ANTIMALARIA ANTIMALARIA

ETIOLOGIMalaria pada tubuh manusia disebabkan oleh 4 macam species protozoa plasmodium, yaitu :a. P.falciparum (malaria malignant)b. P.vivax (malaria benigna) 40 % dr penyakit malariac. P. malariae (malaria quartana)d. P.ovale (mild malaria)

Kuinolin dan analognyamempunyai struktur umum cincin kuinolin, atau cincin akridin. Beberapa senyawa mempunyai substitusigugus metoksi (-OCH3) pada cincin kuinolin.pada umumnya alkaloid cinchona memiliki cincinkuinuklidin.

3 jenis cincin senyawa antimalaria

Kuinolin dan analognyaAlkaloid Cinchona- kuinin, kuinidin, meflokuin, cinchonidin, cinchonin, epikuiin, epikuinidin 8- aminokuinolin

Senyawa obat : Pamakuin, Primakuin PO4, Pentakuin, Isopentakuin9-aminoakridinSenyawa obat : Kuinakrin HCl4. 7-khloro-4-aminokuinolinSenyawa obat : Khlorokuin, Klorokuin PO4, Hidroksikhlorokuin SO4, Sontokuin, Amodiakuin HCl

Hubungan struktur-aktivitas- Kuinin mempunyai 4 pusat asimmetris yaitu : C-8, C9, C-3, dan C-4.- Sistem cincin kuinolin yg tersubstitusi lebih aktif daripada cincin akridin.- Gugus samping dialkilaminoalkilamino

Memberikan aktivitas maksimal, khususnya bila n = 2-6.

- Gugus klor (Cl) pd C-7 memberikan aktivitas/toksisitas yg maksimal pd cincin kloro-4-aminokuinolin.- Pada cincin 8-aminokuinolin dg substitusi 6-CH3O lebih aktif (dan toksik) daripada 2-atau 4-CH3O.Ket : Dalam protozoa malariaDalam manusiaFR = folat reduktaseFAH4-CHO = asam folinat

FAH4-kofaktor adlh penting utk merubah uridin menjadi timidin, asam2 nukleat yg dibutuhkan utk sintesa DNA. Protozoa malaria tdk dpt merubah FA mjd FAH4 ttp dpt merubah FAH2 mjd FAH4.

Mekanisme KerjaInterkalasi cincin aminokuinolin ke dlm DNA plasmodium shg dpt menghambat sintesa protein.Ada 2 model kerja :1.Ikatan klorokuin pd ferriprotoporfirin IX (FPIX) ; FPIX dpt menyebabkan eritrosit dan sel2 protozoa malaria lisis.2.klorokuin terikat pd lisosom malaria, meningkatkan pH shg mentakaktifkan enzim yg mencerna Hb.

1. Alkaloid CinchonaAbsorpsi, distribusi dan Ekskresi- diabsorpsi sempurna stlh rute oral. Konsentasi puncak dlam darah (Cp) stlh 1-4 jam. Dimetabolisme di hati menghasilkan senyawa metabolit karbostiril, yg kurang toksik dan dieliminasi.Toksisitasreaksi alergi kulit, tinnitus, vertigo, depresi mental.Rute pemberian, dan bentuk sediaanoral, iv, imKuinin sulfat Cara memperoleh : dari kulit batang, serbuk Cinchona dibasakan dg ammonia/NaOH dan diekstraksi dg pet.eter utk membebaskan alkaloidnya.

Kemudian ditambah as.sulfat encer shg dihasilkan kuinin sulfat, kristalisasi, hilangakan warnanya & rekristalisasi 1 x lagi.Meflokuin obat antimalaria yg baru (pilihan) bagi yg resisten thd klorokuin.Gol. Inhibitor Sintesa Tetrahidrofolat (FAH4)a. Diaminopirimidin Contoh : Pirimetamin, trimetoprim b. Biguanida dan Dihidrotriazin Contoh : Kloroguanida HCl, Sikloguanil Pamoatec. Sulfonamida Contoh : Sulfadoksin, Sulfalene, Sulfadiazin

d. Sulfon Contoh : DDS (4,4-diaminodifenilsulfon) DADDS (4,4-diasetil-4,4-diaminodifenil- sulfon)

Mekanisme kerja Obat Anti Malaria1). Zat Penghambat DHFRmenghambat reaksi reduksi dihidrofolat menjadi THF, shg tahap penting sintesa DNA terhenti.Pada dasarnya, sulfanilamida efektif thd parasit malaria melalui penghambatan sintesis folat.Hubungan Struktur-AktivitasObat antimalaria inhibitor DHFR mempunyai analog struktur senyawa folat.Contoh : trimetoprim, pirimetamin, sikloguanil, dan klorguanida.- Penggantian gugus 6-OH pada folat (atau C=O laktam)

Dengan gugus amino (-NH2), pada analog ini meningkatkan aktivitasnya terhadap enzim DHFR sebesar 1 x 104 samapi 5 x 104 kali dibandingkan degan folat.2). Anti Malaria (derivat kuinolin dan akridina) MK : menyelip diantara pasangan basa DNA dan menghambat replikasi DNA dalam tubuh parasit malaria.Merupakan zat skizontosida yang bekerja cepat, (dibandingkan dg antimalaria antifolat), yg aktif thd parasit pada fase eritrosit.Obat sintetik pertama dari gol.kuinina adalah kuinakrina.

Primakuina, digunakan sbg zat aktif thd parasit yg tdp di luar eritrosit.Meflokuina, gugus -CF3 meningkatkan sifat kelipofilannya, dan aktif thd galur parasit malaria yg tahan klorokuina.

Regina A-2008Regina A-2008