TramadolTramadol Hidroklorid adalah suaatu obat analgetik yang diberikan secra oral dan parenteral yang secara klinik efektif bekerja secara sentral dengan mekanisme opioid dan non-opioid. Di Amerika, Tramadol HCl terbukti oleh FDA dapat digunakan untuk nyeri moderate pain (nyeri intensitas sedang) hingga sever pain (nyeri intensitas tinggi), dan di Amerika Tramadol secara klinik hanya tersedia dalam bentuk oral.

Struktur Terdapat kesamaan struktural antara tramadol dan derivat opioid lainnya. Seperti halnya Kodein, tramadol mempunyai rantai subtitusi metyl pada sebagian rantai phenol yang mempunyai afinitas yang lemah terhadap reseptor.

Mekanisme potensial aksi Studi farmakologi preklinik menemukan bahwa tramadol yang diinduksi oleh antinosiseptik dimediasi oleh mekanisme jalur opioid. Tramadol lebih cenderung mengikat pada reseptor dan memiliki afinitas yang lemah terhadap reseptor dan . Oleh karena

itu, memiliki aksi yang hampir sama seperti opioid lainnya dalam menghambat transmisi impuls nyeri.

Gambar 13-1. Struktur kimia dari tramadol

Tramadol yang bekerja dengan berikatan pada reseptor

, memiliki kekuatan 6000

kali lebih rendah daripada morfin. Hasil metabolit Mono-0-desmetyl dari tramadol, memiliki afinitas yang besar terhadap reseptor opioid daripada jika tramadol tidak berikatan terhadapnya, walaupun dapat berkontribusi dalam menghasilkan efek analgesik. Studi klinis menunjukkan bahwa tidak seperti analgetik opioid tipikal, penggunaaan terapeutik tramadol tidak dikaitkan dengan efek samping yang signifikan seperti depresi

pernafasan, konstipasi ataupun sedasi. Sebagai tambahan, toleransi analgetik tidak menjadi masalah klinik. Tramadaol tidak dapat menjadi obat substitusi pada pasien yang metadon-dependen. Tramadol tidak membuat efek seperti morfin dan tidak menimbulkan withdrawal symptoms .

Tramadol juga menghambat uptake dari norepinefrin dan serotonin. Enantiomer (+) mengikat reseptor dan bekerja dalam menghambat serotonin reuptake. Sedangkan

enantiomer (-) lebih akrif dalam menghambat reuptake norepinefrin. Kenyataan ini menunjukkan tramadol anti-nosiseptik diperantarai oleh kedua jalur opioid (yang utama reseptor) dan mekanisme non-opioid (menghambat uptake monoamin). Karena melalui dua jalur cara kerja ini lah tramadol merupakan suatu analgesik yang unik diantara golongan opioid. Mekanisme jalur opioid dan non-opoioid sama sama dapat berinteraksi sinergis dalam menghilangkan nyeri.

Pharmakokinetik

Onset

Setelah dosis oral 100 mg pada orang yang sehat. Tramadol baru bisa diabsorbsi, dan mencapai konsentrasi puncak dalam darah (250 g/L) dicapai dalam 2 jam. Bioavailabilitasnya sekitar 68 % . Setelah pemberian ulang dosis 100 mg lagi selama 4 kali sehari konsentrasi konsentrasi steady state dalam plasma akan tercapai. Oleh karena itu dalam aplikasi nyata, dosis tramadol sebaiknya diturunkan menjadi 50 mg. Tramadol berada dalam plasma 15-45 menit setelah dosis single 100 mg oral, dengan kadar konsentrasi puncak plasmaa 30868 ng.dL dalam 1,6 sampai 2 jam. Dengan rata rata konsentrasi Metabolit nya sekitar 5520 ng/mL setelah 3 jam pemberian dosis single 100 mg secara oral.

Dosis

Setelah tindakan bedah akut pada pasien obstetrik, 100 mg tramadol sebanding dengan singel dosis dari aspirin 650 mg ditambah 60 mg kodein. Dosis tramadol yang diberikan yaitu 100 mg dosis tunggal yang diberikan setiap 4 sampai 6 jam. Dosis anjuran adalah 50 -100 mg diberikan setiap 4-6 jam dengan dosis maksimal adalah 400 mg/hari.

Biasanya 50 mg dosis nya sudah dapat menghilangkan nyeri secara adekuat.Untuk pasien dengan Creatinin clearance nya kurang dari 30 mL/menit, dosis interval sebaiknya dinaikkan hingga 12 jam dan dosis maksimum dalam sehari adalah 200 mg. Dalam penggunaan jangka panjang, dosis anjuran tramadol adalah sekitar 50 100 mg

diberikan secara oral 2-3 kali perhari dan tidak lebih dari 300 mg /hari, karena dari dialisis hanya 7% dari obat akan masuk ke dalam darah. Pada pasien denga sirosis hepatis dosis anjuran adalah 50 mg dalam 12 jam.

Metabolisme

Tramadol dimetabolisme utama di hati. 30 persent dari dosis tunggal secara oral akan dieksresi sebagai metabolit. 30 % dari dosis tunggal dieksresikan dalam bentuk yang tidak berubah di urin, dan 60% dieksresikan sebagai metabolitnya. Tramadol di metabolit sebagai M1 oleh isoenzim CYP2D6 pada sitokrom P-450. Ikatannya dengan protein plasma sebesar 21%. 100 mg, 4 kali sehari selama 1 minggu, bioavailabitilasnya akan mencapai 90 hingga 100%. Tramadol dapat melewati plasenta dengan kadar konsentrasi di vena umbilikal sekitar 80% pada vena-vena ibu hamil. Eliminasi Bentuk Metabolit nya M1 lebih lama yaitu berkirsa antar 9 jam. Toleransi dan safety Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah terkait pada kepala pusing, muntah, anoreksia, insomnia, mual, konstipasi, sedasi, mulut kering dan sakit perut. Analisi kumulatif dari efek samping yang merugikan ini dikaitkan bahwa tramadol tidak dihubungkan dengan depresi nafas, addiksi, atau alergi. Overdosis penggunaan tramadol dapat menghasilkan depresi nafas, dysforia, dan konstipasi. Pada anak anak terutama sering terjadi depresi nafas dan dsyndrom concomitant dari eksitasi sistem saraf pusat, seperti konvulsi. Tramadol dapat meningkatkan risiko kejang pada pasien yang mengkonsumsi MAO (Mono Amin Oksidase) inhibitor, neuroleptik, dan obat obatan lainnya yang dapat mengurangi bangkitan kejang. Jadi. Penggunaannya harus hati hati pada pasien yang menderita epilepsi. Tramadol juga perlu hati hati pada pasien yang mengalami depresi sistem saraf pusat. Efek sistemik Di Eropa, Tramadol digunakan secara aman pada infark mioklonal akut. Efek terhadap kardiovaskular setelah penggunaan secara IV juga minimal. Dalam dosis terapeutik, efek terhadap respirasi pada orang dewasa dapat diabaikan. Tramadol dapat menyebabkan

eksitasi sistem saraf pusat. Tramadol tidak menimbulkan efek pada oto spinkter, sehinggga tidak dapat menimbulkan retensi urin atau eksaserbasi biliar dan kelainan pankreas. Konstipasi merupakan efek samping yang paling sering ditemukan.

Dosis terapeutik pada postoperative akut

Pada postoperative akut, tramadol sebanding dengan kodein, pentasosin, atau prophexipen secara efficasi dan potensi. Dalam penggunaan klinis nya tramadol yang efektif sebagai analgesik dalam mengurangi nyeri dengan dosis 100 mg untuk optimal analgesik. Dosis tunggal 50 mg sebanding dengan 60 mg kodein pada nyeri yang timbul setelah operasi ringan.

Kondisi nyeri kronik Stadium nyeri malignan Morfin sulfat bekerja lebih baik kerjanya daripada tramadol untuk efek anlgesiknya untuk pasien kanker dengan stadium ringan sampai berat nyerinya. Namun tramadol merupakan pilihan obat yang efisien untuk efek analgesic dan efek sampingnya juga rendah ketika dikombinasikan dengan morphin. Tramadol efektive untuk membantu dalam menghilangkan nyeri karena metastase ditulang dan nyeri visceral. Obat ini tidak efektif untuk pasien dengan nyeri yang disebabkan oleh lesi pada nervus.

Stadium nyeri nonmalignant Pasien diatas 65 tahun keatas lebih efektif dan aman pada pasien dengan nyeri stadium nonnmalignat kronik yang bervariasi. Keadaan yang termasuk dalam kondisi gabungan dan low back neuropati dan nyeri orthopedic namun hal ini dapat dipertimbangkan dengan pemberian acetaminophen dan codein, namun ini kurang baik bila pemberiannya tidak berlanjut dengan persentase yang tinggi 18%-9% dari tramadol. Pasien diatas 75 tahun tidak boleh mendapat 300 mg/day. Tramadol merupakan obat sangat bermanfaat bila tidak menerima pengobatan yang adekuat dari acetaminophen, pada pasien dengan risiko mendapat efek samping dari NSAID atau pada pasien yang tidak bias mentoleransi anlgesik narkotik. Dalam penelitian yang lain tramadol lebih efektif dari propoxsifen dalam menurunkan nyeri selama melakukan aktivitas berjalan, dan tidur.

SUMMARY Tramadol lebih aman dan efektive untuk analgesic pada pasien dewasa dengan nyeri kronik mulai dari ringan sampai berat. Data dari 2 percobaan double-blind jangka panjang clinical trial mendemostrasikan perbandingkan secara keseluruhan dengan cumulative kasus efek samping tramadol, aspirin dengan codein, dan acetaminophen dengan codein. Efek samping tramadol yang paling sering terjadi adalah dizziness, nausea, dan konstipasi. Tramadol minimal dalam menyebabkan dyspepsia ringan,

ketergantungan obat, toleransi obat dan penyalahgunaan obat.

Antidepresan Salah satu antidepresan, Tricyclic antidepresan mempunyai efek analgesic yang luas. Sedikit penelitian mengenai efektivitas dari tricyclic sebagai antidepresan dan anxiolytik dibandingkan antidepresan yang lain termasuk antidepresan atypical seperti trazodon, monoamine oxidase inhibitor (MAOIs) dan penghambat selektiv serotonin (SSRIs) seperti fluoxetine dan sertraline., namun tidak sama yang dialami dalam penggunaan TCAs dan nyeri yang berlebihan. Dari beberapa penelitian percaya bahwa SSRIs lebih baik untuk pasien dengan stadium nyeri kronik seperti sakit kepala meskipun dari beberapa laporan dapat menyebabkan sakit kepala. TCAs berpotensi sebagai biogenic action dengan cara memblok pengambilan kembali pada nervus terminal, efeknya memblok pengambilan dari norepineprine, serotonin dan dopamine, namun dapat memberikan efek dari antidepresan menjadi lebih efektif dan efisien. Agent ini juga dapat menghambat aktivasi dari colinergic, histaminergic, dan adrenergic system, dan sangat signifikan dalam memberikan efek samping dalam batas terapi. Kemungkinan yang terjadi adalah mekanisme dalam mengatasi nyeri. TCAs menghambat noradrenergic neuron, walaupun onset analgesicnya sama tiap pasie. Meskipun penggunaannya secara utama pada depresi. Antidepresi sangat bermanfaat untuk mengontrol efek samping dari nyeri kronik. Agent tidak banyak digunakan pada nyeri akut. Efek dari analgesiknya lebih bagus untuk pengobatan gejala depresi. Meskipun efesiensinya muncul saat stadium berat dan dosisnya dimanitanance. Pemakaain TCAs harus hati-hati dalam penggunaanya, tergantung usia pasien dan efek samping yang pernah dialami. Dosis awal pada pasien dapat digunakan 10-50 mg dan

gunakan sesuai indikasinya dan efek samping yang dapat ditimbulkannya contohnya somnolen atau efek sampaing lainnya seperti konstipasi dan mulut kering. Efek kardiovaskulernya dapat timbul karena pemberian anti- -adrenergik dan local quinidin seperti anti aritmia contohnya takikardi, hipotensi ortostatia, blok jantung, efek antikolinergik contohnya mulut kering, peningkatan pengeluaran air mata, mata kabur, konstipasi, retensi urin, dan antihistamin, efekny adalah sedasi ___ dan golongan amine TCAs, seperti amitriptilin dan imipramine lebih sedikit efek samping antikolinergicnya dan lebih baik sebagai obat pilihan pertama analgesic antidepresan. Pada akhirnya, para medis harus lebih perhatian untuk melihat potens gejala dari efek letal pemakaian TCA yang berlebihan, juga pada perubahan elektrocardiograhinya (ECG) seperti pelebran PR, kadar TCA dalam plasma yang banyak, QRS dan QT lebar, takikardi, delirium, hipotensi dan stress nafas. Harus diperhatikan obat ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan gangguan cardiac conduction atau pemberian obat yang dapat berpotensi menimbulkan efek samping contohnya mexiletine. Efek samping yang paing berpotensi dapat muncul karena pemberian norepinephrine atau epinerphrine atau phenotiazide Pada 161 pasien dengan secsio cesaria dengan pemberian tramadol 75 mg secara oral yang dikombinasi dengan acetaminophen-proxyphen. Pada double blind randomized study dari 144 responden yang diberikan tramadol dosis rendah dari acetaminophen dan codein yang dibandingkan dengan placebo secara single dose oral 50-100 mg. Bagaimanapun dosis tramadol yang bervariasi menurunkan total kebutuhan pasien terhadap morfin pada pasien post operasi pada pasien obstetric tramadol IM tidak mengganggu kelahiran dan memiliki efek analgesik yang lebih kecil dari Demerol tetapi dapat juga menyebabkan depresi pernafasan pada neonatus.