OPTIMASI FORMULA TABLET PIROKSIKAM MENGGUNAKAN FLOWLAC, AVICEL DAN COMPRITOL SECARA CETAK LANGSUNG

DENGAN METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN

Tesis untuk memenuhi sebagian persyaratan

mencapai derajat Sarjana S-2

Diajukan Oleh: Tuti Sri Suhesti

07/ 259971/ PFA/ 565

Kepada PROGRAM PASCASARJANA

PROGRAM STUDI ILMU FARMASI FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS GADJAH MADA YOGYAKARTA

2009

iv

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang atas bimbingan, penyertaan dan

berkah Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul Optimasi

Formula Tablet Piroksikam menggunakan Flowlac, Avicel dan Compritol

secara Cetak Langsung dengan Metode Simplex Lattice Design. Tesis ini

disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Master of Science di fakultas

Farmasi, Universitas Gadjah Mada.

Penulis menyadari bahwa banyak pihak yang telah membantu dan

memberi dukungan sehingga pada akhirnya tesis ini dapat diselesaikan. Pada

kesempatan ini penulis ingin menyampaikan rasa terimakasih yang sebesar-

besarnya kepada:

1. Rektor, Direktur Sekolah Pascasarjana dan Ketua Program S2 Ilmu

Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta yang

telah memberikan kesempatan belajar di Universitas Gadjah Mada.

2. Prof. Dr. Achmad Fudholi, DEA., Apt. selaku pembimbing yang telah

banyak menyediakan waktu dan tenaga dalam memberikan bimbingan,

serta senantiasa memberikan saran, dukungan moral serta petunjuk yang

sangat berguna dalam penyelesaian tesis ini.

3. Prof. Dr. Marchaban, DESS., Apt., Prof. Dr. Sudibyo Martono, M.S., Apt.

dan Dr. A. Kharis Nugroho Msi., Apt. sebagai dewan penguji yang telah

memberikan banyak saran, bimbingan dan masukan-masukan positif yang

sangat bermanfaat dalam penyempurnaan penyusunan tesis ini.

v

4. Dolfs Jan. S.Si.,Apt, dan seluruh staff PT. Menjangan Sakti Jakarta yang

telah memberi banyak masukan dan bantuan pengadaan bahan baku dalam

penelitian ini.

5. Orang tua, suami dan keluargaku yang selalu memberikan doa, dukungan,

motivasi, cinta dan kasih sayangnya untuk senantiasa memberikan yang

terbaik.

6. Wuryanto, S.Farm., MSc. dan rekan-rekan satu team penelitian di

laboratorium Teknologi Farmasi yang telah memberi bantuan dan tukar

pikiran dalam penyusunan tesis ini.

7. Staff laboratorium Teknologi Farmasi dan Biofarmasetika serta semua

pihak yang telah membantu penelitian ini.

Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari sempurna sehingga

kritik dan saran dari semua pihak sangat diharapkan guna kesempurnaan tesis ini.

Semoga penelitian ini dapat memberi sumbangan informasi ilmiah yang

bermanfaat bagi kepentingan masyarakat.

Yogyakarta, Juni 2009

Penulis

vi

Katakanlah:

“Adakah sama orang-orang yang mengetahui dengan orang-orang yang tidak mengetahui?

Sesungguhnya orang yang berakallah yang dapat menerima pelajaran.” (QS. Az-Zumar: 9)

“ Orang besar tidak sekedar menatap dan mengagumi bintang di langit, tetapi akan

senantiasa berusaha untuk meraih dan mencapainya.”

“ Apa yang akan ada dalam dirimu di masa depan ádalah apa yang engkau pikirkan, engkau

lakukan, engkau cita-citakan dan engkau usahakan.”

“Mereka yang tekun bekerja tidak pernah kecewa,

sebab semua tercapai dengan kegigihan dan kerja keras”

Karya ini kupersembahkan untuk:

Orang tuaku, Suami dan anak-anakku

tercinta serta untuk almamaterku dan

perkembangan ilmu kefarmasian

vii

DAFTAR ISI

Halaman

PENGESAHAN……………………………………………………………… ii

PERNYATAAN……………………………………………………………... iii

KATA PENGANTAR……………………..…………………………......... iv

PERSEMBAHAN............................................................................................ vi

DAFTAR ISI.................................................................................................... vii

DAFTAR TABEL............................................................................................. xi

DAFTAR GAMBAR........................................................................................ xii

DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................... xiii

INTISARI......................................................................................................... xiv

ABSTRACT........................................................................................................ xv

BAB I PENGANTAR

A. Latar Belakang................................................................................... 1

B. Perumusan Masalah........................................................................... 4

C. Keaslian Penelitian............................................................................. 4

D. Faedah yang Diharapkan.................................................................... 5

E. Tujuan Penelitian .............................................................................. 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Tinjauan Pustaka............................................................................... 6

1. Tablet........................................................................................... 6

2. Bahan Tambahan Tablet................................................................ 7

viii

3. Metode Pembuatan Tablet............................................................ 10

4. Sifat Fisik Tablet.......................................................................... 12

5. Optimasi Formula Tablet............................................................. 15

6. Simplex Lattice Design (SLD)..................................................... 16

7. Disolusi...................................................................................... 19

8. Tinjauan Bahan........................................................................... 22

8.1. Piroksikam........................................................................ 22

8.2. Flowlac 100........................................................................ 25

8.3. Avicel PH-101 (cellulose)................................................... 27

8.4. Compritol 888 ATO (glyceryl behennate).......................... 28

B. Landasan Teori................................................................................. 29

C. Hipotesis........................................................................................ 30

BAB III CARA PENELITIAN

A. Bahan dan Alat yang Digunakan.................................................... 31

1. Bahan dan Materi Penelitian............................................... 31

2. Alat-alat yang Digunakan................................................... 31

B. Jalannya Penelitian ......................................................................... 31

1. Penentuan Rancangan Formula Tablet Piroksikam……………. 32

2. Pencampuran Bahan…………………………………………… 34

3. Evaluasi Massa Tablet………………………………………… 34

4. Penabletan…………………………………..……………….. 35

5. Evaluasi Sifat Fisik Tablet…………………..………………. 35

ix

6. Analisis Piroksikam (Spektrofotometer UV-Vis)...................... 36

7. Uji Disolusi................................………………..……………... 37

8. Penentuan Formula Optimum..................................................... 38

9. Verifikasi Formula Optimum...................................................... 39

C. Definisi Variabel Operasional......................................................... 39

D. Cara Analisis................................................................................... 40

E. Skema Kerja.................................................................................... 41

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. Data Uji Campuran Massa Tablet.................................................... 42

1. Kecepatan Alir Massa Tablet....................................................... 42

2. Kompaktibilitas Campuran Massa Tablet.................................... 43

B. Data Uji Sifat Fisik Tablet Piroksikam............................................ 45

1. Keseragaman Bobot Tablet.......................................................... 45

2. Kekerasan Tablet.......................................................................... 46

3. Kerapuhan Tablet......................................................................... 47

4. Waktu Hancur Tablet Piroksikam................................................ 47

5. Data Percobaan Disolusi.............................................................. 49

C. Data Percobaan Spektrofotometri..................................................... 52

D. Penentuan Optimasi Formula Tablet Piroksikam............................. 55

1. Kecepatan Alir Massa Tablet....................................................... 56

2. Kekerasan Tablet.......................................................................... 58

x

3. Waktu Hancur Tablet Piroksikam................................................ 60

4. Kadar Piroksikam......................................................................... 62

5. Disolusi Piroksikam (C45

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

)............................................................ 64

E. Penentuan Formula Optimum Tablet Piroksikam............................ 66

F. Verifikasi Formula Optimum............................................................ 71

A. Kesimpulan..................................................................................... 73

B. Saran................................................................................................. 73

BAB VI RINGKASAN.................................................................................... 74

DAFTAR PUSTAKA...................................................................................... 82

LAMPIRAN..................................................................................................... 85

xi

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

1. Desain formula eksperimen tablet piroksikam............................................ 33

2. Kecepatan alir massa tablet piroksikam (g/detik)....................................... 42

3. Kompaktibilitas campuran massa tablet (kg).............................................. 44

4. Keseragaman bobot tablet piroksikam (CV %)........................................... 45

5. Kekerasan tablet piroksikam (kg)……………………………..………… 46

6. Kerapuhan tablet piroksikam (%)……...………………………..………. 47

7. Waktu hancur tablet piroksikam (menit)..................................................... 48

8. Jumlah piroksikam terlarut pada C45, DE45 dan DE90

9. Disolusi piroksikam (C

(mg)........................... 50

45

).............................................................................. 51

10. Absorbansi piroksikam pada berbagai konsentrasi...................................... 54

11. Optimasi kecepatan alir massa tablet piroksikam ....................................... 56

12. Optimasi kekerasan tablet............................................................................ 58

13. Optimasi waktu hancur tablet piroksikam ................................................... 60

14. Optimasi kadar piroksikam.......................................................................... 62

15. Optimasi disolusi piroksikam (C45) .......................................................... 64

16. Hasil evaluasi tablet piroksikam formula optimum................................. 71

xii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Desain percobaan Simplex Lattice Design model special cubic 3 faktor....... 17

2. Tahap-tahap disintegrasi, deagregasi dan disolusi ketika obat

meninggalkan suatu tablet atau matriks granular ........................................... 19

3. Disolusi senyawa dari suatu padatan matriks ................................................... 20

4. Rumus bangun piroksikam…….......…………………….……..…....…..… 22

5. Rumus bangun laktosa………....….……………….......….……...……….. 25

6. Rumus bangun selulose.................................................................................... 27

7. Rumus bangun glyceryl behenate……………………………..………....... 28

8. Skema jalannya penelitian………………………………...........…..………... 41

9. Profil disolusi piroksikam pada berbagai formula ....................................... 50

10. Hasil scanning piroksikam (500µg/ml) dalam larutan metanol-HCl............ 53

11. Hasil scanning piroksikam (500µg/ml) dalam larutan media disolusi........... 53

12. Kurva baku piroksikam pada larutan metanol-HCl................................... 55

13. Kurva baku piroksikam dalam media disolusi……………………..….. 55

14. Countour plot kecepatan alir massa tablet (g/detik).................................... 57

15. Contour plot kekerasan tablet piroksikam (kg)............................................ 59

16. Contour plot waktu hancur tablet piroksikam (menit)................................. 61

17. Contour plot kadar piroksikam (mg/tablet).................................................. 63

18. Contour plot disolusi tablet piroksikam C45 (mg)………………………...

6 5

xiii

19. Superimposed contour plot tablet piroksikam……....………………..… 67

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Data uji campuran massa tablet................................................................. 85

A. Data uji kecepatan alir massa tablet (g/dtk)..................................... .... 85

B. Kompaktibilitas campuran massa tablet (kg)........................................... 85

2. Data uji tablet formula pendahuluan............................................................. 86

A. Data uji keseragaman bobot tablet piroksikam (CV %)....................... 86

B. Kekerasan (kg)......................................................................................... 87

C. Waktu hancur tablet (menit).................................................................. 87

D. Kadar piroksikam (mg)............................................................................ 88

E. Kerapuhan (%)……………….....………………………………… 90

F. Data disolusi C45

G. Disolusi (C

(mg)………………………..……..……….……….....

90

3. Layout of design expert dengan 5 parameter optimasi…………………….. 90

4. Data uji formula optimum ......................................................................... 91

A. Kecepatan alir massa tablet (g/dtk)...................................................... 91

B. Keseragaman bobot formula optimum.................................................. 91

C. Kekerasan formula optimum................................................................. 92

D. Waktu hancur formula optimum........................................................... 92

E. Kadar piroksikam...................................................................................... 92

F. Kerapuhan formula optimum…………..…………………………............. 93

45) formula optimum ........……..............………………........ 93

xiv

5. Data analisis uji t berdasar SPSS.14………..……………………………… 94

6. Certificate of Analysis piroksikam……………….........………………… 103

INTISARI

Optimasi Formula Tablet Piroksikam menggunakan Flowlac, Avicel dan Compritol secara Cetak Langsung dengan Metode

Simplex Lattice Design

Tuti Sri Suhesti

Piroksikam merupakan obat anti inflamasi non steroid (AINS) dengan dosis kecil (10-20 mg/hari) dengan waktu paro (t1/2) eliminasi yang panjang. Formulasi piroksikam diharapkan dapat menghasilkan tablet berkualitas yang memenuhi syarat sifat fisik tablet. Komponen penyusun tablet terdiri dari Flowlac 100 (bahan pengisi), Avicel PH-101 (pengikat) dan Compritol 888 ATO (pelicin).

Optimasi dilakukan menggunakan metode simplex lattice design (SLD) dengan 3 komponen yaitu flowlac (A), avicel (B) dan compritol (C), sehingga diperlukan minimal 7 rancangan formula yaitu F1 (100% A), F2 (100% B), F3 (100% C), F4 (50% A & 50% B), F5 (50% B & 50% C), F6 (50% A & 50% C), dan F7 (33,33% A, 33,33% B, 33,33% C). Kecepatan alir massa tablet, kekerasan, waktu hancur, kadar piroksikam dan disolusi (C45) digunakan sebagai parameter optimasi. Berdasar persamaan simplex lattice design, dibuat contour plot dan superimposed contour plot untuk menentukan formula optimum.

Berdasarkan superimposed contour plot diperoleh formula optimum dengan proporsi Flowlac (89,6 %), Avicel (7,4 %) dan Compritol (3 %) yang menghasilkan kecepatan alir 21,46 g/detik; kekerasan 6,46 kg; waktu hancur 6,98 menit; kadar piroksikam 10,13 mg dan disolusi (C45

) 7,35 mg. Interaksi Flowlac-Avicel-Compritol berpengaruh terhadap sifat fisis dan pelepasan (disolusi) tablet piroksikam. Flowlac merupakan faktor yang paling dominan dalam meningkatkan kecepatan alir, kekerasan, disolusi dan kadar piroksikam yang terlarut. Compritol merupakan faktor yang paling dominan dalam memperlambat waktu hancur tablet.

Kata kunci : optimasi; piroksikam; Flowlac; Avicel; Compritol; cetak langsung; simplex lattice design

xv

ABSTRACT

Optimization Formula of Piroksikam Tablet Applies Flowlac,

Avicel and Compritol in Direct Compression with Simplex Lattice Design Method

Tuti Sri Suhesti

Piroksikam is a non steroid anti inflammation drugs (NSAID) with small dosis (10-20 mg daily) with a long time (t1/2) elimination. Piroxicam formulation is expected able to yield a good physical properties of tablet. The exipient components of tablet are Flowlac 100 (filler), Avicel PH-101 (binder) and Compritol 888 ATO (lubricant).

The research was done with simplex lattice design (SLD) by using 3 component, i.e. Flowlac (A), Avicel (B), and Compritol (C). Seven formula were obtained that are F1 (100% A), F2 (100% B), F3 (100% C), F4 (50% A & 50% B), F5 (50% B & 50% C), F6 (50%A & 50%C),dan F7 (33,33% A, 33,33% B, 33,33% C). The optimization parameters of piroxicam tablets were flow rate of the tablet mass, tablet hardness, disintegration time, piroxicam content and the dissolution (C45), on SLD model; equations, contour plots, and superimposed of contour plots were obtained, by which the optimum formula was determined.

Based on superimposed contour plot, optimum formula is obtained with proportion Flowlac (89,6 %), Avicel (7,4 %) and Compritol (3 %). The results of flowability were 21,46 g/second; hardness (6,46 kg); disintegration time (6,98 minutes); drug content (10,13 mg) and dissolution (7,35 mg). The interaction among Flowlac-Avicel-Compritol could influence to the physical properties and the release profile of tablet. Flowlac was the most dominant factor in increasing flowability, hardness and dissolution of tablet. Compritol was the most dominant factor to make a longer time of disintegration tablet.

Keyword : optimization; piroksikam; Flowlac; Avicel; Compritol; direct compression; simplex lattice design

xvi

1

BAB I

PENGANTAR

A. Latar Belakang

Piroksikam merupakan salah satu obat NSAIDs (Non-Steroid Anti-

Inflammatory Drugs) yang banyak digunakan sebagai obat rematik (arthritis

reumatica). Rematik adalah penyakit sendi kronis dan sistemik yang termasuk

kelompok gangguan autoimun yaitu keadaan dimana antibodi tubuh menyerang

dan merusak organ/jaringan sendiri. Rematik bercirikan peradangan kronis sendi

dan membrannya hingga terjadi destruksi tulang rawan dengan perubahan

anatomis (Tjay & Rahardja, 2002). Umumnya pengobatan arthritis ditujukan

untuk menanggulangi gejala nyeri, peradangan dan kekakuan. Piroksikam

mempunyai t1/2

Berkembangnya ilmu pengetahuan dan teknologi di bidang farmasi

mendorong farmasis membuat suatu formulasi yang tepat untuk mendapatkan satu

bentuk sediaan yang acceptable sesuai dengan yang diharapkan dan

reproduksibilitas produk yang baik dari batch ke batch. Teknologi farmasi

mencakup semua aspek yang terkait dengan pabrikasi sediaan obat, baik zat aktif

(obat) maupun eksipien (bahan tambahan). Suatu bahan aktif harus melalui

tahapan preformulasi dan formulasi. Pada tahapan formulasi diperlukan desain

dan strategi untuk menghasilkan produk yang berkualitas. Strategi dilakukan

melalui optimasi yang terkonsep, baik menggunakan metode factorial design (FD)

maupun simplex lattice design (SLD).

eliminasi yang panjang, sehingga diberikan dengan dosis sekali

sehari untuk membantu kepatuhan penderita (Katzung, 1998).

2

Dari beberapa bentuk sediaan farmasi oral, tablet merupakan sediaan yang

disukai dan dikembangkan pada industri farmasi karena ongkos produksi yang

relatif rendah. Meskipun demikian, banyak masalah yang muncul dalam formulasi

dan pembuatannya. Kecepatan alir bahan, daya kompresibilitas, disolusi yang

kurang baik, profil pelepasan dan masalah incompatibility antara bahan obat dan

eksipien merupakan problem yang perlu diperhatikan

Piroksikam termasuk obat dosis rendah dengan dosis lazim 10-20 mg

perhari. Formula tablet yang dirancang diharapkan mempunyai bentuk yang

kompak, kuat dan cepat hancur. Oleh karena itu, digunakan Flowlac 100 (spray

dried lactose) sebagai bahan pengisi untuk memenuhi bobot tablet yang

diinginkan, dimana Flowlac ini mempunyai sifat alir dan kompaktibilitas yang

baik sehingga dapat memperbaiki sifat alir massa serbuk yang dihasilkan. Avicel

PH-101 (micro crystalline cellulose) berfungsi sebagai bahan pengikat dengan

potensi daya ikat yang kuat, dan Compritol 888 ATO (glyceryl behenate) sebagai

lubricant (pelincir) yang mulai banyak dimanfaatkan dalam formulasi sediaaan

tablet untuk memudahkan mengalirnya bahan obat. Compritol merupakan spray

dried lubricant yang memberikan waktu hancur lebih cepat dan disolusi yang

lebih baik dibanding penggunaan lubricant magnesium stearat.

Penggunaan ketiga bahan tambahan ini pada formulasi tablet piroksikam

secara cetak langsung dalam proporsi campuran yang optimal, diharapkan bisa

menghasilkan tablet dengan kualitas baik. Kombinasi proporsi campuran yang

optimal ditentukan menggunakan metode simplex lattice design (SLD) 3 faktorial

(2n-1) untuk 7 formula percobaan (Bolton, 1997) dengan mengukur kecepatan alir,

3

kekerasan, waktu hancur tablet, kadar piroksikam dan disolusi (C45), sebagai

parameter optimasi. Berdasarkan model matematika persamaan simplex lattice

design yang sesuai dapat diprediksi nilai respon yang diinginkan tanpa melakukan

percobaan.

Disain simplex lattice design dengan 3 komponen digambarkan dalam

bentuk dua dimensi berupa segitiga samasisi (model special cubic) dengan 3 sudut.

Model matematika metode simplex lattice design digunakan persamaan untuk

masing-masing respon tablet piroksikam, berdasarkan rumus persamaan:

Y = β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β12(X1)(X2)+β13(X1)(X3)+β23(X2)(X3)+β123(X1)(X2)(X3)

Dari persamaan tersebut dapat diprediksi nilai respon yang dihasilkan. Nilai

koefisien β1, β2, β3, β12, β13, β23 dan β123

dapat dihitung dari hasil eksperimen.

Berdasarkan persamaan tersebut dibuat diagram contour plot masing-masing

respon dan superimposed contour plot untuk menentukan daerah optimum

(Bolton, 1997). Untuk menentukan formula optimum dipilih satu titik pada daerah

optimum dan ditentukan proporsi campuran masing-masing komponen dan

dilakukan verifikasi formula.

Berdasarkan uraian di atas, maka perlu dilakukan penelitian untuk

memperoleh formula optimum tablet piroksikam secara simplex lattice design

dengan menggunakan Flowlac sebagai bahan pengisi, Avicel sebagai bahan

pengikat dan Compritol sebagai lubricant, sehingga diperoleh sediaan tablet

piroksikam yang baik dan memenuhi persyaratan.

4

B. Perumusan Masalah

1. Bagaimana pengaruh komponen Flowlac, Avicel dan Compritol serta

interaksi antara masing-masing bahan tersebut terhadap sifat fisik tablet,

pada pembuatan tablet piroksikam secara cetak langsung?

2. Dengan metode Simplex Laticce Design (SLD), melalui diagram contour

plot superimposed berapakah perbandingan campuran Flowlac, Avicel dan

Compritol yang optimum menghasilkan tablet dengan kecepatan alir ≥ 10

g/detik, kekerasan ≥ 4 kg, waktu hancur ≤ 15 menit, kadar piroksikam

97% ≥ C ≤ 103%, dan disolusi (C45 ≥) 75% kadar piroksikam.

C. Keaslian Penelitian

Berbagai penelitian telah dilakukan untuk memformulasi tablet piroksikam.

Berdasarkan hasil pencarian pada beberapa jurnal penelitian dengan bahan

piroksikam, Flowlac 100, Avicel PH-101 dan Compritol 888 ATO, diperoleh

beberapa hasil penelitian yang berkaitan dengan penelitian ini, antara lain:

a. Penelitian mengenai Flowlac telah dilakukan oleh Hauschild & Picker (2003),

dengan membandingkan sifat alir dan kompaktibilitas massa tablet antara

Flowlac, Starlac dan tepung jagung. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

Flowlac memberikan sifat alir dan kompaktibilitas yang lebih baik dibanding

starlac dan tepung jagung. Pada penelitian ini juga disebutkan bahwa pada

penabletan menggunakan Flowlac terjadi deformasi plastik.

b. Penelitian mengenai penggunaan selulose dan gambaran pengaruh yang

ditimbulkan dari pemakaian pelarut yang berbeda-beda terhadap profil