15+transduksi+sinyal

1

15. Komunikasi antar sel

2

15.1 Elemen dasar sistem sinyal sel 15.2 Molekul sinyal ekstraseluler dan

reseptornya 15.3 Reseptor yang berpasangan dengan

Protein G 15.4 Fosforilasi tirosin protein 15.5 Peranan Ca 15.6 Interaksi antar jalur sinyal 15.7 Peranan NO 15.8 Apoptosis

3

15.1 Elemen dasar sistem sinyal sel

4

Figure 15-4 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Molekul sinyal

Autokrin Sel mempunyai reseptor bagi

molekul sinyal yang disekresinya

Parakrin Molekul sinyal terikat reseptor

pada sel-sel di sekitar sel yang mensekresinya

Endokrin Molekul sinyal terikat reseptor

pada sel-sel yang jauh dari sel yang mensekresinya

5


Jalur sinyal

Transduksi sinyal Proses dimana

informasi yang dibawa molekul sinyal dari luar sel menyebabkan perubahan di dalam sel

6

Terminasi sinyal

Molekul sinyal didegradasi oleh enzim ektraseluler

Reseptor bersama ligannya didegradasi Reseptor terpisah dari ligan di dalam

endosom Reseptor kembali ke permukaan sel Ligan didegradasi

7

15.2 Molekul sinyal ekstraseluler dan

reseptornya

8

Macam-macam molekul sinyal

Eicosanoid Berasal dari asam lemak

arachidonic acid (C20)

Polipeptida dan protein

Asam amino atau derivat asam amino

Gas: NO, CO Steroid

Berasal dari kolesterol


9

Macam-macam reseptor Reseptor yang berpasangan dengan protein G

(GPCR, G-protein coupled receptor) Kinase tirosin-protein reseptor (RTK, receptor

protein tyrosine kinase) Saluran ion (Ligand gated channels)

Reseptor hormon steroid: faktor transkripsi

10


Reseptor pada membran plasma

11

15.3 Reseptor yang berpasangan dengan

protein G

12


Protein G Trimer Subunit dan

mempunyai gugus lipid yang berada dalam membran plasma

Reseptor (GPCR) 7TM

Ujung N

Ujung C

Sisi pengikatan ligan

Sisi pengikatan protein G

13


Aktivasi reseptor

Ligan terikat reseptor Konformasi reseptor

berubah Resptor terikat protein G GDP lepas GTP terikat protein G Konformasi subunit

berubah Subunit β lepas Subunit mengaktivasi

efektor Adenilil siklase Fosfolipase C-β cGMP fosfodiesterase

14

Figure 15-36 (part 1 of 2) Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Efektor: adenilil siklase

15


Efektor: fosfolipase C

16

Kelompok protein G

Gs : Subunit G mengaktivasi adenilil

siklase

Gq : Subunit G mengaktivasi PLCβ

Gi : Subunit G menginhibisi adenilil

siklase

G12/13 : Aktivasi subunit G menyebabkan

proliferasi sel

Sununit Gβ dapat mengaktivasi PLCβ Saluran ion

K+ Adenilil

siklase PI3 kinase

17


Terminasi respons (1): Desensitisasi reseptor

Proses yang menghambat reseptor aktif untuk mengaktivasi protein G lainnya

GPCR teraktivasi difosforilasi oleh G protein coupled receptor kinase (GRK)

Protein arrestin terikat Arrestin yang terikat GPCR juga dapat terikat clathrin

GPCR diendositosis

18

Terminasi respons (2): Inaktivasi protein G

GTP pada subunit G terhidrolisis menjadi GDP dan Pi

Subunit G terikat kembali dengan subunit Gβ

Laju hidrolisis dapat dipercepat oleh regulators of G protein signaling (RGS)

19

Toksin bakteri

Toksin kolera yang disekresi Vibrio cholerae Modifikasi subunit G Adenilil siklase menjadi aktif terus Sel epitel usus mensekresi cairan ke lumen usus

secara terus menerus Toksin pertussis yang disekresi Bordetella

pertussis Inaktivasi subunit G Menghambat respons immun terhadap bakteri

20

Molekul sinyal kedua (second messenger)

Ligan yang terikat reseptor = molekul sinyal pertama

Akibat aktivasi reseptor, akan dihasilkan molekul sinyal lain yang dapat berdifusi di dalam sel seperti:

Diasil gliserol (DAG) cGMP NO (Nitric oxide)

Ca2+ Fosfoinositida Inositol trifosfat

21


Fosfolipid pada membran plasma merupakan sumber molekul sinyal

Terikat PH domain dari protein

22


Aktivasi GPCR (G-protein coupled receptor)

23


24


Perubahan [Ca2+] dalam sel hati akibat hormon vasopressin

Bagaimana pengaruh [vasopressin] terhadap [Ca2+] di dalam sel?

25

Spesifisitas respons sel terhadap ligan

Ada beberapa isoform reseptor Afinitas terhadap ligan berbeda Interaksi dengan protein G berbeda

Genom manusia: 16 G

5 Gβ

11 G 9 adenilil siklase

26

GPCR berperan dalam indera:

Penglihatan Sinyal: cahaya Reseptor: rhodopsin Protein G: transducin

Penciuman Manusia: 400 macam

GPCR

Pengecapan Deteksi asin, asam, manis,

pahit, gurih (MSG) GPCR berperan dalam

deteksi rasa pahit dan manis

Manusia: 25 macam reseptor rasa

pahit (T2R) Satu macam reseptor rasa

manis (heterodimer T1R2/T1R3)

27


Rhodopsin Gelap: [cGMP]

tinggi Terang: cGMP

fosfodiesterase diaktifkan [cGMP] turun saluran Na+

tertutup dihasilkan

potensial aksi sepanjang syaraf optik

28

Figure 15-46a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Sel syaraf untuk penciuman

Sinyal kimia Adenilil siklase

aktif Saluran kation

terbuka Potensial aksi

29

15.4 Fosforilasi tirosin protein

30

Kinase tirosin protein

Manusia mempunya > 90 macam Berperan dalam regulasi

Pertumbuhan Pembelahan sel Diferensiasi sel Kesintasan sel (survival) Pengikatan ke matriks extraseluler Migrasi sel

31

Figure 15-53a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Dimerisasi kinase tirosin protein reseptor (RTK)

Ligand mediated dimerization

Receptor mediated dimerization

Dimerisasi → domasin kinase aktif → trans-autofosforilasi → terbentuk Tyr-P, sisi pengikatan protein lain

32

Figure 15-55c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)Protein sinyal

yang terikat Tyr-P

Mempunyai domain SH2

100 asam amino Bentuk kantong Manusia mempunyai

110 macam domain SH2 Domain PTB

Terikat motif Asn-Pro-X-Tyr

33

Kelompok protein sinyal

Protein adaptor Menghubungkan dua

protein sinyal atau lebih Mempunyai

Domain SH2 Domain interaksi protein-

protein Enzim

Kinase protein, fosfatase protein, kinase lipid, fosfolipase, protein pengaktivasi GTPase

Mempunyai domain SH2 Aktivasi dengan cara

Translokasi ke membran Perubahan allosterik Fosforilasi

Protein docking Menyediakan reseptor dengan

tambahan residu Tyr untuk difosforilasi oleh reseptor

Mempunyai domain SH2 atau PTB

Faktor transkripsi Keluarga protein STAT yang

berperan dalam sistem imun Mempunyai

domain SH2 sisi fosforilasi Tyr, yang dapat

terikat domain SH2 protein STAT lain

Dimer pindah ke inti sel dan menyebabkan transkripsi gen-gen yang terlibat respons imun

34

Jalur Ras-MAP Kinase (1)

Berperan dalam proliferasi dan diferensiasi sel

Diaktivasi oleh faktor tumbuh yang terikat RTK

Protein Ras GTPase pada permukaan

sitoplasmik membran plasma

1 polipeptida Bila termutasi: menjadi

onkogen

Mamalia mempunyai 14 macam MAPKKK 7 macam MAPKK 13 macam MAPK

Spesifisitas MAP kinase ditentukan Macam MAP kinase

yang berfungsi Lokasi di dalam sel

35


Jalur Ras-MAP Kinase (2)

(Grb2)

36

Glukosa → glikolisis → siklus Krebs → CO2 + H2O + ATP

[glukosa] darah ditingkatkan bila [glukosa] darah

rendah (oleh hormon glukagon dari pankreas)

Stress (oleh hormon epinefrin dari kelenjar adrenal)

www.geneticsrus.org/DNA/dna2.php , 7-5-09

Regulasi gula darah

(1)

37

Regulasi gula darah

(2)

http://faculty.uca.edu/weijiul/graphs/glucose-regulation-1.jpg, 7-5-09

GPCR

Gs

RTK

38

Setiap tahap terjadi amplifikasi sinyal PKA ke inti sel

Fosforilasi CREB (cAMP response element binding protein) CREB terikat pada CRE (cAMP response element) pada

daerah regulator berbagai gen pengkode enzim-enzim untuk sintesis glukosa Sintesis enzim-enzim untuk sintesis glukosa

Respons terhadap glukagon dihentikan oleh Fosfatase 1 cAMP fosfodiesterase

Substrat PKA > 100 PKA anchoring proteins (AKAP) mengkoordinasi interaksi

protein-protein dengan mengumpulkan PKA ke bagian tertentu sel Protein yang difosforilasi adalah protein-protein yang

berada dekat PKA

40

Glut4 pada vesi

doctortsai.vox.com/library/posts/tags/medicine/ (7-5-09)

41

Diabetes

Tipe 1 =tidak dapat menghasilkan insulin Tipe 2 = resisten insulin

Diperlukan [insulin] yang makin tinggi untuk memberikan respons (translokasi Glut4 ke membran plasma)

Pankreas bekerja terlalu keras, akhirnya kehilangan kemampuan untuk menghasilkan insulin

Fungsi insulin Menyimpan kelebihan glukosa darah ke dalam

Sel otot sebagai glikogen (jumlah yang disimpan hanya sedikit)

Sel lemak sebagai lemak (jumlah yang disimpan bisa banyak) Cara meningkatkan sensitivitas sel terhadap insulin

Kurangi makan pati dan gula Olah raga

42

Bakteri, ragi dan tumbuhan

Protein kinase yang memfosforilasi His Protein transmembran Domain ektraseluler: resptor Domain sitoplasmik: his kinase

Etr1 Reseptor gas etilen (C2H4) Regulasi perkecambahan biji, pembungaan,

pematangan buah Jalur MAP kinase

43

15.5 Peranan Ca

45

Peningkatan [Ca2+] di dalam sel Menghasilkan IP3, [Ca2+] sitoplasma naik

GPCR : fosfolipase C-β RTK : fosfolipase C- (punya domain SH2) [Ca2+] : fosfolipase C- Ras-GTP: fosfolipase C-

Impuls syaraf Voltage gated [Ca2+] channels dalam membran plasma

[Ca2+] dari retikulum endoplasma masuk sitoplasma melalui Reseptor IP3 Reseptor ryanodin (RyR): pada sel otot rangka dan

jantung, menyebabkan kontraksi otot

46


Pengamatan perubahan [Ca2+] di dalam sel

Fertilisasi telur bintang laut Menggunakan molekul pengikat [Ca2+] yang dapat berfluorosensi Biru: [Ca2+] bebas rendah Merah: [Ca2+] bebas tinggi

47


Calmodulin (CaM)

Kompleks Ca2+-CaM dapat terikat Kinase protein Fosfodiesterase

nukleotida siklik Saluran ion Sistem transport

Ca2+ pada membran plasma

48

Regulasi [Ca2+] pada sel tumbuhan

[Ca2+] berubah akibat cahaya, tekanan, gravitasi, [hormon tumbuh]

49

Penutupan stomata

ABA (abscisic acid) dihasilkan pada suhu tinggi dan kelembaban rendah

Osmolaritas turun, tekanan (turgor) turunwww-biology.ucsd.edu/.../clickablegc.html, 7-5-09

50

15.6 Interaksi antar jalur sinyal

51


Jalur sinyal bisa menyatu, memisah atau pindah

52

Protein sinyal sama diaktifkan

Efek tergantung pada Jenis sel dan protein-protein yang ada di

da;amnya Isoform protein yang berbeda

Gen beda Alternative splicing

53

15.7 Peranan NO

54

Figure 15-12b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

NO (nitric oxide)

Molekul sinyal ektraseluler dan sinyal kedua (second messenger)

Nitrosilasi mengubah aktivitas protein

55

15.8 Apoptosis

56

Apoptosis Volume sel and inti sel menyusut Adesi dengan sel lain hilang Kromatin dipotong kecil-kecil Badan apoptotik difagositosis

Manusia: 1010-1011 sel/hari mati karena apoptosis C. elegans: selama perkembangannya, 1090 sel dihasilkan dan

131 sel mati karena apoptosis

Caspase: protease cystein (residu Cys pada sisi katalitiknya) yang terlibat pada awal proses apoptosis

57


Jalur ekstrinsik dari apoptosis

TNF (tumor necrosis factor) diproduksi sel-sel sistem imun

bila terpapar radiasi, suhu tinggi, infeksi virus dan toksin

58


Jalur instrinsik dari apoptosis

Diregulasi protein keluarga Bcl-2 Pro-apoptosis: Bad & Bax Anti-apoptosis: Bcl-xL, Bcl-w Bcl-2

59

Bila protein pro-apoptosis diaktivasi Protein pro-apoptosis translokasi adri sitosol ke

membran luar mitokondria Permeabilitas membran meningkat Permeabilitas diakselerasi oleh peningkatan [Ca2+] yang

dilepaskan dari retikulum endoplasma Sitokrom C

Keluar dari mitokondria Membentuk apoptosom dan mengaktivasi pro-kaspase 9

Badan apoptotik dikenali oleh adanya fosfatidil serin pada lapisan membran plasma yang menghadap ke luar sel Fosfolipid scramblase memindahkan fosfatidil serin dari

lapisan dalam ke lapisan luar membran plasma

60


Sebagian besar sel yang yang mempunyai reseptor TNF tidak mengalami apoptosis bila diberikan TNF

Cell survival

15+transduksi+sinyal

Documents