ORDE REAKSI

Hubungan Masukan-PajananKerja ObatKerja Lokal pemberian setempat di mana obat diperlukan. Contoh?Kerja sistemik pemberiannya membutuhkan sistem penghantaran ke tempat kerjanya melalui sirkulasi sistemik. Contoh?Pertimbangan Anatomis dan Fisiologis

Model Farmakokinetikmodel kompartemenmodel non kompartemen. Kompertemen penyederhaan struktur tubuh dianggap sebagai jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas yang obat yang sama, obat akan terdistribusi merata.Jadi kompartemen membagi tubuh berdasarkan kecepatan perfusi darah, bukan berdasarkan anatomis.

Relationship between the administered doseand amount of drug in the bodyOnly that fraction of the administered dose which actually reaches the systemic circulation will be available to elicit a pharmacological effect.For an intravenous solution, the amount of drug that reaches general circulation is the dose administered. Moreover

where AUC is the area under curve of plasma drug concentration versus time (AUC) from time zero to time infinity; K is the first-order elimination rate constant V (or Vd) is the drugs volume of distribution.

For the extravascular route, the amount of drug that reaches general circulation is the product of the bioavailable fraction (F) and the dose administered.

Parameter farmakokinetika di atas dapat diketahui dengan menghitung kadar obat dalam plasma atau dalam urin

Important Definitions dan Descriptions:2. Onset of action The time at which the administered drug reaches the therapeutic range and begins to produce the effect.3. Duration of action The time span from the beginning of the onset of action up to the termination of action.4. Termination of action The time at which the drug concentration in the plasma falls below the minimum effective oncentration (MEC).DispotitionOnce a drug is in the systemic circulation (immediately for intravenous administration and after the absorption step in extravascular administration), it is distributed simultaneously to all tissues including the organ responsible for its elimination.The distinction between elimination and distribution is often difficult. When such a distinction is either not desired or is difficult to obtain, disposition is the term used. In other words, disposition is defined as all the processes that occur subsequent to the absorption of the drug. Hence, by definition, the components of the disposition phase are distribution and elimination. Volume of Distributionmay be thought of as the apparent volume into which a given mass of drug would need to be diluted in order to give the observed concentration Vd 5 L terdistribusi sampai sirkulasi darah, 10 - 20 terdistribusi sampai cairan ekstrasel,25 - 30 dapat masuk kedalam cairan intrasel 40 L mencapai seluruh tubuh.Plot kertas grafik linier dari konsentrasi plasma terhadap waktu pada pemberian obat secara ektravaskular. MTC= minimum toxic concentration; MEC = minimum effective concentration.Jambhekar SS and Breen PJ. Basic Pharmacokinetics. Pharmaceutical Press. USA. 2009. p. 3. Available as PDF File

Rentang terapetikLama (durasi) KerjaWaktu akhir kerjaWaktu mula kerjaWaktu , t (jam)Konsetrasi, Cp (g/ml)Pajanan SistemikObat D Metabolit MJumlah obat akan berkurang seiring waktu: -dD/dtTempat pengukuran pajanan obat: plasma, serum, darah total, dan urine.misal obat 50 mg setelah 2 jam jumlahnya 30 mg dalam 2 jam obat itu berkurang 20 mg .. makan kecepatan obat untuk hilang dari tubuh 10 mg/jam.Pajanan SistemikPlasma: darah+antikoagulan disentrifugasi supernatan plasma obat yang berikatan dan yang tidak berikatan dengan protein plasma.Serum: darah disentrifugasi tanpa antikoagulan tanpa fibrin dan fibrinogen serum obat yang berikatan dan yang tidak berikatan dengan protein serum.Darah total: darah+koagulan didenaturasi proteinnya diekstraksi konsentrasi obat dalam darah.Menggunakan model dan persamaan matematika kecepatan absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresiMenggambarkan fungsi laju dan tingkat absorbsi, distribusi, dan eliminasi obatCpmax, tmax, AUC,

Rentang terapetikLama (durasi) KerjaWaktu akhir kerjaWaktu mula kerjaWaktu , t (jam)Konsetrasi, Cp (g/ml)Tetapan Laju ReaksiOrde reaksi: menunjukkan cara bagaimana konsentrasi obat atau pereaksi mempengaruhi laju reaksi kimiaOrde reaksi digunakan untuk menentukan bagaimana kadar obat mempengaruhi kecepatan reaksi. Ada dua orde reaksi orde-nol dan orde pertama

dD/dt = -k0 (Satuannya adalah massa/waktu)Jika diintegralkan: D = -k0 t + D0D0 = jumlah obat pada t0K0 adalah konstanta laju eliminasi orde nolKurva akan berbentuk garis lurus

Reaksi Orde NolContoh Perbandingan Waktu (jam)Kadar Orde-0 (mg/ml)Kadar Orde-1 (mg/ml)01001001909028081370734606655059Reaksi Orde Nol Jumlah obat D akan berkurang dengan kecepatan tetap Applications of zero-order processes:administration of a drug as an intravenous infusionformulation and administration of a drug through controlled release dosage formsadministration of drugs through transdermal drug delivery systems.Contoh: 10 gram zat dilarutkan dalam bejana 100 ml air. Setiap interval waktu, larutan diambil dengan volume tertentu diukur kadarnya. Volume larutan yang diambil kemudian digantikan dengan sejumlah air dengan volume yang sama.Maka dapat diperoleh data sbb:

Reaksi Orde NolWaktu (jam)Kadar Obat (mg/mL)01002904806708601050Buatlah grafiknya!Berdasarkan data yang diperoleh Kadar obat pada t0 adalah 100 mg/ml Kadar obat pada t4 adalah 80 mg/ml Maka hitunglah konstanta laju eliminasi orde nol:Reaksi Orde NolJawab: D = -k0 t + D080 mg/ml = -k0 (4 jam) + 100 mg/ml k0 = 20/4 k0 = 5 mg.jam/mlSilahkan dihitung menggunakan D pada t lainnyaApa manfaat mengetahui konstanta laju eliminasi?Reaksi Orde NolWaktu Paro Reaksi Orde NolWaktu paro orde nol sebanding dengan kadar obat berkurang 10 mg/ml setiap 2 jam.T1/2 orde nol = x D0 k0Hitunglah waktu paro pada waktu 4, 6, dan 8 jamWaktu paro orde nol tidak konstan maka tidak dapat digunakan sebagai parameter farmakokinetika

Reaksi Orde PertamaJika jumlah obat yang berkurang dengan kecepatan yang sebanding dengan jumlah obat yang bersisadD/dt = -k.DD adalah kadar obat pada tk adalah konstanta laju eliminasi orde pertamaKurva akan berbentuk garis lurusJika diintegralkan:Ln D = -k.t + Ln D0 Atau D = D0 . e -kt regresi linier: y = -bx + a

Reaksi Orde PertamaUntuk menghitung k dari dua data sampel, maka digunakan rumus berikut: k = Ln (D2/D1) / (t2-t1) k = (Log (D2/D1) x 2,303) / (t2-t1)

Waktu Paro Reaksi Orde PertamaWaktu yang diperlukan agar jumlah atau kadar obat berubah menjadi setengahnya.Leon Shargel: Berapapun kadar obat maka waktu yang diperlukan agar kadar obat berubah menjadi setengahnya tidak akan berubahT1/2 = 0,693/kContoh SoalObat disuntikkan iv bolus, dicuplik pada t0 dan diperoleh Cp0 = 40 mg/L. Diperoleh waktu paro 5 jam. Maka hitunglah C10, C12, dan C15. Berapa lama obat mencapai kadar 2 mg/LLangkah pertama: tentukan harga k dengan rumus: T1/2 = 0,693/kLangkah kedua: Tentukan C10 dst dengan rumus: C10 = C0 . e-kt Langkah ketiga: Tentukan t tercapainya kadar 2 mg/L dengan rumus: Ln C = Ln C0 k.t

Gambarkan data berikut pd kertas grafik semilog maupun kertas grafik Cartesian.Apakah penurunan jumlah obat mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa tetapan laju penurunannya ?Berapa waktu paruhnya ?Apakah obat akan habis total ?Bagaimana persamaan kurvanya ?Waktu (menit)Jumlah obat A (mg)10962089407360579034120101302,5Waktu (menit)Jumlah obat A (mg)4701058204230316012904,51201,7ABPR 2013Waktu (jam)Kons obat dlm lart (mg/ml)010029549068588010751270

010203040506070809010011001245678910111213Waktu, t, (jam)Kons, C, (mg/ml)****3***PR 201383766,89,8C0 = 100 mg/mlCtGambarkan data berikut pd kertas grafik semilog maupun kertas grafik Cartesian.Apakah penurunan jumlah obat mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa tetapan laju penurunannya ?Berapa waktu paruhnya ?Apakah obat akan habis total ?Bagaimana persamaan kurvanya ?Kons obat dlm lart (mg/ml)Waktu (jam)100095290485680875107012Kons obat dlm lart (mg/ml)Waktu (jam)100,00050,00425,00812,50126,25163,13201,5624ABGambarkan data berikut pd kertas grafik semilog maupun kertas grafik Cartesian.Apakah penurunan jumlah obat mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa tetapan laju penurunannya ?Apakah obat akan habis total ?Bagaimana persamaan kurvanya ?PR 2013PelajariLoading doseHalf-Life (waktu paruh)volume of distribution Clearance (klirens)Area Under Curve (AUC)Laju eliminasiKadar plasmaKadar puncak plasmaSteady statemaximal drug concentration

010203040506070809010011001245678910111213Waktu, t, (jam)Kons, C, (mg/ml)3Plot linierGambarkan data berikut pd kertas grafik semilog maupun kertas grafik Cartesian.Apakah penurunan jumlah obat mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa tetapan laju penurunannya ?Berapa waktu paruhnya ?Apakah obat akan habis total ?Bagaimana persamaan kurvanya ?Waktu (menit)Jumlah obat A (mg)10962089407360579034120101302,5

Kons obat dlm lart (mg/ml)Waktu (jam)10009529048568087510701210203040506070809010001245678910111213Waktu, t, (jam)Kons, C, (mg/ml)3Plot semilogaritmik*******Kons obat dlm lart (mg/ml)Waktu (jam)100,00050,00425,00812,50126,25163,13201,5624

01020304050607080901001100248101214161820222426Waktu, t, (jam)Kons, C, (mg/ml)****6***Plot linierGambarkan data berikut pd kertas grafik semilog maupun kertas grafik Cartesian.Apakah penurunan jumlah obat mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa tetapan laju penurunannya ?Berapa waktu paruhnya ?Apakah obat akan habis total ?Bagaimana persamaan kurvanya ?

Kons obat dlm lart (mg/ml)Waktu (jam)100,00050,00425,00812,50126,25163,13201,562410248101214161820222426Waktu, t, (jam)Kons, C, (mg/ml)6Plot semilogaritmik2345678910203040608010050*******Gambarkan data berikut pd kertas grafik semilog maupun kertas grafik Cartesian.Apakah penurunan jumlah obat mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa tetapan laju penurunannya ?Berapa waktu paruhnya ?Apakah obat akan habis total ?Bagaimana persamaan kurvanya ?34Plot Data berikut pada kertas grafik linier dan semi log. Tentukan orde nya dan tentukan slope dan waktu paruhnya

Waktu (jam)Cp (mg/l)12021546,883,2121,3012

01234567891011121305101520Cp (mg/l)Waktu (jam)Plot linierWaktu (jam)Cp (mg/l)12021546,883,2121,3

0123456789101112Waktu (jam)12345678910203040608010050Cp (mg/l)Plot semilogPenentuan orde secara langsungRasio perubahan jumlah vs perubahan waktuRasio perubahan logaritma jumlah vs perubahan waktuORDE NOLORDE SATUWaktu (menit)Jumlah obat A (mg)10962089407360579034120101302,5Waktu (menit)Jumlah obat A (mg)4701058204230316012904,51201,7Seorang farmasis melarutkan beberapa mg antibiotik baru ke dalam 100 ml air suling dan menyimpannya di dalam lemari pendingin (5oC). Pada beberapa interval waktu ia mengambil 10 ml contoh larutan dan mengukur kadar obat dalam tiap contoh tsb. Data yang diperoleh adalah sbb :Waktu (jam)Kadar obat (mg/L)0,584,51,081,22,074,54,061,06,048,08,035,012,08,7Apakah peruraian antibiotik tsb mengikuti kinetika orde nol atau orde satu ?Berapa laju peruraiannya ?Berapa mg antibiotik yang semula dilarutkan ?Tuliskan persamaan garis yang paling cocok untuk peruraian antibiotik ini !41TERDIRI DARI SATU/LEBIH KOMP. PERIFER YANG DIHUBUNGKAN KE SUATU KOMP. SENTRALKOMP. SENTRAL MEWAKILI PLASMA & JARINGAN YANG PERFUSINYA TINGGI DAN CEPAT TERJADI KESETIMBANGANDIANGGAP SEBAGAI SUATU SISTEM YANG BERHUBUNGAN SANGAT ERAT, KARENA JUMLAH OBAT DALAM SETIAP KOMP. DAPAT DIPERKIRAKAN SETELAH OBAT DIMASUKKAN KEDALAM SUATU SISTEMBILA OBAT DIBERIKAN I.V., OBAT SECARA LANGSUNG MASUK KOMP. SENTRALELIMINASI OBAT DARI KOMP. SENTRAL TERJADI OLEH KARENA ORGAN-ORGAN YANG TERLIBAT DALAM ELIMINASI : TERUTAMA HATI & GINJAL MERUPAKAN JARINGAN YANG DIPERFUSI SECARA CEPAT.I.MODEL MAMMILARY : PALING UMUM42 1

1

1

2

1

2

kkkakkkak12k21k12k21SATU TERBUKA I.V.SATU TERBUKA DENGANABSORPSI ORDER KESATUDUA TERBUKA I.V.DUA TERBUKA DENGANABSORPSI ORDER KESATU43 1

2

kkak12k21 3

k23k32II.MODEL CATERNARYMODEL FISIOLOGIKMODEL ALIRAN DARAHMODEL PERFUSIKONSENTRASI OBAT DALAM BERBAGAI JARINGAN DIPERKIRAKAN MELALUI UKURAN JARINGAN ORGAN ALIRAN DARAH, DAN MELALUI PERCOBAAN DITENTUKAN PERBANDINGAN OBAT DALAM JARINGAN DARAH (PARTISI OBAT : JARINGAN DARAH)ALIRAN DARAH, UKURAN JARINGAN & PERBANDINGAN OBAT DALAM JARINGAN DARAH DAPAT BERBEDA KARENA KONDISI DATA FISIOLOGIS44MODEL INI DAPAT DITERAPKAN PADA BEBERAPA SPESIES, DAN DENGAN BEBERAPA DATA DAPAT DI EKSTRAPOLASIKAN PADA MANUSIAJUMLAH KOMP. JARINGAN DALAM SUATU MODEL PERFUSI BERBEDA-BEDA, TERGANTUNG OBATNYAJARINGAN YANG TIDAK DITEMBUS OBAT DIKELUARKAN DARI SISTEM/MODEL INI. (MISAL : OTAK, TULANG, SISTEM SARAF PUSAT)MODEL FISIOLOGIK (lanjutan)45OBAT MASUK SELURUHNYA KE DALAM SIRKULASI SISTEMIKOBAT DI DISTRIBUSI KE SEMUA JARINGAN DI DALAM TUBUH MELALUI SIRKULASISECARA CEPAT TERJADI KESEIMBANGAN DI DALAM TUBUHPERUBAHAN KADAR OBAT DALAM PLASMA MENCERMINKAN PERUBAHAN YANG SEBANDING DENGAN KADAR OBAT DALAM JARINGANJUMLAH OBAT (KONSENTRASI) DI DALAM JARINGAN SATU TIDAK SAMA DENGAN KONSENTASI OBAT DI DALAM SETIAP JARINGANJUMLAH OBAT DI DALAM BADAN DITETAPKAN MELALUI CUPLIKAN CAIRAN TUBUH (MISAL : DARAH)VOLUME DISTRIBUSI = Vd = VOLUME DALAM TUBUH DIMANA OBAT TERLARUTVd = Volume semu, tidak mengandung arti fisiologik yang sebenarnya dari pengertian anatomik

010203040506070809010011001245678910111213Waktu, t, (jam)Kons, C, (mg/ml)****3***Plot linier83766,89,8C0 = 100 mg/mlCtWaktu (jam)Kadar obat (mg/L)0,584,51,081,22,074,54,061,06,048,08,035,012,08,7Waktu t (menit)Jumlah obat A (mg)10962089407360579034120101302,5

Waktu t (menit)Jumlah obat A (mg)4701058204230316012904,51201,7

Suatu larutan obat yang dibuat segar pada konsentrasi 300 mg/ml, setelah 30 hari pada suhu 25oC, konsentrasinya turun menjadi 75 mg/ml.Dengan menganggap mengikuti orde satu, kapan obat tersebut turun hingga separuh dari konsentrasi semula ?Dengan menganggap mengikuti orde nol, kapan obat tersebut turun hingga separuh dari konsentrasi semula ?Berapa kali dari waktu paruh yang diperlukan agar 99% obat terurai, dengan menganggap kinetika orde satu ?