kemudian terjadifusi antara sel dan virus setelah HA dipotong secaraproteolitik menjadi segmen HA1 dan HA2.5,6 HA1 berbentukkepala globuler protein besar dan mengandung situs pengikatreseptor, serta merupakan situs antigenik utama menempelnyaantibodi netralisasi. Situs antigenik tersebut adalah Ca, Cb,Sa dan Sb yang ditemukan pada H3 dan H1 dari protein HA.6

Neuraminidase (NA atau N) merupakan glikoproteinselubung yang kedua. Protein NA tetrameric memotong sialicacid dari residu gula yang berdekatan. NA mungkin berfungsiuntuk mencegah agar tidak terjadi agregasi virion dan untukmeningkatkan lepasnya virion yang mengalami budding.5.6

Infeksi Virus Influenza A Babi H1N1 Triple-Reasortant (rH1N1) pada Manusia

527



Meningkatnya kekuatan fungsi pengikatan HA dan enzimatikNA secara bersama-sama dapat mengoptimalkan replikasivirus.6 Selain itu, NA pada virus influenza dapat menginduksiterjadinya apoptosis atau matinya sel yang terprogram danberfungsi sebagai faktor virulensi dengan mengikat danmengaktivasi plasminogen dengan meningkatkan pemo-tongan HA.7 Walaupun demikian, peranan NA secarakeseluruhan di dalam siklus hidup virus masih belum jelas.8

Terdapat 16 subtipe HA dan 9 subtipe NA yang dapatdibedakan secara genetik dan antigenik, sehingga virus diberinama H1N1, H3N2, H2N2, dst. Berdasarkan sejarah per-kembangannya, subtipe virus influenza A hanya sedikit yangdapat diisolasi dari spesies mamalia. Misalnya yang dapatdiisolasi dari manusia hanya H1N1, H2N2, dan H3 N2, yangdapat diisolasi dari kuda adalah H3N8, H7N7, dan dari babiadalah H1N1, H3N2, dan H1N2. Sebaliknya, burung air (wa-terfowl) dapat diinfeksi saluran cernanya secara subklinikoleh semua subtipe virus influenza A (H1-16 dan N1-9).Dengan demikian, burung air merupakan sumber virus influ-enza secara global di alam.6

Gambar 1. Virus Influenza A5

Genom virus terdiri atas 8 segmen: segmen 1: PB1=genPB1 polymerase untuk transkripsi; segmen 2: PB2=gen PB2polymerase untuk transkripsi dan replikasi; segmen 3: PA=genPA polymerase transcriptase fungsi belum diketahui; segmen4: HA=gen hemaglutinin untuk fusi dengan sel; segmen 5:NP=gen protein nukleokapsid untuk mensintesis RNA;segmen 6: NA=gen neuraminidase untuk memotong HA;segment 7: M=gen matrik protein dan kanal ion; segmen 8:NS=gen protein nonstruktural, nukleus.

Selain glikoprotein HA dan NA, virion influenza jugamengandung dua protein struktural besar yang lain yaitu,nukleoprotein (NP) mengenkapsidasi RNA virus. Proteinmatrix M1 berinteraksi dengan NP dan ekor sitoplasmik pro-tein HA dan NA, sehingga terbentuk struktur kerangka virion.adanya penularan virus antar spesies in toto atau melaluireassortment genetik antara virus yang beredar saat ini didalam populasi dengan satu atau dua virus yang baru.11

Dengan 8 segmen RNA yang bebas, dari dua induk virusmungkin akan diperoleh sebanyak 256 genotipe virus yangberbeda, sehingga reassortment merupakan mekanisme yangsangat kuat untuk membentuk perbedaan genetik. Keduametode antigenik shift sudah dapat dibuktikan pada virusinfluenza manusia. Beredarnya virus influenza A H5N115 danH9N216 pada populasi manusia di Asia Tenggara tahun 1997dan 1999 merupakan contoh penularan interspesies virus fluburung secara in toto. Peristiwa pandemi influenza manusia1957 dan 1968 juga sebagai akibat reassortment virus influ-enza manusia.17,50 Demikian juga munculnya H1N1 reassortant(rH1N1) merupakan triple-reassortment influenza babi,unggas, dan manusia yang mengakibatkan pandemi influ-enza saat ini.18

Peristiwa reassortment tidak terjadi langsung padamanusia atau burung dan peristiwa tersebut diperkirakanterjadi pada babi. Virus influenza burung lebih suka berikatanpada sel yang mempunyai molekul reseptor dengan 2,3hubungan sialic acid dan galaktose (terdapat pada sel epitelintestinal bebek, tetapi tidak ditemukan pada saluran napasmanusia), sedang virus influenza manusia lebih sukaberikatan dengan molekul reseptor 2,6 hubungan sialic aciddan galaktose (terdapat pada sel epitel trakea manusia) tetapitidak terdapat pada saluran cerna burung.19 Akibatnya, virusinfluenza manusia tidak dapat bereplikasi secara efisien padaburung, demikian juga sebaliknya, virus influenza burungtidak dapat bereplikasi secara efisien pada manusia.11Sebaliknya babi sangat unik dan rentan terhadap infeksi vi-rus influenza burung maupun manusia karena sel epitel padatrakeanya terdapat kedua molekul reseptor 2,3 dan 2,6.19Berdasarkan hal tersebut, babi dianggap sebagai tempatpercampuran, sehingga terjadi reassortment antara manusiadan burung.2,10,17 Untuk mendukung teori ini, virus influenzareassortant manusia-burung telah diisolasi dari babi yangdijual secara komersial di Eropa.15 Demikian juga, virus influ-enza manusia ataupun burung dapat diisolasi dari babi diBrazil dan Thailand.20,21

Virus Influenza A yang Menginfeksi ManusiaSejak dua setengah abad yang lalu diperkirakan telah

terjadi 10 sampai 20 kali pandemi influenza pada manusiayang melanda seluruh dunia dan yang paling banyak menelankorban adalah pandemi flu Spanyol yang menyebabkan 200juta orang sakit dan sekitar 20 juta orang meninggal. Virusinfluenza yang menyebabkan pandemi tersebut adalahH1N1.1

Selanjutnya, sejak virus influenza manusia pertama kaliditemukan pada tahun 1933, terjadi pandemi Asia tahun 1957disebabkan oleh virus influenza A baru H2N2 dan pandemiHong Kong tahun 1968 disebabkan oleh virus influenzasubtipe H3N2. Virus influenza H1N1 yang beredar sejakpandemi Spanyol, tidak muncul mulai tahun 1977. Darimasing-masing virus subtipe baru yang pertama munculadalah di China dan epidemi sebelumnya juga berasal dari

528



Gambar 2. Subtipe Virus Influenza A yang Beredar pada Po-pulasi Manusia.18

China. Dari bukti virologi dan serologi ternyata sejak tahun1889 terjadi 6 peristiwa munculnya subtipe HA yang lamamenghilang dari peredaran pada populasi manusia. Tigasubtipe HA virus influenza manusia muncul secara bergantianyaitu, virus H2 pada tahun 1889, H3 tahun 1900, H1 padatahun 1918, H2 muncul kembali pada tahun 1957, H3 munculkembali 1968, dan H1 muncul kembali tahun 1977. Hasilanalisis filogenetik memperlihatkan bahwa virus H1N1 yangbetul-betul baru dan asli dari burung (tidak virus reassortant)muncul pada manusia atau babi sebelum pandemi influenza1918 dan menggantikan galur virus influenza sebelumnya.Apakah virus pertama masuk ke populasi manusiaselanjutnya ditularkan ke populasi babi, atau sebaliknya,masih belum diketahui dengan pasti. Tempat sembunyi vi-rus influenza H1N1 yang muncul di Rusia tahun 1977 masihbelum diketahui dengan jelas.1,50 Sampai sekarang virus in-fluenza A banyak beredar pada populasi manusia adalah vi-rus influenza A subtipe H3N2 dan H1N1.18

Virus influenza A subtipe H1N1 merupakan penyebabinfluenza yang paling banyak pada manusia. Beberapa galur

H1N1 endemik pada manusia termasuk galur yangmenyebabkan pandemi Spanyol tahun 1918. Galur H1N1 yangkurang virulen masih banyak beredar pada manusia saat inidan menyebabkan penyakit flu yang ringan dan sebagaipenyebab sebagian dari flu musiman. Galur H1N1 yang lainjuga masih endemis pada populasi babi dan unggas.18

Varian Virus Influenza Babi H1N1 Klasik (cH1N1) danVarian lain

Pada tahun 1931 pertama kali diketahui virus influenzadapat menginfeksi saluran napas babi. Tiga tahun berikutnyabaru diketahui virus influenza dapat menyebabkan infeksipada manusia.22 Sejak itu, virus influenza A babi H1N1 klasik(cH1N1) beredar dan menginfeksi babi secara rutin di AmerikaUtara. Virus tersebut dominan menginfeksi babi selama 60tahun.3,23

Dari tahun 1965 sampai 1980, virus influenza babi H1N1klasik di Amerika Serikat secara genetik dan antigenik masihsangat terlindung. Pergantian asam amino sebagai akibatmutasi drift segmen protein HA1 virus influenza babi adalah0,4-0,48%/tahun,24 sedangkan virus influenza H1N1 manusia0,8%/tahun.12 Akhir-akhir ini telah ditemukan berbagai varianantigenik dan genetik H1 virus flu babi. Pada segmen HA1virus tersebut mengandung mutasi 18 asam amino. Virus itutidak dapat bereaksi dengan 2 sampai 4 antibodi monoklonalyang digunakan untuk mengidentifikasi virus HA1 influenzababi yang klasik. Mutasi itu juga terjadi pada situs antigenikCa dan Sb dan satu mutasi dengan penambahan situsglikosilasi yang sangat penting. Virus H1N1 juga sangatmenarik karena menyebabkan suhu tubuh penderita sangattinggi (>42oC) dan menyebabkan kelainan paru yang tidakkhas, dan sangat berbeda dengan kelainan yang ditimbulkanoleh virus influenza babi yang klasik.25

Pada tahun 1997 dan 1998 virus diisolasi sebanyak 26isolat dari sekelompok babi di Amerika Serikat bagian Utaradan Tengah. Berdasarkan gambaran reaksi antibodi mo-

Virus influenza A Babi H1N1 Virus influenza A Babi H1N2 Virus influenza A Babi H3N2 Triple-Reassortant Triple-Reassortant Triple-Reassortant

PB2 PB2 PB2PB1 PB1 PB1PA PA PAHA HA HAN P N P NPNA NA NAM M MNS NS NS

Babi klasik, garis keturunan amerika UtaraBurung, garis keturunan Amerika UtaraH3N2 Manusia (musiman)H1N1 Manusia (musiman)

HA=gen hemaglutinin, M=gen protein matric, NA=gen neuraminidase, NP=gen protein nukleokapsid,NS=gen protein nonstrukturak, PA=gen PA polymerase, PBI=gen polymerase, dan PB2=gen PB2 polymerase

Gambar 3. Komponen Genetik Virus Influenza A babi (H1) Triple-reassortment yang Diisolasi dari 11 Penderitadi Amerika Serikat pada Bulan Desenber 2005 - Februari 2009 dan H3N2 Triple-Reassortment.4,23

529



noklonal isolat virus tersebut dibagi menjadi 7 kelompokantigenik. Setelah diadakan analisis sekuens gen HA dari 11isolat tersebut ternyata ditemukan perbedaan nukleotidasebanyak 3-5% dan perbedaan asam mino sebanyak 2-5%dibandingkan isolat virus flu babi tahun 1988.6,26

Pada tahun 1998 virus influenza H3N2 mulai munculdan menginfeksi populasi babi di seluruh Amerika Serikat.Ternyata virus tersebut adalah virus H3N2 triple-reassortment (rH3N2). Selanjutnya terjadi reassortmentantara rH3N2 dengan virus influenza babi cH1N1 sehinggatimbul reassortant baru rH1N2 dan rH1N1 yang kemudianmenginfeksi babi secara luas di Amerika Serikat. Virus rH3N2dan rH1N2 juga dapat diisolasi dari kalkun dan bebek diAmerika Serikat.3,23

Virus Influenza A Babi H1N1 Menginfeksi ManusiaKasus dan klaster infeksi virus influenza cH1N1 babi

pada manusia sudah ada secara sporadis di Amerika Serikatsejak tahun 1970an.27-30 Sampai tahun 2005, the Center forDisease Control and Prevention (CDC) menerima 1-2 kasusinfeksi virus flu babi klasik pada manusia setiap tahun.4Sebelum epidemi virus influenza A (rH1N1) babi pada manusiayang terjadi saat ini telah ditemukan lebih dari 50 kasus infeksivirus influenza babi pada manusia di seluruh dunia yangmengakibatkan 7 orang meninggal; ada yang sebelumnyasehat dan ada juga yang menderita penyakit tertentu ter-masuk ibu hamil dan anak yang menderita immunocompro-mised.31-33 Infeksi ini sebagian besar disebabkan oleh virusinfluenza A babi klasik H1N1. Tanda dan gejala penyakit yangdisebabkan infeksi virus influenza babi klasik tidak berbedadengan infeksi virus influenza manusia musiman.33

Sampai April 2009, belum ada bukti kuat adanyapenularan virus influenza babi dari manusia ke manusia, bilaada hanya sedikit,4 tetapi pada bulan Maret sampai April2009 dilaporkan dua kasus dengan penularan sangat jelasdari manusia ke manusia.34,51 Berdasarkan penelitian serologisjuga dilaporkan bahwa orang yang bekerja dekat denganpeternakan babi mempunyai risiko tinggi untuk mendapatinfeksi flu babi. 4,35-38

Pada tahun 2005 mulai dilaporkan virus influenza babiH1 triple-reassortment yang menginfeksi manusia. Di luarAmerika Serikat terdapat 2 laporan kasus infeksi virus influ-enza babi triple-reassortant, tetapi, kedua kasus itu adalahinfeksi virus influenza rH3N2.23,39 Pada bulan Desember 2005sampai Februari 2009 CDC menerima 11 laporan kasus infeksivirus influenza A babi H1 reassortant pada manusia. 4,40

Pada bulan Maret 2009, di Meksiko ditemukan pe-ningkatan jumlah kasus penyakit saluran napas akut yangtidak biasa terjadi. Pada tanggal 18 April di Amerika Serikatdilaporkan dua kasus flu babi H1N1 triple-reassortant yangberasal dari unggas, babi, dan manusia. Selanjutnya, padatanggal 25 April, WHO menyatakan KLB flu babi rH1N1 diAmerika Utara merupakan keadaan darurat kesehatanmasyarakat yang harus diwaspadai dan masing-masing

negara harus meningkatkan sistem survelans.18Pada tanggal 29 April komite kedaruratan kesehatan

dunia mengumumkan pandemi influenza meningkat dari fase4 menjadi fase 5. Hal tersebut berarti, WHO sudah melihattanda-tanda pandemi semakin jelas dengan bukti jumlah kasusmakin meningkat dan makin meluas ke barbagai negara.41Selanjutnya, kasus infeksi virus influenza A rH1N1 makinlama makin bertambah mencapai 30 000 kasus dan terbanyakdi Amerika Serikat, Kanada, Meksiko, kemudian menyebar keseluruh dunia meliputi 53 negara termasuk Indonesia. Padatanggal 11 Juni 2009, WHO mengumumkan pandemi influ-enza rH1N1 sudah sampai ke fase 6.42

Virulensi Virus Influenza ReassortantKecepatan evolusi virus influenza burung, babi, dan

manusia adalah berbeda. Kecepatan evolusi gen virus influ-enza pada burung lebih lambat dibandingkan dengan virusinfluenza babi maupun manusia. Kecepatan evolusi gen vi-rus influenza babi jauh lebih rendah dibandingkan dengangen virus influenza manusia. Oleh karena itu, sebagai akibatperbedaan kecepatan itu susunan gen masing-masing virusakan berbeda, sehingga susunan asam amino dari masing-masing proteinnya juga berbeda.1,10 Dengan demikian, epitopantigenik dari masing-masing virus juga berbeda. Sebagaicontoh, H1 virus influenza burung akan berbeda dengan H1virus influenza babi maupun H1 virus influenza pada manusia;demikian juga, N1 dari virus influenza burung berbeda denganN1 virus influenza babi maupun manusia. Oleh karena itu,antibodi spesifik terhadap masing-masing antigen tidak dapatmengadakan reaksi silang dengan antigen virus lain.4Akibatnya, virus influenza A H1N1 babi tampak sedikit lebihvirulen bila menginfeksi manusia dibandingkan dengan vi-rus influenza H1N1 manusia, karena mempunyai beberapaepitop berbeda. Virus influenza H5 menginfeksi manusia akanlebih virulen, karena virus H5 sama sekali belum pernahmenginfeksi manusia dan mempunyai struktur protein yangsangat berbeda dengan virus influenza A manusia H1, H2,dan H3, yang sudah menginfeksi manusia sejak lama.Karakteristik Penderita Terinfeksi Virus Influenza rH1N1

Analisis laporan kasus 11 penderita bulan Desember2005 sampai Februari 2009, menunjukkan bahwa umurpenderita berkisar antara 16 bulan sampai 48 tahun dengannilai tengah umur 10 tahun. Delapan penderita berumur kurangdari 18 tahun; 7 penderita laki-laki. Beberapa penderitamempunyai hubungan keluarga. Sebagian besar penderitapernah terpapar dengan babi. Dari data tersebut dapatdisimpulkan bahwa sampai bulan Februari 2009 sebagaisumber utama penularan masih berasal dari babi. Penularandari manusia ke manusia sangat terbatas.4

Berbagai karakteristik klinik dari 11 penderita dianalisis.Empat dari 11 penderita (36%) sudah mempunyai penyakitsebelum terserang influenza rH1N1: asma 2 orang, immuno-defisiensi 1 orang, dan eksim 1 orang. Tiga orang sudah

530



mendapat imunisasi influenza musiman sebelum terseranginfluenza rH1N1. Hanya 3 dari penderita dirawat inap di rumahsakit dan 2 penderita memerlukan perawatan dengan bantuanventilator, tetapi, tidak satupun dari penderita yang me-ninggal.4

Masa inkubasi penyakit 3,5 hari (berkisar 3-9 hari). Gejalaklinis yang ditemukan adalah panas 9 orang, batuk 10 orang,nyeri kepala 6 orang, nyeri tenggorokan 6 orang, mencret 3orang. Nyeri otot, muntah, dan napas pendek masing-masingdilaporkan 2 orang. Satu orang menderita konjungtivitis.Median suhu dari penderita yang demam adalah 39,7oC(berkisar 38,5-40,4oC). 4

Berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium dan tesvirologi ternyata semua penderita (11 orang) terinfeksi olehvirus influenza A H1 triple-reassortment; yaitu 10 orangterinfeksi virus subtipe rH1N1 dan 1 orang terinfeksi virusinfluenza subtipe rH1N2.4 Gen hemagglutinin (HA) virus in-fluenza A babi (H1) triple-reassortant dapat diisolasi dari 5penderita berasal dari dua garis keturunan filogenetik yangberbeda yang beredar saat ini pada populasi babi di AmerikaUtara yaitu, swH1-beta dan swH1 gama. Protein H di antarasatu garis keturunan mempunyai persamaan asam amino 98-100%, sedangkan di antara dua garis keturunan mempunyaiperbedaan hampir 50% asam amino. Jika dibandingkandengan H1 nenek moyang pada saat baru terbentuk dan H1virus influenza yang beredar secara musiman, berbedasebanyak lebih dari 100 asam amino. Dari hasil penelitianpermulaan ternyata tidak terjadi reaksi silang antara antise-rum terhadap virus influenza babi H1 reassortant denganvirus influenza A H1 manusia yang menginfeksi musiman,tetapi, seluruh isolat dari 11 penderita tidak ada yang resistenterhadap adamantan amantadin dan rimantadin, sertaneuraminidase inhibitor oseltamivir dan zanamivir.4

Cara Penularan Virus Influenza rH1N1Saat ini cara penularan virus ifluenza A rH1N1 sedang

dipelajari dan merupakan bagian dari penelitian pandemi yangsedang terjadi. Data terbatas memperlihatkan bahwa virustersebut ditularkan dengan cara yang sama dengan virusinfluenza yang lain. Virus influenza manusia menular antarmanusia terutama melalui droplet partikel besar saluran napas(misalnya, pada saat penderita batuk atau bersin dekat denganseseorang yang rentan). Dalam penularan itu perlu kontakerat antara penderita sebagai sumber dengan orang yangrentan sebagai penerima, karena droplet tidak masih melayangdi udara dan umumnya bergerak hanya dalam jarak yangpendek (kurang dari 6 kaki). Cara penularan yang lain jugadapat terjadi yaitu, kontak dengan permukaan yangterkontaminasi dan penularan melalui nukleus droplet yangsangat kecil (juga disebut penularan dengan cara airborne).Peran dari cara penularan terakhir masih belum jelas padaepidemiologi influenza. Karena data penularan virus rH1N1masih sangat terbatas, adanya infeksi pada mata, konjungtiva,dan saluran cerna masih belum diketahui. Karena virus influ-

enza A rH1N1 baru pada manusia, kemungkinan penularanyang dianggap paling umum dari penderita adalah melaluikontak yang erat. Seluruh sekresi saluran napas dan cairanyang lain (cairan diare penderita rH1N1 sebaiknya dianggapsangat infeksius).42

Orang yang Berisiko Tinggi Bila Terinfeksi Virus Influ-enza rH1N1

Menurut Center for disease control and preventions(CDC and Prevention) Amerika Serikat, kelompok orang yangdianggap mempunyai risiko tinggi untuk mendapat komplikasiinfeksi virus influenza rH1N1 adalah sama dengan kelompokorang yang mempunyai risiko tinggi untuk mendapatkomplikasi jika diinfeksi oleh influenza musiman. Kelompoktersebut adalah:421. Anak berumur di bawah 5 tahun dan yang mempunyai

risiko paling tinggi adalah anak yang berumur kurangdari 2 tahun

2. Orang dewasa yang berumur lebih dari 65 tahun3. Orang yang menderita:

- Penyakit paru kronis (termasuk asma), penyakitkardiovaskuler (kecuali hipertensi), penyakit neuro-logis, penyakit ginjal, hepar, hematologis (termasukpenyakit sel sickle), neuromuskuler, penyakitmetabolik (termasuk diabetes)

- Penyakit imunosupresif, termasuk yang disebabkanoleh obat dan HIV.

- Ibu hamil- Orang yang berumur kurang dari 19 tahun yang

mendapat pengobatan aspirin jangka panjang- Orang yang bekerja di rumah perawatan dan fasilitas

perawatan penyakit kronis lain

Pemeriksaan Laboratorium untuk Mendeteksi VirusReassortant

Pada tes inhibisi hemaglutinasi (HI) isolat umumnyatidak dapat dihambat oleh antiserum yang spesifik terhadapvirus influenza A manusia musiman, tetapi, galur virusreassortant umumnya dapat dihambat oleh antiserumterhadap virus babi H1N1. Umumnya antibodi yang terbentuktidak bereaksi silang dengan virus influenza A manusia.4,39

Untuk memastikan diagnosis umumnya dilakukan biakanvirus, tetapi membutuhkan waktu yang lama dan tekniknyasangat rumit. Tes umum yang dilakukan saat ini adalah denganpemeriksaan PCR menggunakan primer spesifik. Tes itumempunyai keuntungan karena dapat mendeteksi virus yangjumlahnya sedikit dan juga dapat mendeteksi virus yangsudah mati.18

PengobatanObat Antivirus

Berdasarkan hasil penelitian ternyata sudah banyak vi-rus influenza H1N1 yang menginfeksi manusia musimansudah resisten terhadap obat antivirus neuraminidase in-

531



hibitor,43-45 tetapi, data tentang resistensi virus influenzarH1N1 (flu babi yang menyebabkan pandemi saat ini) belumada. Walaupun demikian, menurut CDC, virus rH1N1 sensitifterhadap obat antivirus neuraminidase inhibitor seperti,zanamivir dan oseltamivir, tetapi resisten terhadap obatantivirus M2 inhibitor adamantan seperti amantadin danrimantadin.46 Jadi untuk pengobatan infeksi virus influenzarH1N1 disarankan menggunakan oseltamivir atau zanamivir.Saran pemakaian obat tersebut akan diubah bila sudah adadata lain tentang efektivitas obat, bila timbul efek sampingobat, dan ada data suseptibilitas dari obat. Hal yang pentingadalah sebelum memberikan obat harus dilakukan per-timbangan klinis secara hati-hati. Jika seseorang didugaterinfeksi influenza rH1N1 tetapi suhu tubuh tidak meningkat,maka obat antivirus tidak perlu diberikan, kecuali penderitamempunyai risiko untuk mendapat komplikasi. Jadi obattersebut disarankan diberikan kepada:421. Seluruh penderita yang dirawat di rumah sakit, yang

diperkirakan menderita infeksi virus influenza rH1N12. Penderita yang mempunyai risiko mendapat komplikasi

bila terinfeksi rH1N1

Jika penderita tidak mempunyai risiko atau tidak dirawatdi rumah sakit, sebagai petunjuk untuk memutuskan mem-berikan pengobatan, dokter sebaiknya menggunakanpertimbangan klinik. Pengobatan penderita anak-anak harushati-hati. Banyak anak yang tidak mempunyai risiko tinggiuntuk mendapat komplikasi sebagai akibat infeksi influenzarH1N1 mengalami penyembuhan sendiri sama dengan jikaterinfeksi virus influenza musiman. Pemakaian antivirus padakelompok tersebut manfaatnya sedikit. Oleh karena itu,pengobatan harus ditujukan terutama kepada penderita yangdirawat dan kelompok penderita yang mempunyai risikotinggi.42

Bila pemberian obat antivirus sudah diputuskan, makazanamivir atau oseltamivir harus diberikan secepat mungkinsesudah timbulnya gejala. Pegobatan antivirus pada penderitainfluenza musiman sangat bermanfaat bila mulai diberikandalam 48 jam munculnya gejala penyakit. Beberapa penelitiantentang pengobatan oseltamivir pada penderita influenzamusiman yang dirawat di rumah sakit memberikan ke-

Tabel 1. Dosis Antivirus untuk Pengobatan Infeksi Virus Influenza rH1N142

Obat Pengobatan/Dosis

Oseltamivir PeroralDewasa 75 mg 2 kali/hari selama 5 hariAnak >12 bulan 40 kg 150 mg.hari dibagi 2 dosis

ZanamivirDewasa 5 mg Inhalasi 2 kali/hariAnak 5 mg Inhalasi 2 kali/hari (umur

>7 tahun)

untungan termasuk menurunnya angka kematian selamadirawat, walaupun penderita mulai mendapat obat sesudah48 jam munculnya gejala penyakit. Lamanya pemberian obatoseltamivir adalah 5 hari. Dosis pemberian obat dapat dilihatpada Tabel 1 dan Tabel 2.42

Anak Umur Di bawah 1 tahunAnak yang berumur di bawah 1 tahun mempunyai risiko

tinggi untuk mendapat komplikasi akibat infeksi virus influ-enza musiman. Karakteristik infeksi virus influenza A rH1N1pada manusia sedang dipelajari dan belum diketahui apakahbayi mempunyai risiko tinggi untuk mendapat komplikasisebagai akibat infeksi virus influenza A rH1N1 jika di-bandingkan dengan anak yang berumur lebih tua atau orangdewasa. Oseltamivir tidak diijinkan untuk diberikan kepadaanak yang berumur kurang dari 1 tahun. Berdasarkan datayang terbatas pengobatan oseltamivir untuk infeksi influ-enza musiman pada anak kurang dari 1 tahun ternyata efeksamping yang timbul sangat jarang.42

Tabel 2. Dosis Oseltamivir untuk Pengobatan Anak BerumurKurang dari 1 tahun42

Umur Dosis pengobatan untuk 5 hari

< 3 bulan 12 mg dua kali/hari3-5 bulan 20 mg dua kali/hari6-11 bulan 25 mg dua kali/hari

Karena bayi mempunyai angka kesakitan dan kematiansangat tinggi bila terserang virus influenza, maka bayi yangterinfeksi virus influenza rH1N1 akan memperoleh keuntunganbila diberikan obat oseltamivir. Dokter yang merawat harusmenyadari kurangnya data dosis dan keamanan bila akanmemberikan oseltamivir pada bayi muda yang terinfeksi vi-rus influenza A rH1N1 dengan gejala yang berat dan harusdiamati secara cermat tentang adanya efek samping.42

Ibu hamilIbu hamil mempunyai risiko tinggi untuk terjadi

komplikasi bila terinfeksi virus influenza musiman. Penyakitberat pernah dilaporkan pada ibu hamil pada pandemi yanglalu. Pernah dilaporkan kasus ibu hamil yang terinfeksi virusinfluenza A rH1N1 menderita penyakit yang berat dan padatahun 1988 seorang ibu hamil dilaporkan meninggal setelahterinfeksi virus influenza babi.32 Studi pengobatan oseltamivirdan zanamivir pada ibu hamil belum pernah dilakukan.Walaupun sedikit efek samping yang ditemukan pada ibuhamil yang mendapat oseltamivir, ternyata efek sampingtersebut tidak mempunyai hubungan dengan pemberian obatoseltamivir. Oleh karena itu, sebaiknya pemberian oseltamivirmaupun zanamivir tidak merupakan kontraindikasi untuk ibuhamil. Untuk ibu hamil mungkin lebih baik diberikan zanamivir,karena absorpsi sistemik terbatas, tetapi sering disertai

532



komplikasi saluran napas, karena pemberiannya lewat salurannapas, terutama pada perempuan yang mempunyai risikountuk mendapat komplikasi saluran napas.42

Pertimbangan Khusus untuk AnakAspirin atau obat yang mengandung aspirin (misal bis-

muth subsalisilat-PeptoBismol) sebaiknya jangan diberikankepada setiap orang yang berumur kurang dari 18 tahun yangsudah diduga menderita penyakit influenza rH1N1 karenamempunyai risiko untuk terjadi Reye Syndrome. Untukmenurunkan panas disarankan menggunakan antipiretik lainseperti asetaminofen atau obat anti-inflamasi nonsteroid.42

PencegahanPencegahan penyakit infeksi influenza A rH1N1 pada

manusia harus melibatkan pencegahan infeksi pada babi danunggas. Banyak ahli menyarankan untuk melakukan imunisasibabi terhadap infeksi virus influenza A H1N1 sehingga jumlahvirus yang beredar pada babi berkurang dan penularan kemanusia juga menurun. Hal yang sama juga diharapkan jikaunggas diimunisasi.47,48

Imunisasi BabiDahulu banyak para ahli tidak setuju untuk meng-

imunisasi babi agar tidak menularkan virus influenza kepadamanusia. Kemudian imunisasi babi dianggap perlu, karenadapat mengurangi replikasi virus sehingga babi tidak sakitdan virus tidak menyebar ke populasi manusia.47,48 Masalahyang selalu dihadapi dalam mengimunisasi babi adalah mutasidrift dan mutasi shift pada gen virus, sehingga vaksin kurangefektif untuk mencegah penyakit. Selain itu, babi umur mudamasih memiliki antibodi maternal yang diperoleh dariinduknya yang mendapat imunisasi, sehingga efikasi vaksinmenjadi rendah. Dengan demikian, virus masih tetap dapatberedar di dalam populasi babi.49

Vaksin influenza babi yang ada saat ini adalah vaksinvirus utuh mati yang dicampur adjuvan. Virus yang digunakandiperbanyak di dalam telor bebek yang berembrio. Vaksintersebut mampu merangsang munculnya IgG titer tinggi didalam serum dan paru, sehingga dapat mengurangi timbulnyagejala klinis. Antibodi terhadap protein H tampak palingprotektif. Perlindungan terhadap infeksi tidak seluruhnyadapat dihambat, tetapi multiplikasi virus dapat dikurangi.49

Karena adanya varian virus baru yang menginfeksi babimaka Departemen Pertanian Amerika Serikat menyarankanuntuk menambahkan komponen virus baru, agar vaksinmemberikan efikasi yang lebih tinggi, tetapi harga vaksinakan menjadi lebih mahal dan waktu yang dibutuhkan untukuji klinis akan lama. Untungnya, perlindungan silang yangdiberikan oleh vaksin terhadap berbagai varian antigenik vi-rus influenza lebih luas pada babi dibandingkan denganvaksin influenza pada manusia.49

Saat ini, vaksin virus hidup yang dimodifikasi untukbabi tidak ada. Jenis vaksin tersebut sebenarnya mempunyai

keuntungan, karena dapat meningkatkan rangsangan imunitasseluler, terutama ditujukan terhadap protein NP yang sangatdilindungi, sehingga lebih memberikan imunitas hetero-subtipik. Penggunaan jenis vaksin hidup harus berhati-hatikarena dapat terjadi reassortment dengan galur virus liar.49

Ada berbagai jenis vaksin lain, misalnya vaksin denganmenggunakan vektor seperti virus vaksinia, baculovirus,alphavirus, dan adenovirus yang sekarang sedang dipelajari.Vaksin DNA juga sekarang sedang dipelajari. Vaksin initampaknya cukup menguntungkan karena tidak meng-gunakan virus hidup, tetapi dapat menghasilkan proteinvirus dengan konformasi yang normal. Vaksin ini dapatmerangsang imunitas humoral maupun seluler dalam jangkawaktu yang sangat panjang.49

Imunisasi UnggasUnggas, terutama burung air dapat diinfeksi berbagai

subtipe virus influenza, jadi tanpa memandang subtipe Hdan N. Strategi mengawasi infeksi influenza pada unggas liarsampai saat ini belum ada. Karena virus influenza selaluberedar pada unggas liar, maka tujuan utama pengawasanadalah untuk mengurangi paparan virus terhadap peternakanunggas dan babi.49

Imunisasi ternak unggas pada prinsipnya sama denganimunisasi pada mamalia yaitu pada manusia dan babi.Antibodi terhadap protein H sangat penting untuk perlin-dungan terhadap infeksi virus. Vaksin pada unggas mem-punyai perlindungan silang yang lebih luas terhadap berbagaivariasi antigenik virus influenza dibandingkan vaksin influ-enza untuk manusia. Selain itu, virus influenza liar yangmenginfeksi unggas hanya sedikit mengalami mutasi drift,sehingga perubahan struktur protein sangat jarang, walaupunpernah dilaporkan mutasi drift pada virus influenza yangmenginfeksi ternak di Meksiko.49

Imunisasi pada ManusiaImunisasi pada manusia sangat penting untuk men-

cegah agar tidak menderita penyakit virus influenza rH1N1,tetapi vaksin tersebut sampai saat ini belum ada. PemerintahAmerika Serikat sekarang sedang berusaha untuk membuatvaksin yang mengandung virus rH1N1.18 Vaksin virus influ-enza yang ada walaupun sudah mengandung komponen vi-rus influenza H1N1 musiman pada manusia, kurang efektifuntuk mencegah penyakit virus influenza rH1N1. Meskipundemikian, beberapa ahli menyatakan bahwa vaksin masihdapat digunakan untuk meringankan gejala penyakit, karenamasih memiliki beberapa persamaan epitop antigenik padaprotein H maupun protein N.18

Kemoprofolaksis AntivirusUntuk profilaksis infeksi virus influenza A rH1N1 disa-

rankan menggunakan oseltamivir atau zanamivir. Lamapemberian kemoprofilaksis antivirus setelah pajanan adalah10 hari sesudah terpajan virus influenza A rH1N1. Indikasi

533

pemberian kemoprofilaksis pasca pajanan adalah bilamengadakan kontak erat dengan kasus confirmed, probable,dan suspect penderita rH1N1 dalam masa infeksius. Masainfeksius seseorang yang terinfeksi virus rH1N1 diperkirakansama dengan yang diamati pada infeksi virus influenza Amusiman. Dari studi yang dilakukan pada infeksi influenzamusiman, penderita dapat menularkan penyakit mulai satuhari sebelum munculnya gejala sampai 7 hari sesudah menjadisakit. Anak-anak terutama bayi yang masih muda mempunyaikecenderungan untuk infeksius dalam waktu yang lebihpanjang. Sebagai pegangan, masa infeksius adalah satu harisebelum munculnya gejala sampai 7 hari setelah munculnyagejala. Bila kontak dengan penderita terjadi lebih dari 7 haridari saat munculnya penyakit, maka pemberian profilaksistidak perlu. Untuk profilaksis sebelum terpajan, antivirusdiberikan selama terpajan dan diteruskan 10 hari setelahterpajan terakhir dengan penderita rH1N1 dalam masainfeksius. Oseltamivir dapat juga digunakan untuk profilaksispada anak yang berumur kurang dari 1 tahun.42

Kemoprofilaksis antivirus setelah terpapar penderitainfeksi virus rH1N1 menggunakan oseltamivir atau zanamivirdapat dipertimbangkan untuk:42

1. Orang yang mengadakan kontak erat dengan kasus (con-firmed, probable, dan suspect) yang mempunyai risikotinggi mendapat komplikasi influenza.

2. Petugas perawatan, petugas kesehatan masyarakat, or-ang yang menemukan kasus pertama yang tidak meng-gunakan alat proteksi terpapar dengan penderita influ-enza rH1N1 (confirmed, probable, suspect) dalam masainfeksius.

Kemoprofilaksis antivirus sebelum terpapar harusdigunakan seperlunya dan harus dikonsultasikan kepadapetugas kesehatan yang berwenang. Untuk petugas yangmempunyai risiko tinggi mendapat komplikasi (petugaskeperawatan, petugas kesehatan masyarakat, petugas ter-depan di masyarakat) harus menggunakan alat pelindungdiri atau melakukan tugas secara bergantian.42

Tabel 3. Dosis Antivirus Profilaksis Infeksi Virus InfluenzarH1N142

Obat Dosis kemoprofilaksis

OseltamivirDewasa 75 mg sekali sehari peroralAnak 5 tahun)

Tabel 4. Dosis Profilaksis Infeksi rH1N1 pada Anak BerumurKurang dari 1 Tahun Menggunakan Oseltamivir42

Umur Dosis profilaksis selama 10 hari

5. Lamb RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: the viruses and theirreplication. Dalam: Knip DM & Howley PM. Eds Field Virology.Edisi ke-4. Philadelphia; Lippincott, Williams, and Wilkins;2001.h.1487-531.

6. Olsen CW. The emergence of novel swine influenza viruses inNorth America. Virus Res. 2002;85:199-210.

7. Goto H, Kawaoka Y. A novel mechanism for the acquisition ofvirulence by a human influenza A virus. Proc Natl Acad Sci USA.1998;95:10224-8.

8. Liu C, Eichelberger MC, Compans RW, Air GM. Influenza type Avirus neuraminidase does not play a rol in viral entry, replication,assembly, or budding. J Virol. 1995;69:1099-06.

9. Holsinger LJ, Nichani D, Pinto LH, Lamb RA. Influenza A virusM2 channel protein: a structure-fungsion analysis J Virol.1994;68:1551-63.

10. Webster RG, Kawaoka Y. Influenza an emerging and re-emerg-ing disease. Virology. 1994;5:103-11.

11. Murpy BR, Webster EG. Orthomyxoviruses. In: Field BN, KnipeDM, Howley PM, Chanock RM, Melnick JL, Monath TP, et al.(Eds.) Field Virology. Philadelphia; Lippincott-Raven Publish-ers: 1996.p.1397-445.

12. Raymond FL, Caton AJ, Cox NJ, Kendal AP, Brown-lee GG.Antigenicity and evolution amongst recent influenza viruses ofH1N1 subtype. Nuc Acids Res. 1983;11:7191-203.

13. Dea S, Bilodeau R, Sauvageau R, Montpetit C, Martineau GP.Antigenic variant of Swine influenza virus causing proliferativeand necrotizing pneumonia in pigs. J Vet Invest. 1992;4:380-92.

14. Olsen CW, McGregor MW, Cooley AJ, Schantz B, Hotze B,Hinshaw VS. Antigenic and analysis of a recently isolated H1N1swine influenza virus. Am J Vet Res. 1993;54:1630-6.

15. Class ECJ, Kawaoka Y, de Jong JC, Masurel N, Websre RG. Infec-tion of children with avian-human reassortant influenza virusfrom pigs in Europe. Virology. 1994; 204:453-7.

16. Peiris M, Yuen KY, Leung CW, Chan KH, Ip PLS, Lai RWM, etal. Human infection with influenza H9N2. Lancet. 1999;354:916-7.

17. WebsterRG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y.Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbid Rev.1992;56:152-79.

18. CDC and Prevention. Novel H1N1 flu situation. Last updatedJune 25. August 20, 2009. Available from http://www.CDC.gov

19. Ito T, Nelson J, Couceiro SS, Kelm S, Baum LG, Krauss S, et al.Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruseswith pandemic potential. J Virol. 1998;72:7367-73.

20. Mancini DAP, Cunha EMS, Mendoa RMZ, Dias ALF, de CastroAF, Pinto JR, et al. Evidence of swine respiratory infection byinfluenza viruses in Brazil. Cited August 20; 2009. Available fromhttp//www.sbv.org.br/revistavirusr&r/volume11pdf/ArtigoMancini et al.(a).pdf

21. Nakharuthai C, Boonsoongnern A, Poolperm P, Wajjwalku W,Urairong K, Chumsing W, et al. Occurrence of swine influenzavirus Infection in swine with porcine respiratory disease com-plex. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2008;39:1045-53.

22. Shope RE. Swine influenza. III Firation experiments and etiol-ogy. J Exp Med. 1931;54:373-85.

23. Olsen CW, Karasin AI, Carman S, Li Y, Bastien N, Ojkic D, et al.Triple reassortment H3N2 influenza A viruses, Canada, 2005.Emerg Infect Dis. 2006;12:1132-5.

24. Luoh SM, McGregor MW, Hinshaw VS. Hemagglutinin muta-tions related to antigenic variation in H1 swine influenza viruses.J virol. 1992;66:1066-73.

25. Vincent AL, Swenson SL, Lager KM, Gauger PC, Loiacono CZhang Y. Characterization of an influenza isolated from pigsduring an outbreak of respiratory disease in swine and peopleduring a county fair in the United States. Vet Microbiol. 2009;137:51-9

26. Olsen CW, Carey S, Hinshwa L, Karasin AI, Virologic and sero-logic surveillance for human, swine, and avian influenza virusinfections among pig in the north-central United State. ArdhVirol. 2000;145:1399-419.

27. Dacso CC, Couch RB, Six HR, Young JF, Quarles JM, Kasel JA.Sporadic occurrence of zoonotic swine influenza virus infec-tions. J Clin Microbiol. 1984;20:833-5.

28. Wentwort DE, Thomson BL, Xu X, Regnery HL, Cooley AJ,Mcgregor MW, et al. An influenza A (H1N1) virus, closely re-lated to swine influenza virus, responsible for a fatal case ofhuman influenza. J Virol. 1994;68:2051-8.

29. Gaydos JC, Top FH, Hodder RA, Russell P. Swine influenza Aoutbreak, Fort Dix, New Jersey, 1976. Emerg Infect Dis.2006;12:23-8.

30. Sancho BA, Teres MO, Cuenca SM, Val PR, Villanueva PS, CasaI, et al. Human case of swine influenza A (H1N1), Aragon, Spain,November 2008. Eurosurveillance. 2009;14:1-2.

31. Patriarca PA, Kendal AP, Zakowski PC, Cox NJ, Trautman MS,Cherry JD, et al. Lack of significant person-to-person spread ofswine influenza-like virus following fatal infection in animmunocompromised child. Am J Epid. 1984;119:152-8.

32. McKinney WP, Volker P, Kaufman J. Fatal swine influenza pneu-monia during late pregnacy. Arch Intern Med. 1990;150:213-5.

33. Myers KP, Olsen CW, Gray GC. Cases of swine influenza inhuman: a review of the literature. Clin Infect Dis. 2007;44:1084-8.

34. Ginsberg M, Hopkins J, Maroufi A, Dunne G, Giessick J, McVay P,et al. Swine influenza A (H1N1) infections in two children -Southern California, March - April 2009. Morb Mort Wkly Rep.2009;58(15):400-2.

35. Olsen CW, Brammer L, Easterday BC, Arden N, Belay E, BakerI, et al. Serologic evidence of H1 swine influenza virus infectionin swine Farm Residents and Employees. Emerg Infect Dis.2002;8:814-9.

36. Myers KP, Olsen CW, Setterquist SF, Capuano AW, Donham KJ,Thacker EL, et al. Are swine workers in the United State atincreased risk of infection with zoonotic influenza virus? ClinInfect Dis. 2006;42:14-20.

37. Ramirez A, Capuano AW, Wellman DA, Lesher KA, SetterquistSF, Gray GC. Preventing Zoonotic Influenza Virus Infection.Emerg Infect Dis. 2006;12:997-1000.

38. Gray GC, McCarthy T, Capuano AW, Setterquist SF, Oisen CW,Alavanja MC, et al. Swine workers and swine influenza virusinfections. Emerg Infect Dis. 2007;13:1871-8.

39. Robinson JL, Lee BE, Patel J, Bastien N, Grimsrud K, Seal RF, etal. Swine influenza (H3N2) infection in a child and possiblecommunity transmission, Canada. Emerg Infect Dis.2007;13:1865-70.

40. Newman AP, Reisdorf E, Beinemann J, Uyeki TM, Balish A, ShuB, et al. Human case of swine influenza A (H1N1) triple reassortantvirus infection, Wisconsin. Emerg Infect Dis. 2008;14:1470-2.

41. Coker R. Swine flu: fragile health systems will make surveillanceand mitigation a challenge. Br Med J 2009;338:1087.

42. CDC H1N1 Flu/Interim Guidance on Antiviral Recommendationfor Patients Conf. 6/27/2009. Cited: June 27, 2009. Availablefrom http://www.CDC.gov

43. Sheu TG, Deyde VM, Okomo-Adhiambo M, Garten RJ, Xu X,Bright RA, et al. Surveillance for neuraminidase inhibitor resis-tance among human influenza A and B viruses circulating world-wide from 2004 to 2008. Antimicrob Agent and Chemother2008;52:3284-92.

44. Hauge SH, Dudman S, Borgen K, Lackenby A, Hungnes O.Oseltamivir-resisitant influenza viruses A (H1N1), Noeway, 2007-08. Emerg Infect Dis. 2009;15:155-62.

45. Mascona A. Global transmission of oseltamivir-resistant influ-enza. N Eng J Med. 2009;360:953-6.

46. Bright RA, Medina M-j, Xu X, Perez-Oranaz G, Wallis TR, Davis


Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 11, Nopember 2009 535

XM, et al. Incidence of adamantane resistance among influenzaA (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a causefor concern. Lancet. 2005;366:1175-81.

47. Boffey PM. Swine flu campaign: should we vaccinate the pigs?Science. 1976;192:870-1.

48. Boffey PM. Swine flu vaccination campign: the scientific con-troversy mounts. Science 1976;193:559-63.

49. Thaker E, Janke B. Swine influenza virus: zoonotic potential andvaccination strategies control of avian and swine influenzas. JInfect Dis. 2008;197:S19-24.

50. Raymond FL, Caton AJ, Cox NJ, Kendal AP, Brown-lee GG.Antigenicity and evolution of influenza HA hemagglutinin, from1950 to 1957 and 1977 to 1983: two pathways from one gene.Virology. 1986;148:275-87.

51. WHO. Update: Swine Influenza A (H1N1) Infections - Californiaand Texas, April 2009. Morb Mortal Wkly Rep 2009.

SS



694-754-1-pb

Documents