1. fq i dianas moleculares 2015-03

8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03

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DIANAS MOLECULARES


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COMO ACTUAN LOS FÁRMACOS?

Dianas o blancos moleculares:

Estructura macromolecular ue tieneuna interacci!n es"ec#$ica con un$%rmaco & ue conlle'a a un e$ecto

tera"(utico )eseable*roteicas:

• En+imas• Rece"tores•

*rote#nastrans"orta)oras• Canales i!nicos

Aci)os nucl(icos:

ADN & ARN


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No to)os los $%rmacos act,an sobre rece"tores concretos o sobre centrosacti'os )e en+imas:

• Anest(sicos locales o -enerales act,an $orman)o ca"as monomolecularessobre las membranas. mo)i$ican)o )e esta $orma el trans"orte a tra'(s )elas mismas/

• Otros "ue)en tener un e$ecto estabili+ante o labili+ante sobre lasmembranas celulares/

• Anti%ci)os o al-unos )iur(ticos. "ro)ucen su e$ecto "or "ro"ie)a)es$isicou#micas/

TODOS LOS FÁRMACOS ACTUARANUNIENDOSE A RECE*TORES O EN0IMAS?


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EN0IMAS COMO 1LANCOS MOLECULARES

En+imasCatali+a)ores naturalesEsta)o )e transici!n

ANTECEDENTES

Sitio acti'o con caracter mas 2i)ro$!bico com"ara)o con la su"er$icie )e la

en+ima


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Entre mas interacciones 2a&a mas $uerte sera la uni!n con el sustrato &

ma&or o"ci!n )e reaccionar/


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ANTECEDENTES

Sitio acti'o )e la Lactato )es2i)ro-enasa 3LD456aminoaci)os conser'a)os6mutantes

Aci)o"ir,'ico

Áci)oL%ctico


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ANTECEDENTES

Amino%ci)os en el sitio acti'o "ue)en tener )os $unciones:• Uni!n )el sustrato al sitio acti'o• En el mecanismo )e reacci!n 3cat%lisis5

Union )el sustrato al sitio acti'o:

• Enlaces i!nicos• *uentes )e 2i)r!-eno• Di"olo6)i"olo• Ion6)i"olo• 7an )er 8aals• 4i)ro$!bicas

Estructura terciaria

*ocoim"ortante

Im"ortante

Sitio acti'o6sustrato

Im"ortante

*oco

im"ortante


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ANTECEDENTES

• 4i"!tesis )e 39Lock and Key 5 Fisc2er

En+ima & sustrato6 Estructuras r#-i)asSustrato enca;a "er$ectamente en el sitio acti'o

In'%li)a:Como las en+imas "ue)en catali+ar reacciones con )i$erentes sustratos?

• En el mecanismo de reacción


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• En el mecanismo de reacción ANTECEDENTES

CATÁLISIS ÁCIDO 1ASE

4isti)ina

Aci)o -lut%micoAci)o as"%rticoAs"artato

RU*OS NUCLEOF@LICOS

Serina 3Resi)uo )e 2isti)ina cercano5Ciste#na


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• En el mecanismo de reacción ANTECEDENTES

OTROS CONCE*TOS• Co$actores 3sustancias no "roteicas5• iones o coen+imas 3uni)os "or enlaces ionicos o interacciones no co'alentes5• ru"o "rost(tico 3co'alente5• Re-ulacion en+im%tica•

Iso+imas 'ariaciones )e la misma en+ima catali+an la misma reacci!n "ero)i$ieren en su estructura Bria. es"eci$ici)a) )e sustrato & )istribuci!n

Serina6Nucleo$ilo 4isti)ina aci)o6base

4i)rolisis )e "e"ti)os "or uimotri"sina6tria)a catalitica

Aci)o as"artico6orienta 4IS


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ENFERMEDADES CAUSADAS *OR:

• De$iciencia o e=ceso )e un metabolito es"ec#$ico

• In$estaci!n "or un or-anismo e=terno

• Crecimiento celular aberra)o

In2ibi)or en+im%tico:Com"uesto ue retar)a o blouea una en+ima

Interacci!n con la en+ima es irre'ersible 3-eneral co'alente5 inacti'a)oren+im%tico/

9La -ran ma&or#a )e los $%rmacos son in2ibi)ores en+im%ticos


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UE *ASA CUANDO UNA EN0IMA ES 1LOUEADA?El sustrato )e la en+ima no "ue)e ser metaboli+a)o & no se -eneraran"ro)uctos metab!licos

E=ce"to:• Otra en+ima metaboli+a el sustrato• Otra 'ia metab!lica -enera el mismo "ro)ucto

*ORUE ES IM*ORTANTE?

• *re'enir la )e-ra)aci!n )el sustrato 3A1A56con'ulsiones• In2ibici!n )e la $ormaci!n )el metabolito 3Aci)o ,rico & "rosta-lan)inas5• In2ibir en+imas in'olucra)as en "rocesos esenciales en microor-anismos o

c(lulas tumorales 3uimiotera"ia5


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IN4I1IDORES EN0IMÁTICOS

“TARGETS” EN0IMÁTICOS6in2ibici!n in vivo )esea)o e$ectotera"(utico

IDEAL6Totalmente es"ec#$ico "ara la )iana en+im%tica

REAL6Altamente selecti'o

DosisEn+imas con sustratos )i$erentes*roblemas con microor-anismos &c(lulas tumorales

ESTRATEIA

Re"licaci!nAntimebolitos 3com"uestos cu&a estructura es similar a la )e los metabolitos esenciales & ue in2ibe las en+imas metaboli+antesToma)os "or c(lulas ue se re"lican r%"i)amente 5

Un ob;eti'o en+im%tico i)eal en un or-anismo e=terno o c(lula tumoral es uno ue sea esencial "ara el crecimiento)e estos "ero ue no sea esencial "ara la salu) 2umana o aun me;or ue no este "resente en 2umanos/To=ici)a) selecti'a


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EN0IMAS COMO 1LANCOS MOLECULARES

In2ibi)ores ue actuan sobre el sitio acti'o )e la en+ima

In2ibi)ores re'ersiblesIn2ibi)ores irre'ersibles o Inacti'a)ores en+im%ticos

ue "asar% si un sustrato o "ro)ucto se unen $uertemente al sitio acti'o?


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sustrato

sustrato

sustrato

Uni!n

En+ima En+ima En+ima En+ima

Reacci!n

1loueo*ro)ucto

La en+ima es obstrui)a & no es ca"a+ )e ace"tar mas sustratoLas interacciones )eben ser lo su$icientemente $uertes "ara mantener elsustrato en el sitio acti'o el tiem"o su$iciente "ara ue ocurra la reacci!n

A)em%s lo su$icientemente )(bil "ara ue el "ro)ucto se 9)es"ren)a/

1ALANCE IM*ORTANTE *ARA: IN4I1IR UNA EN0IMA EN *ARTICULAR O INACTI7ARLA DEL TODO


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In2ibi)ores re'ersibles 6IN4I1ICIN COM*ETITI7A

F%rmaco ue com"ite con un sustrato natural "or el sitio acti'o/*ue)e ue no su$ra reacci!n cuan)o este en el sitio acti'o. "ero )urante el

tiem"o ue esta a2# blouea el acceso )el sustrato natural & )etiene lareacci!n en+im%tica/Entre mas tiem"o este el in2ibi)or en el sitio acti'o ma&or ser% la in2ibici!n/

ue se necesitar#a saber "ara )ise>ar un in2ibi)or com"etiti'o?• Las re-iones )e uni!n• Don)e est%n ubica)as en el sitio acti'o

sustrato NO 4AREACCIN

En+imaEn+ima

F%rmaco

F%rmaco


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Uniones re'ersibles 6IN4I1ICIN COM*ETITI7AEl in2ibi)or se une al sitio a tra'(s )e uniones intermolecularesEuilibrio F%rmaco uni)o6F%rmaco no uni)o 3IN4I1ICION RE7ERSI1LE5De"en)iente )e la concentraci!n )e sustrato

Uni!n Reacci!n

AD4

Etilen-licol

Alco2ol

AD4 AD4 AD4

4O

O4

AD4O

O4

4 O

O4

O4

O

En+imaEtilen-licol

Aci)o o=%lico


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AD4 AD4 AD4 AD4

Uni!n Reacci!n

Etilen-licolAlco2ol

Alco2ol

IN4I1IDORES COM*ETITI7OS RE7ERSI1LES

• Sul$onami)as• Diur(ticos• Anti)e"resi'os• Estatinas• In2ibi)ores )e ACE• In2ibi)ores )e "roteasa


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F%rmaco ue com"ite con un sustrato natural "or el sitioacti'o/

Al-unos in2ibi)ores "resentan caracter#sticas a)icionalesue les "ermiten $ormar uniones a)icionales con el sitioacti'o ue no se )an con el sustrato/

• Sul$onami)as

• In2ibi)ores )e ACE


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4N

N N

N

4

O**

O

4GN

4N

N N

N

4

4N

O

4GN

COG4

COG44GN

4N

N N

N4

4N

O

4GN

4

N

O

COG4COG44

O

4N

N N

N4

4N

O

4GN

4

N

O

COG4COG44

O

4GN O4

COG44

Sul$onami)as

Di2i)ro"teroatosintetasa

Sul$onami)as

Di2i)ro$olatore)uctasa

Tetra2i)ro$olato*ro"orciona BC "ara la sintesis )e "irimi)inas

Di2i)ro$olato

*A1A

Aci)oL6-lutamico

B/ *orue las sul$as no son to=icas "ara 2umanos?

G/ *orue las bacterias no a)uieren el aci)o $olico )e la )ieta?

B/ En+ima

G/ *roteina trans"orta)ora

4

Á


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H G4H H CoAS44O

O

O

4O C4

S

O O

OCoA

4O C4

GNAD*4 GNAD*H

4O

O

4

O

O

4

4O

Lo'astatina

3S564MM6CoA

4M6CoA Re)uctasa

3R56Me'alonato

ru"o2i)ro$!bico

4M6SCoA

S

O O

OCoA

4O C4

O4

COG

44O

4

O

COG

SCoA

C44O

O4

COG

SCoA

C44O

4

Estatinas

Me'al)il CoA4M6SCoA

UNIN MÁS FUERTE 6 E;em"lo Estatinas


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*or lo tanto DE1E tener seme;an+as estructurales con el sustrato

natural "ara ser reconoci)o "or el sitio acti'o/

NO SIEM*RE ES EL CASO

El $%rmaco "ue)e tener:

La $orma a"ro"ia)a "ara interactuar con el sitio acti'oru"os $uncionales ue interactuen con las re-iones )e uni!n)is"onibles

Esto conlle'a a:

F%rmacos con un esueleto totalmente )i$erente al )el sustrato"ue)an actuar como in2ibi)ores com"etiti'os/Sitios )e uni!n "ue)en ser re-iones a las ue se une el sustrato &otras re-iones a las ue no/

Uni!n )el ro)ucto

IN4I1IDORES COM*ETITI7OS UE SE UNEN AL SITIO ACTI7O *ERO NO


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IN4I1IDORES COM*ETITI7OS UE SE UNEN AL SITIO ACTI7O *ERO NOCOM*ITEN CON EL SUSTRATO

En+imasEl sitio acti'o )e al-unas en+imas unen el sustrato & un co$actor/In2ibi)ores se unen a la re-i!n )el sitio acti'o ocu"a)a "or el co$actor Com"iten con el co$actor mas ue con el sustrato

In2ibi)ores )e cinasas

1olsa

2i)ro$!bica

ln6JKJ

Leu6JK

Met6JK

1olsa )e Ribosa

*rotein6cinasas

Fos$orilanMensa;eros 3F o 4F5

Control )etranscri"ci!n )e -enesCrecimiento & )i'isi!n

celular

COFACTORA-ente $os$orilante AT*

Ser#a un buen blanco?

Di$erencias en losamino%ci)os )el sitio

)e uni!n )e AT*


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N

N

N4

F

Cl

O C4

O NO

1olsa2i)ro$!bica

Met6JK

T2r6

O4G

EFITINI1


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ANÁLOOS O IN4I1IDORES DEL ESTADO DE TRANSICIN

In2ibi)ores )e Renina

An-iotensino-eno An-iotensina I An-iotensina IIRenina ECA

In2ibi)or

• 7asoconstrictor • Retenci!n )e $lui)os en el ri>on

Aumento )e la "resi!n san-u#nea


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Sitio acti'o )e la ReninaComo se sabe la estructura )el esta)o )e transici!n?

Renina


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4CO O

O4C

N4G

C4

O4 C4

4C C4

N4

O O

N4G

O4

4N

O44O

Alisireno Interme)iario)e reacci!n

4i)ro=imetileno uemimi$ica el esta)o )etransici!n


Uni!n $uerte. "eroestable a la 2i)rolisis

IN4I1IDORES ANTI COM*ETITI7O NO COM*ETITI7OS


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IN4I1IDORES ANTI6COM*ETITI7O NO6COM*ETITI7OS

Anti6com"etiti'os 3un5: Solo se unen )e manera re'ersible a una en+imacuan)o el sustrato &a esta uni)o al sitio acti'o/ Se une al com"le;oen+ima6sustrato

No6com"etiti'os 3non5 Se une al sitio )e uni!n alost(rico e in2ibe lareacci!n catali+a)a "or una en+ima sin a$ectar la ca"aci)a) )e uni!n )elsustrato al sitio acti'o/

9In2ibi)ores mi=tos com"etiti'os H anti6com"etiti'os/


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IN4I1IDORES IRRE7ERSI1LES

Dos ti"os:

A-entes marca)ores )e a$ini)a)3similar al sustrato6reacciona con nucleo$ilos )el sitio acti'o 3SNG56enlaceco'alente con la en+ima5Inacti'a)ores basa)os en el mecanismo )e la en+ima3com"uesto "oco reacti'o6similari)a) con el sustrato6al unirse al sitio acti'oes con'erti)o en un "ro)ucto ue inacti'a la en+ima5

Se unen irre'ersiblemente al sitio acti'o & blouean la en+ima"ermanentemente/eneralmente reaccionan con los a/a )el sitio acti'o $orman)o un enlaceco'alente/

O

N4G

O4

O4

O

N4G

S4

O4

Ser 3S5 C&s 3C5

IN4I1ICIN IRRE7ERSI1LE


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IN4I1ICIN IRRE7ERSI1LE

Aluilar -ru"os nucle!$ilos & blouear el sitio acti'o en+im%tico

E;em"lo:

ases ner'iosos*enicilinasDisul$iramIn2ibi)ores )e la bomba )e "rotonesAntiobesi)a)

DES7ENTAPA6E$ectos t!=icos/ Concentraci!n )e sustrato/

ases ner'iosos


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* O

F

O

O

4C

C4

C4

4C*

O

F

O

O

4C

C4

4C

*

O

F

O

O

4IC

C4I

C4I

4IC

O

4O

*

i*rO

i*rO

O

64H

Serina Serina

ases ner'iosos

SarinD&$los


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Antimicrobianos

*rocariontes & eucariontes

Bs!ueda de antimicro"ianos

Ob;eti'o: inter$erir con lau#mica )e las bacterias "ero nola nuestra

1acterias contienen losamino%ci)os 3D5 Q 3R 5

Em"lean los amino%ci)os no naturales en sus "are)escelulares "ara "rotecci!n contra las en+imas )eanimales & "lantas ue no "ue)en )i-erir las "rote#nasue conten-an 6amino%ci)os/


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La "are) celular )e las bacterias esta $orma)a "or -lico"("ti)os3ca)enas com"le;as )e "olisac%ri)os entrecru+a)os con "("ti)os cortoscontenien)o 3R 56alanina 3D6Ala55/

Antes )e ue se unan. una mol(cula termina con una -licina & la otra conun "("ti)o 3D6Ala6D6Ala5/

En el "aso $inal )e la s#ntesis )e la "are) celular la -licina ataca la 3D6Ala6D6Ala5 "ara $ormar un nue'o enlace "e"t#)ico & )es"la+an)o un resi)uo)e 3D6Ala5/


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Mecanismo )e acci!n:In2ibe la s#ntesis )e la "are) celular Como?In2ibien)o la en+ima ue catali+a la

trans$erencia )el D6ala/La "enicilina se unees"ec#$icamente a la en+ima.simulan)o un sustrato natural &reacciona con la en+imainacti'%n)ola al blouear un -ru"o

O4 'ital en el sitio acti'o/


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La "enicilina imita a D6ala & se une al sitio acti'o )e la en+ima. $or+an)o aue el -ru"o O4 )el resi)uo )e serina ataue el anillo )e 6lactama/

Este -ru"o O4 es el ue catali+a la ru"tura D6Ala6D6Ala/La reacci!n con "enicilina "rote-e la serina e irre'ersiblemente in2ibe laen+ima/

*or lo tanto se )a una s#ntesis incom"leta )e la "are) celular & la"osterior lisis celular/


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O

CBB4G

O O

N4 4

O

O

CK4B

O

CK4BO4

CBB4G

O

O

N4C4O

O4

Ser

O

Ser Li"asa "ancre%tica Li"asa "ancre%tica

Orlistat

Antiobesi)a)6in2ibi)ores )e la li"asa "ancreatica

rasa en )ieta 3tri-lic(ri)os56 )i-esti!n en intestino )el-a)oLos "ro)uctos son absorbi)os & act,an como "recursores en la bios#ntesis

)e -rasas en el cuer"o/Li"asa catali+a la )i-esti!n

IN4I1IDORES ACTUANDO EN SITIOS DE UNIN ALOSTRICA


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IN4I1IDORES ACTUANDO EN SITIOS DE UNIN ALOSTRICA

N

N

N

N

S4

4

Sitio )e uni!n alost(rico:

Sitio )e uni!n locali+a)o en un lu-ar)i$erente al )el sitio acti'o/

Uni!n )e un in2ibi)or:

• In)uce cambio en la $orma )el sitioalost(rico/

•

De$orma al sitio acti'o & "or lo tantose 2ace irreconocible "ara el sustrato/

K6merca"to"urina

SUSTRATOS SUICIDAS O IN4I1IDORES 1ASADOS EN EL


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SUSTRATOS SUICIDAS O IN4I1IDORES 1ASADOS EN ELMECANISMO

N

O4

C4O

C4

*O

C4

COG44GN4

N

O4

C4GN4G

C4

*O

C4

COG4O

++

FIC C4

N4G

COG4

Su$ren una trans$ormaci!n catali+a)a "or la en+ima la cual los con'ierte enes"ecies altamente reacti'as ue $orman un enlace co'alente con el sitio acti'o/

Alaninatransaminasa

DES7ENTAPA6*ERO *ORUE SE SIUEN USANDO?

Usos*ara )etectar en+imas en te;i)os1lancos: en+imas es"eci$icas )e bacterias. "roto+oos & 2on-os/

• Aci)o cla'ulanico• 6$luoro)eo=iuracil mono$os$ato 36F)UM*5


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N4

O4

C4O

C4

R

N4G

COG4RC4

N4

O4

C4

R

N

COG4RC4

Base-enzima

N4

O4

C4

R

N

COG4RC

COG44C

O

N4

O4

C4

R

4GN

+

N4

O4

C4

R

N

COG4FGCF

N4

O4

C4

R

N

COG4FGC

Enzima-Nu Enzima-Nu

N4

O4

C4

R

N

COG4FGC

4H Enzima-Nu

N4

O4

C4

R

N

COG4FGC4

Aluilaci!nirre'ersible


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In2ibi)ores selecti'os )e iso+imas6sustrato suici)as

R6C4GN4G R6C4O

MONOAMINOOIDASA 3MAO5

FLA7IN CoA

Cl

Cl

O N

C4

CC

4

4O

4O

N4G

COG4

4

N

C4

CC

4

C4

Le'o)o"a

Clor-ilina6

anti)e"resi'os

Sele-ilina6

*arinson

MAO6A 3nora)renallina & serotonina5 MAO61 3)o"amina5

In26MAO6A In26MAO61

Clor-ilina6Sele-ilina

Sustratos suici)as

In2ibi)ores selecti'os )e iso+imas


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N

COG4

O4C

O

Cl

C4

N

O

C4

4GNOGS

O

C4OGS

O

NN

4GNOGS

CF

4CIn)ometacina

7al)eco=ib

Ro$eco=ibB6GV

Celeco=ib

AINE6Cicloo=i-enasa

1iosintesis )e *• *roceso in$lamatorio• Tracto

-rastrointestinal &rinon

CO6B & CO6G

In2ibi)ores selecti'os )e iso+imas

Usos me)icinales )e los in2ibi)ores en+imaticos


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Usos me)icinales )e los in2ibi)ores en+imaticos

• Microor-anismos• 7irus• En+imas en)!-enas

• As"irina• Ca"to"ril6Enala"ril• Sim'astatina• Desi"ramina• Sele-ilina• Metotre=ato• 6$luorouracil• Imatinib• Sil)ena$il• Allo"urinol• 0i)o'u)ina• Sauina'ir • Aciclo'ir • Ce$alos"orinas• Fluorouinolonas• Ome"ra+ol• Aceta+olami)a• 0ileutin


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RECE*TORES COMO 1LANCOS MOLECULARES

ANTECEDENTES

Lan-le& 3B5 nicotina

RECE*TOR: Es una "rote#na ue se une a una mol(cula es"ec#$ica3li-an)o5 e inicia una res"uesta celular/

RECE*TORES


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RECE*TORES

Ob;eti'o )e F%rmacos• Comunicaci!n celular coor)inaci!n necesaria/• Comunicaci!n coor)ina)a "or el SNC/• Comunicaci!n a tra'(s )e "ulsos el(ctricos• Ner'ios no se conectan )irectamente/ Como lo 2acen?

*ara coor)inar acti'i)a)es las c(lulas )e or-anismos multicelularesnecesitan comunicarse em"lean)o mol(culas "eue>as

Neurotransmisores/ 9#roceso mediado !u$micamente” /

4O

O4

O4

N4G

4O

O4

N4G

N4

N4G

4GNO

O

N

Acetilcolina Serotonina Nora)renalina Do"amina


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Locali+aci!n )e Rece"tores

7iene )etermina)a "or las "ro"ie)a)es $isicou#micas )e la sustancia biol!-ica

F%rmacos "olares o 2i)rosolubles/ Don)e e;ercen la acci!n?F%rmacos a"olares o li"osolubles/ Don)e e;ercen la acci!n?

Dentro )e la membrana celular o )entro )el cito"lasma o el n,cleo celular

Ten)r% la c(lula solo un ti"o )e rece"tor?


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La intensi)a) )e la acci!n"ro)uci)a en la c(lula "ost6

sin%"tica )e"en)e )e:

• La canti)a) )eneurotransmisor libera)o/

• El tiem"o ue este"ermane+ca en el es"acio

sin%"tico/

Con)iciones ue a su 'e+ sonre-ula)as "or )osmacromol(culas ue seencuentran en la su"er$icie )ela c(lula "re6sin%"tica. losAutorrece"tores & losTrans"orta)ores 3reca"taci!n5/


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4ormona & Neurotransmisor

Di$erencias en la $orma )e liberaci!n & la ruta ue tienenue se-uir "ara e;ercer la acci!n/ La acci!n ue e;ercencuan)o alcan+an el rece"tor es la misma/


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Ti"os & subti"os )e Rece"toresSe-,n el NT ue los acti'a

Do"aminaAcetilcolina4istaminaNora)renalina

Distribuci!n

• No son los mismos en to)o el or-anismo• 7ariaciones en la com"osici!n aminoac#)ica & en el sitio

)e uni!n

Numeraci!n )e los subti"os

Dise>o )e $%rmacos selecti'os


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2tt":WWW/iu"2ar6)b/or-in)e=/;s"


53/158

Acti'aci!n )e los Rece"tores


54/158

Mensa;eCelula Celula Celula


En+imas6Rece"toresSeme;an+a:• Sitio )e uni!n•

A;uste in)uci)o 9In)uce) $it

La "rinci"al )i$erencia consiste en ue mientras lasen+imas catali+an reacciones )e $ormaci!n o ru"tura )eenlaces mo)i$ican)o la estructura u#mica )e los

sustratos sobre los ue act,an. los rece"tores )e;an al



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Neurotransmisor

Sitios )e uni!n NT Sitios )e uni!n Rece"tor

In)uce) $it Tra)uccion)e la se>al

Interacciones F%rmaco6Rece"tor: Fuer+as im"lica)as


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Interacciones F%rmaco Rece"tor: Fuer+as im"lica)as

• Enlaces co'alentes

• Interacciones i!nicaso electroestaticas

• Interacciones ion6)i"olo o )i"olo6)i"olo

• Enlaces )e 2i)r!-enoo *uentes )e2i)r!-eno

• Com"le;os )etrans$erencia )e car-a

• Interacciones2i)ro$!bicas

• Fuer+as )e 7an )er8aals o )e )is"ersi!n)e Lon)on

Entre $%rmaco rece"tor son interacciones)(biles no6co'alentes. "or lo tanto los e$ectos

ue se "ro)ucen son re'ersibles


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• Enlaces i!nicos o electrost%ticos


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Enlace mas $uerte G a V


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Interacci!n e$ecti'a a-ran)es )istancias

Fuer+a in'/ "ro"/ a la)istancia

Mas $uerte en ambientes2i)ro$!bicos

Lar-a )uraci!n


• Interacciones Ion Di"olo o Di"olo Di"olo


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• Interacciones Ion6Di"olo o Di"olo6Di"olo

Como resulta)o )e la electrone-ati'i)a) )e %tomos tales comoO=i-eno. Nitr!-eno. A+u$re & 4al!-enos con res"ecto al carbono

los enlaces C6E )on)e E es una %tomo electrone-ati'o ten)r%n una)istribuci!n asim(trica )e los electrones. lo ue "ro)uce )i"oloselectr!nicos/

Estos )i"olos "ue)en ser atra#)os "or:•

Iones• Otros )i"olos 3mas )(bil5


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• Interacciones Di"olo6Di"olo

• Interacciones Ion6Di"olo


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"

Momento )i"olar in)uci)o


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• Interacciones )e 7an )er 8aals

Los %tomos en mol(culas no "olares 32i)ro$!bicas5 "ue)en tener una)istribuci!n )e la )ensi)a) electr!nica no6sim(trica. -eneran)o un )i"olotem"oral/

Cuan)o se acerca una mol(cula a otra 3$%rmaco & rece"tor5 los )i"olostem"orales )e una mol(cula in)ucen los )i"olos o"uestos en la otra. "or lotanto resultan $uer+as )e atracci!n/

Solo son im"ortantes cuan)o una su"er$icie )e contacto cercana

G6V


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• Im"ortancia )el a-ua


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Im"ortancia )el a-ua

Las )ianas macromoleculares e=isten en me)io acuoso & el $%rmaco tiene

ue 'ia;ar a tra'(s )e ese me)io "ara alcan+ar la )iana/

*or lo tanto ambos 3$%rmaco & macromol(cula5 )eben encontrarsesol'ata)as antes )e encontrarse el uno con el otro/

Las mol(culas )e a-ua ue ro)ean el $%rmaco & el rece"tor )eben ser

remo'i)as antes )e ue se )e la interacci!n/ Se reuiere Ener-#a/


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• Interacciones 4i)ro$!bicas


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No es "osible ue el a-ua sol'ate las re-iones no "olares o 2i)ro$!bicas

)e un $%rmaco o )e su sitio )e uni!n/

En 'e+ )e eso las mol(culas )e a-ua ue est%n alre)e)or $orman unainteracci!n mas $uerte ue la ue usualmente se )a entre ellas resultan)oen una ca"a )e a-ua mas or)ena)a "r!=ima a la su"er$icie no "olar/Estas mol(culas se remue'en "ara "ermitir ue las ca)enas no "olares

se alineen/

Aumento )e la entro"#a6Disminuci!n )e la Ener-#a Libre6Estabili+aci!n)el com"le;o $%rmaco6rece"tor

Interacciones 4i)ro$!bicas

• Interacciones Enlace )e 4i)r!-eno


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Interacciones Enlace )e 4i)r!-eno

Son un ti"o )e interacci!n )i"olo6)i"olo $orma)a entre un "rot!n )e un-ru"o 64 )on)e es un %tomo electrone-ati'o. & otro %tomoelectrone-ati'o 35 ue contiene un "ar libre )e electrones/ & : N. O & F/ eneralmente mo)era)os 3BK6K


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Interacciones Enlace )e 4i)r!-eno

Án-ulo

64

////

B 3Fuerte5B6B 3mo)era)o5 3)(bil5

In$luencia )ireccional)e la 2ibri)aci!n

41A3O & N5

*orue el S & el Fson )(biles?


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Cualuier caracter#stica

ue a$ecte la )ensi)a)electr!nica )el 41Aa$ectar% la ca"aci)a) )eactuar como 41A/

A ma&or )ensi)a) electr!nica Y $uer+a como 41A

I t i C l ; ) t $ i )


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• Interacciones Com"le;os )e trans$erencia )e car-a

Cuan)o una mol(cula 3o -ru"o5 es un buen )ona)or )e electrones entra en

contacto con una mol(cula 3o -ru"o5 ue es un buen ace"tor )eelectrones. el )ona)or "ue)e trans$erir al-o )e su car-a al ace"tor/

ru"os )ona)ores

Contienen electrones π

• Aluenos• Aluinos• Arom%ticos con

sustitu&entes

)ona)ores )eelectrones o-ru"os ue contienenun "ar )e electrones

libres3O. N & S5

ru"os Ace"tores

Orbitales )e$icientes enelectrones π

• Aluenos• Aluinos• Arom%ticos con

sustitu&entes ueretiren electrones o*rotones )(bilmente

%ci)os


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ru"os)ona)ores

• Anilloarom%tico)e la

tirosina

• ru"ocarbo=ilato)elas"artato

ru"osAce"tores

Cisteina

ru"os )ona)ores6ru"os Ace"tores4isti)ina

Tri"to$anoAs"ara-ina


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I t i l )ib i ?


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• Interacciones "ara la )ibucaina?

NO

N

4

C4G C4G N

4

C4G C4C4G C4

O4GC4GC4GC4C

Hδ

H


75/158

S

NH3

HO

Lys

NH3+

Val

Ser

OH

Asn

O

H2N

Glu

COO-


76/158


77/158

S

H3N

OH

Lys

NH3+

Val

Ser

OH

Asn

O

H2N

Glu

COO-


78/158

N4 C4

4O

4

N4

3C4G5G

O4

4

C4

*2

*2


79/158


80/158

B/ As"G/ *2e/ Ser

V/ Ala/ luK/ Ar-

FLUOETINA


81/158

SAL1UTAMOL

?

NA*ROENO


82/158

O4 O4O4

B IONICAS


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O

ON4G

O4O O

N4G

AS* LU

O

NH2

NH2

OH

NHO NH

NH2

NH2

OH

O

NH2

NH

N

OH

LYS ARG

HIS

O

NH2

OH

OH

O

NH2OH

OHO

NH2

OH

CH3OH

SER

TYR

THR

B/ IONICASG/ *UENTES DE 4IDROENO/ 7AN DER 8AALS

O

NH2

OH

O

NH2OH

OH

O

NH2

NH

OH

PHETYR TRP

Ti"os )e Rece"tores


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• Rece"tores )e canales i!nicos• Rece"tores aco"la)os a "rote#nas 3*CR5• Rece"tores uni)os a uinasa

RECE*TORES DE CANALES I NICOS

• Mo'imiento )e iones 2acia a)entro o 2acia $uera )e la c(lula


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• Mo'imiento )e iones 2acia a)entro o 2acia $uera )e la c(lula/3Rece"tores ionotr!$icos5

l& 35Ser 3S5 T2r3T5 C&s3C5T&r 35 Asn 3N5 ln 3


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Mensa;ero

* r

o t e

i n a

IonesCito"lasma

Canal ionico

3cerra)o5

Canal ionico

3abierto5 Mensa;ero

Rece"tor Rece"tor Membranacelular

Membranacelular

Membranacelular

Membranacelular

* r

o t e

i n a

Una "rote#na rece"tora sensiti'a a un mensa;ero u#mico e=terno/La "rote#na es una "arte inte-ral )el canal i!nico

Iones: NaH.


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Forma)o "or cinco subuni)a)es "roteicas 3-lico"rote#nas5No son i)(nticas

Rece"tor nicot#nico colin(r-ico 3G . .γ

.δ

5

Rece"tor )e -licina 3 & G 5Ca)a subuni)a) consta )e V )ominios transmembranales

RECE*TORES DE CANALES INICOS6 ESTRUCTURA

L b i) ) i ) t l l TMG ) )


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δ

γ

γ

TMG

TMG

TMG

TMG

TMG

Las subuni)a)es se or-ani+an )e tal manera ue la TMG )e ca)asubuni)a) en$renta el "oro central )el canal i!nico

RECE*TORES DE CANALES INICOS6 ESTRUCTURA


89/158

TMG

TMG

TMG

TMG

TMG

TMG TMG

TMG

TMG

TMG

RECE*TORES ACO*LADOS A *ROTE@NAS 6 ESTRUCTURA


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*rote#nas o rece"tores J6TMJ )ominios transmembranalesSon 2i)ro$!bicos se numeran con romanos I. II. III. I7. 7. 7I. 7IIComen+an)o )on)e esta el N6terminal

El sitio )e uni!n "ara la "rote#na esta locali+a)o en la "arte intracelular ein'olucra la ca)ena carbo=iterminal & "arte )el asa intracelular 'ariable

El sitio )e union "ara el NT o la 2ormona mensa;era esta en la "orci!ne=tracelular )e la "rote#na

RECE*TORES ACO*LADOS A CINASAS6 ESTRUCTURA

Su"er$amilia )e rece"tores ue acti'an )irectamente la en+ima & no reuieren


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Su"er$amilia )e rece"tores ue acti'an )irectamente la en+ima & no reuierenuna "rote#na /

Rece"tores )e tirosin cinasa

*rote#na )ual 3rece"tor & en+ima5

Re-ion )e union al li-an)o

Membrana celular

Re-ion )e union catalitica

• Insulina• Citouinas• Factores

)ecrecimient

o

Reacci!n catali+a)a QReacci!n )e $os$orilaci!n )e los resi)uos )e tirosina en la "roteina sustrato


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Reacci!n )e $os$orilaci!n )e los resi)uos )e tirosina en la "roteina sustratoCo$actor AT*

RECE*TORES UNIDOS A TIROSIN6CINASAS


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No tienen la acti'i)a) catal#tica en su ca)ena C6terminal

RECE*TORES INTRACELULARES


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Re-ulan la transcri"ci!n )e -enes

Factores )e transcri"ci!n nuclear Rece"tores )e 2ormonas nucleares

Los mensa;eros tiene ue cru+ar lamembrana celular "or lo tanto )ebe ser

)e naturale+a 2i)ro$!bica

Tiem"os )e res"uesta lar-os

Re-i!n )e uni!n a ADN

3i)enti$ican secuencias )e nucle!ti)os "articulares5

resi)uos )e cisteina 6 in'olucra)os en la uni!n )e )os iones )e 0inc

Estabili+a & )etermina la con$ormaci!n )e la re-i!n )e uni!n a ADN

RECE*TORES INTRACELULARES


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DETERMINACION DE LAS INTERACCIONES FARMACO RECE*TOR:AONISTAS ANTAONISTAS


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F%rmacos4ormonas &

neurotransmisores

Res"uesta es"eci$ica &caracter#stica

Rece"tores es"ec#$icos

A-onista Anta-onista

Rece"tores es"ec#$icos

Mimeti+an el

com"ortamiento )e unme)ia)or natural

Acciones biol!-icas

1louean)o el rece"torim"i)ien)o el enlace conel me)ia)orcorres"on)iente

AONISTAS 3FÁRMACOS O MEDIADORES NATURALES5 ANTAONISTAS 3FÁRMACOS5


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ANTAONISTA

AONISTAAONISTA

Acti'aci!n )e una en+ima o un canal i!nico

Mensa;eros intracelulares

Casca)as en+imaticas

Res"uestas celulares

Ausencia )e se>ales intracelulares

NO SE *RODUCEN Res"uestas celulares

ALUNAS DEFINICIONES


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• AFINIDAD: Ca"aci)a) ue "osee un $%rmaco )e unirse al rece"tor es"ec#$ico& $ormar el com"le;o $%rmaco6rece"tor/

• ACTI7IDAD INTRINSECA: *ro"ie)a) ue tienen los $%rmacos una 'e+ uni)osal rece"tor )e en-en)rar un est#mulo & )esenca)enar la res"uesta o e$ecto$armacol!-ico 3EFICACIA5/

EL FÁRMACO IDEAL ESTARÁ *RO7ISTO DE:RAN AFINIDAD *OR EL RECE*TORALTA ACTI7IDAD INTR@NSECA


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Cur'a )osis6res"uesta


100/158

Z )

e c o n

t r a c c i ! n m u s c

u l a r

• Me)ir interaccionesF%rmaco rece"tor

• Com"arar "otencia )e'arios com"uestos ueinteraccionen con unrece"tor )etermina)o


101/158

Cur'a )osis6res"uesta


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*ara un com"uesto ue se com"orta como]

Anta-onista com"etiti'o


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A-onistas


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-

A-onista *arcial

• No elicitan una res"uestam%=ima 3com"ara)a con el

a-onista en)!-eno5 aunsien)o ocu"a)os to)os losrece"tores/

• Menor e$icacia

• In)e"en)iente )e la"otencia

A-onistas A-onista In'erso


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Un a-onista in'erso es un a-ente ue se une al mismo sitio )euni!n )el a-onista "ero in'ierte la acti'i)a) constituti'a )e los

rece"tores/E;ercen el e$ecto $armacol!-ico o"uesto )el ue e;ereceria una-onista )el rece"tor/


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• Potencia• Eficacia

A es el mas potente

C es la de menor eficacia maimaC seria !n a"onista parcial comparado con A #$

• Anta"onista

%& anta"onista competiti'oY& anta"onista No(competiti'o


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El mo)elo )e los )os esta)os 3multiesta)os5 )e acti'aci!n )el rece"tor

Teorias )e la interacci!n $armaco rece"tor


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Aun en la ausencia )e un li-an)onatural o a-onista. los rece"torese=isten en un euilibrio 3constante L5entre un esta)o acti'o R^ 3ca"a+ )einiciar la res"uesta biol!-ica5 & unesta)o en re"oso R 3ue no "ue)e

iniciar la res"uesta5

En ausencia )e li-an)o o a-onista. eleuilibrio entre R & R^ )e$ine laacti'i)a) basal )el rece"tor/

El $%rmaco "ue)e unirse a uno o a los)os esta)os con$ormacionales. )eacuer)o a las constantes )e euilibrio


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A-onista total: alteran com"letamente el euilibrio al esta)o acti'o

causan)o la res"uesta m%=ima

A-onista "arcial: se une "re$erencialmente al esta)o acti'o. "ero no en la$orma en ue lo 2ace el total. "or lo tanto no se obtiene la res"uestam%=ima

A-onista in'erso total: alteran com"letamente el euilibrio al esta)o )ere"oso. causan)o una e$icacia ne-ati'a

A-onista in'erso "arcial : se une "re$erencialmente al esta)o )e re"oso."ero no )e la $orma en ue lo 2ace un a-onista in'erso

Anta-onista: tiene i-ual a$ini)a) "or ambos esta)os/ No e=2ibe e$icaciane-ati'a ni "ositi'a/

Left

Mo)elo )el rece"tor )e tres esta)osDos con$ormaciones acti'as & una inacti'a

N4N

N

Neurotransmisor A-onista Anta-onista


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4N N

N4G4N N

N4G

N

N4G

NMeO

N

NCl

4O

O4

O4

N4

4O

O4

N4

N

N

N

N

O

O

O

O

4C

4C

N4G

O

N

N S

N

O

O4

N4

4O

O4

N4

O4

4istamina

*&rilamina

Clorcicli+ina

*ra+osina

Timolol

E"ine$rina

Como es "osible ue un anta-onista se una al mismo sitio )e un a-onista& no elicitar una res"uesta?


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& no elicitar una res"uesta?

a-onista anta-onista anta-onista

Com"uestos ue interactuan con rece"tores:• Naturales :2ormonas. neurotransmisores. autacoi)es• enobi!ticos

AS*ECTOS TO*ORÁFICOS ESTEREOU@MICOS


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AS*ECTOS TO*ORÁFICOS ESTEREOU@MICOS

L ti i) ) $ l! i ) l t ) ) i i l t

INTERACCIN DE FARMACOS CON LAS MATRICES 1IOLICAS


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La acti'i)a) $armacol!-ica )e los com"uestos )e"en)e "rinci"almente)e su interacci!n con las matrices biol!-icas 3blancos5/ Es mu&im"ortante )es)e el "unto )e 'ista )el )esarrollo )el $%rmaco & )e su

mecanismo )e acci!n/

*uesto ue la ma&or#a )el ambiente 3biol!-ico5 natural consiste )emol(culas uirales:• *rote#nas 3rece"tores. en+imas5. amino%ci)os• Áci)os nucleicos 3DNA & RNA5• 1iomembranas 3$os$ol#"i)os & -licol#"i)os5/• F%rmacos

N4G

4O4


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4O

O4

4O

O4

N4

4O4

C4

4O

O4

i 6*r

4O4

R 63656 A)renalina VS 63H56A)renalina BR 63656Nora)renalina B JBS 63H56Nora)renalina B.VR 63656Iso"renalina GJ B/S 63H56Iso"renalina

R 6365*otente a-onistaS 63H56 D(bil a-onista

R6365 Nora)renalina

R6365 A)renalina

R3656Iso"renalina

Acti'i)a) bronco)ilata)ora

Eut!mero 3is!mero mas acti'o5Dist!mero 3is!mero menos acti'o5


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El )ist!meroDebe ser consi)era)o como un im% re a en la me cla


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Debe ser consi)era)o como un im%ure1a en la me1cla2isomeric "allast3lastre isom'rico4

*ero "ue)e contribuir a e$ectos colaterales in)eseables & to=ici)a)

N4

OO

4N

O

O

N4

O O

4N

O

O

S63656T2ali)omi)aTerato-enica

R63H56T2ali)omi)aAntiemetico & se)ante

B: Comerciali+a)o en Euro"a 3se)ante5

Se )io a las mu;eres embara+a)as 3)ieron a lu+ m%s ni>os con mal$ormaciones5/Inter$erir con metabolismo )e la DNA/

El BK )e ;ulio )e B. la FDA a"rob! el uso )e t2ali)omi)a "ara el tratamiento )elesiones asocia)o con la le"ra/

En )iciembre B comerciali+! como T2alomi)_/

Casos )e relaci!n estereou#mica


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Ambos is!meros sonbiol!-icamente acti'os6solo uno

contribu&e a la to=ici)a) 3S59Metemo-lobinemia

OCl

Cl

O COO4

4C

C4

N4

O

C4

C4

N4 C4G

C4G

C4

*rilocainaAnestesico local

d 6is!mero3)iur(tico retenci!n )e ac/ ,rico5

l 6is!mero 3uricos,rico5

In)acrinonaDiur(ticoE$ecto a)'/Retenci!n )eaci)o ,rico

Enanti!meros con acti'i)a)es )i$erentes


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GR .S 63H56De=tro"ro"o=i$enoAnal-(sico 3Eli Lill&5

GS .R 63H56Le'o"ro"o=i$enoAntitus#-eno 3Eli Lill&5

O C4

COO4

2S4(254(enantiómero

3antiin$lamatorioanal-(sico5

2R4(2(4(enantiómero

3en$erme)a) "erio)ental5


120/158

N4

N

C4

OO

O

*2

N C4

4C

O4

2S4(254 )onvulsivante

2R4(2(4 6arcótico

1arbit,rico *icena)ol

27R-8R4(254 a/onista o%ioide 27S-8S4(2(4 anta/onista

Rac'mico 2a/onista %arcial4

Interru"tor uiral 9c+iral s9itc+”


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Comerciali+aci!n )e losme)icamentos como me+clas

rac(micas

Z inacti'o

Res"onsable )ee$ectos a)'ersos

Ra+!n econ!mica

FDARacemato ace"ta)o si 2a&

ba;a to=ici)a) animal &estu)ios en 2umanos/

FDA

BG6Interru"tor uiralPusti$icaciones ri-urosas "ara laa"robaci!n )e racematos/

*ro)ucci!n & comerciali+aci!n )eme)icamentos como una enti)a)/

I6TERR:#T;R


122/158

O

O4

N4

O4

O

F F

N4 C4

MeO

MeO

C

N

N

C4

OMe

OMe

N N

C4

OS

N4

O

O

4O

Le'albuterol 3R56365 e$ecto tera"(utico3S563H5 e$ectos colaterales Racemato 3ambos is!meros son acti'os5

Ne'ibolol

Racemato3R 56in2ibe resistencia )e las

c(lulas canceri-enas3S 56 Eutomero

7era"amilo

Racemato3556 6blouea)or

3( 56a-ente 'aso)ilata)or6NO

RacematoEnantiomeros intercon'ertibles in vivo

Rosi-litia+ona

Reconocimiento uiral


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CUS4NN 3BGK56 Easson & Ste)man6 9La ra+!n "ara el reconocimiento )euna mol(cula uiral "or "arte )e los rece"tores o en+imas es una

interacci!n )el a-onista o )el sustrato con al menos tres "untos )el sitioacti'o )el rece"tor o )e la en+ima. res"ecti'amente/

Enanti!mero R Enanti!mero S

Reconocimiento uiral


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125/158

Is!meros -eom(tricos


126/158

NN

C4

N

C4

N

E 6tri"oli)ina = 6tri"oli)ina

Anti2istam#nico E >???0 =

Asimismo. los is!meros )e cistrans )e com"uestos c#clicos o losis!meros 0E )e aluenos tambi(n tienen )i$erentes "otencias )e uni!n &

l t t )i ti i) ) bi l! i


127/158

"or lo tanto )i'ersas acti'i)a)es biol!-icas/

AS*ECTOS CONFORMACIONALES


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Con$i-uraci!n

Arre-lo tri)imensional )e los %tomos en un centro )e uirali)a)/

Con$i-uraci!nCon$ormaci!n

Isomeros Con$ormacionales



129/158

El $armac!$oro )e una molecula no esta solo )e$ini)o "or la con$i-uraci!n.

sino tambi(n "or la con$ormaci!n bioacti'a en relaci!n al sitio )e uni!n )elrece"tor/

Un rece"tor "ue)e unirse solo a uno )e los con$!rmeros/

Este no necesita ser el con$!rmero )e menor ener-#a/

Con$ormaci!n bioacti'a 3cuan)o se une al rece"tor "ara $ormar el com"le;o5



130/158

OAc

4

4

NMeI

OAc

4

NMeI

4

4

4

OAc

4

4

NMeI

4

4

OAc

4

NMeI

I

4

ESTRATEIA: ANÁLOOS R@IDOS CONFORMACIONALES*orue la Acetilcolina act,a sobre )os rece"tores?

Rece"tores muscarinicos & nicotinicos

trans6)ia=ialmuscarinica

cis6a=ial ecuatorialnicotinica

anti /auc+e

Acetilcolina

4O

O4

O4

N4G

4O

O4

N4G

N4

N4G

4GN

O

O

N


131/158

OAc

44

N3C45

4

OAc4

N3C45

ÁCIDOS NUCLICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES


132/158

NUCLESIDOS

ÁCIDOS NUCLEICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES


133/158

ESTRUCTURA *RIMARIA

ESTRUCTURA SECUNDARIA

ÁCIDOS NUCLICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES


134/158

Surcomenor

Surcoma&or

ESTRUCTURA TERCIARIA

ACIDOS NUCLEICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES


135/158

SU*ERENROLLAMIENTOTO*OISOMERASAS4ELICASASTO*OISOMERASA II


136/158

A-entes intercala)ores

"lanares o anillos arom%ticos o 2eteroarom%ticosS bi 9 t l ) b


137/158

*ro$la'ina9aminoacri)ina

4N N4

O66O

Se ubican 9entre los "ares )e bases7an )er 8aals

ru"os ioni+a)os6interacci!n con los $os$atos

• Inter$ieren con la Re"licaci!n• Transcri"ci!n• Muerte celular



138/158

O DACTINOMYCINA

Streptomyces parvullis

O DOXORUBICINA

Streptomyces peucetiusANTRACICLINAS

*UENTES DE4IDRENO


Las aminas

1LEOMICINA


139/158

Streptomycesverticillus

BITIAZOL

(INTERCALACIÓN)

Las aminas"rimarias & los

%tomos )enitr!-eno )elos anillos )e"irimi)ina e

imi)a+oluelan el i!n

$erroso ueinteraccionacon o=#-eno &se o=i)a a i!n

$errico.)e;an)o al

$ormaci!n )era)icalessu"er!=i)o e

2i)ro=ilos/

7enenos )e To"oisomerasasNo6intercala)ores

Tu"ulina


140/158

#odo%+yllum +e0andrum 3#odo%+yllum emodi 5#odo%+yllum %eltatum 31erberi)aceae5

Estabili+an elcom"le;o $orma)o

entre el ADN & lato"oisomerasa

To"oisomerasasNo6intercala)ores

E t bili l l ; $ )

7enenos )e To"oisomerasasNo6intercala)ores


141/158

Estabili+an el com"le;o $orma)oentre el ADN & la to"oisomerasa

N

O

OO

RB

R

RK

RJ

En+ima ADN

Fluorouinolonas RQK/ Estabili+anel com"le;o $orma)oentre el ADN . la to"oisomerasa &el $%rmaco

No6intercala)ores

Estabili+an el com"le;o $orma)o

entre el ADN & la to"oisomerasa I

A-entes aluilantes o metalantesCom"uestos altamente electro$#licos reaccionan con nucle!$ilos "ara $ormar

l l t A) i 3B 5 i 3J5 Cit i 35


142/158

enlaces co'alentes/ A)enina 3B & 5. uanina 3J5 & Citosina 35A$ectan re"licaci!n & transcri"ci!n DES7ENTAPA Selecti'i)a)

E$ectos t!=icos

4N

N

O

4GN

N

N

R

J

N

NR O

N4G

4N

N

O

4GN

N

N

R

N4

N

R O

4C O

N

N

4O

4G

N

N

N

R

F!

C

T

aluila)a*re$erencia "or el taut!mero

uanina 3J5

A-entes aluilantes o metalantesMosta+as nitro-ena)as


143/158

Ion a+ari)inioAsistenciaanuim(rica

Otros• Nitrosourea

s• 1usul$an• Dacarba+in

a• *rocarba+in

a• Mitomicina

A-entes aluilantes o metalantes


144/158

Cis"latinBKCorriente el(ctrica en crecimiento bacteriano

La mol(cula es neutra & no reacti'aUna 'e+ ue entra a la c(lula en un ambiente conba;a concentraci!n )e iones cloro ocurre la2i)rataci!n )e los sustitu&entes )e cloro)es"la+%n)olos )e la mol(cula & "ro)ucien)o unaes"ecie car-a)a "ositi'amente ue act,a como ela-ente metalante -eneran)o una uni!n con el ADN3uni)a)es )e -uanina5

Cis"latin

CORTADORES DE CADENA"re'ienen a la ADN li-asa ue re"are el )a>o


145/158

Calic2eamicina ̀ BUni!n al surco menor )el ADN

N4COGC4

S4

R

4O

O

Cicli+aci!n o reor)enamiento )e 1er-manEl anillo arom%tico )ira)ical retira )os2i)r!-enos )el ADN & $orma un ADN )ira)icalue al reaccionar con o=#-eno )e;a una ru"turaen la ca)ena

sistemaene)iino

Termina)ores )e ca)ena6$alsos sustratos


146/158

Termina)ores )e ca)ena

• Ser reconoci)os "or el ADN interactuar con la base correcta


147/158

4N

N

O

4GN

N

N

O4O

4N

N

O

4GN

N

N

O

O4 4

4O

4N

N

O

4GN

N

N

O

O

* * *

• Ser reconoci)os "or el ADN. interactuar con la base correcta• ru"o tri$os$ato•

No "ermitir a)ici!n )e nue'os nucle!ti)os

Aciclo'ir 3uanina5

Deso=i-uanosina

Aciclo'ir tri$os$atoEs $os$orila)o en lascelulas in$ecta)as"or el 'irus

F%rmacos ue interactu%n con ARN


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miRNA3microRNA5siRNA3smallinter$erin- o

smallin2ibitor&RNA5

miRN*

TERA*IA ANTISENTIDO 6FOMI7IRSEN _6

)ISCEL*NEOS


149/158

B/ *rote#nas trans"orta)oras

3coca#na. anti)e"resi'os tric#clicos. sibutramina5

G/ *rote#nas estructurales• *rote#nas 'irales• Tubulina

/ 1iosint(ticos• *recursores 37ancomicina. Teico"lanin. Eremomicina5• Termina)ores )e ca)ena 3"uromicina5

V/ Interacciones "rote#na6"rote#na

/ L#"i)os• Mol(culas ue atra'iesan membranas• Trans"orta)ores )e iones 3Ni-ericin. Monensin. Lasaloci). *olimi=ina 15

K/ Carbo2i)ratos

*rote#nas trans"orta)oras3coca#na. anti)e"resi'os tric#clicos. sibutramina5


150/158

Acti'i)a)es biol!-icas altamente es"ec#$icas

IN4I1IDORES DE LA DES*OLIMERI0ACIN DE LA TU1ULINA


151/158

Acti'i)a)es biol!-icas altamente es"ec#$icas3nue'os mecanismos )e acci!n5

Ta=ol 3*aclita=el _5

Uni!n a rece"tores 3a cuales?5

Mecanismo )e acci!n


152/158

Microtubulos 3'er)e5 son

necesarios "ara la estructuracelular. )i'ision & el mo'imiento)el material )entro )e esta

Microtubulos com"uestos

)e muc2as mol(culas )etubulina 3uni)a)5 ue seensamblan &

)esensamblan/

Ta=ol6tubulina subuni)a)

no "ermiten )esensamblemitosis

IN4I1IDORES DE LA *OLIMERI0ACN DE LA TU1ULINA


153/158

7inblastina7incristina

Colc2icina

Li"i)os6 Mol(culas ue atra'iesan membranas


154/158

Am$otericina



155/158

ramici)ina



156/158

Li"i)os Mol(culas ue atra'iesan membranas

Li"i)os6 Trans"orta)ores )e iones

7alinomicina


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7alinomicina

CAR1O4IDRATOS


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AntitumoralesAntiin$ecciososAnti6in$lamatoriosAnticonce"ti'os

1. fq i dianas moleculares 2015-03

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