BAB 12

VITREOUS

Badan vitrues merupakan jaringan ikat spesial yang memiliki fungsi

- Pengisi volume utam bola mata berupa gel transparan- Berfungsi sebagai pemberi nutrisi dan larutan lain ke dan dari lensa

Struktur fisik utama dari vitreus ialah gel terdiri dari jaringan kolagen yang berselangseling dengan hyaluronan hydrated, yang dikenal dengan nama asam hyaluronic. Hyaluronan menjaga viskositas dari humor vitreous dan menjaga stabilitas jaringan kolagen, meskipun kebanyakkan dari hyalorunan dapat dihilangkan secara enzimatik tanpa kolapsnya gel.

Jumlah relatif dari kolagen menentukan apakah vitreus cair atau gel, dengan konsentrasi kolagen yang tinggi meningkatkan kekakuan gel. Serat kolagen mensuplai resistensi terhadap tekanan dan memberikan keelastisan terhadap vitreus; Hyaluronan melawan tekanan dan sebagai alat viskoelastis. Regenerasi setelah vitrektomi terjadi sangat lambat.

KOMPOSISI

Vitreus terdiri dari ± 98% air dan 0,15 % makromolekul, termasuk kolagen, hyaluronan, dan protein solubel. Sisa dari bagian padat terdiri dari ion-ion dan larutan molekul berat ringan. Kedua struktur utama ialah kolagen dan hyaluronan; Bahkan, beberapa struktur protein non-kolagen dan glikoprotein telah diidentifikasi di vitreus, termasuk versican, protein penyambung, fibulin-1, nidogen-1, fibronectin, dan 2 novel glycoprotein-opticin dan VIT1. Kedua protein terakhir mulai diidentifikasi setelah ekstraksi dari serat kolagen dari vitreus sapi setelah sentrifuse. Sebagai tambahan , vitreous manusia terdiri dari hyaluronidase dan setidaknya 1 matrix metalloproteinase (MMP-2 atau gelatinase), menjelaskan kemungkinan perubahan dari makromolekul struktur vitreus dapat terjadi.

KOLAGEN

Kolagen terdiri dari 3 jenis kolagen berbeda yaitu

- Tipe II, membentuk komponen utama dari serat- Tipe IX, berlokasi di permukaan fibril- Tipe V/XI, berlokasi pada projek akhir asam amino dari permukaan fibril

Sekarang ini, 19 tipe kolagen telah dikenal, dan gen-gen untuk mengahasilkan beberapa kolagen selanjutnya telah diidentifikasi. Tipe V/XI merupakan bentuk unik dengan molekul tripel helical dapat diisolasi dan terdiri dari rantai 1 (XI) dan 2 (V). Kolagen vitreus berhubungan dekat dengan kolagen pada kartilage hyaline. Mereka berbeda dari kolagen tipe I,III, XII dan XIV yang umumnya ditemukan pada jaringan parut dan dalam jaringan seperti dermis, kornea dan sklera.

Mekanisme utama yang mengatur kolagen belum diketahui secara pasti, meskipun kolagen tipe V/XI diperkirakan memainkan peran penting. Pada kebanyakkan jar. Ikat, kolagen fibril( yang dilihat melalui mikroskop electron) menunjukkan periodek axial 67nm, tetapi fibril kolagen vitreous jarang menunjukkan pewarnaan ini. Fibril kolagen secara lemah berikatan dengan membaran limiting internal dari retina; tetapi, pada dasar vitreous, fibril kolagen melekat pada bagian retina perifer dan pars plana, sebagaimana pada margin diskus optik.

Asal kolagen vitreous pada mamalia tidak tumbuh dengan baik. In vitro, sel muller retina membentuk sintesis kolagen dari vitreous dan permukaan vitreoretinal. Ini telah ditunjukkan pada ayam selama perkembangan awal, sintesis sel dari neural retina dan kemungkinan mengeluarkan kolagen tipe II. Bahkan, sel lain (hyalosit?) yang muncul dari dalam rongga vitreous mungkin juga berkontribusi. Pada perkembangan mata ayam, hibridasi in situ dari retina memulai menghasilkan hasil positif terhadap kolagen tipe II,dimana transkripsi terhadap kolagen tipe IX hanya ada pada daerah badan siliar. Selanjutnya pada perkembangan, m-RNA kolagen tipe II diperkirakan berlokasi di daerah siliari.

HYALURONAN

Hyaluronan adalah sebuah polisakarida (glikosaminoglikan) yang mewakili unit dari asam glukoronik dan sambungan N-asetilglukosamide dengan β-1,3 ikatan glikosidik. Ulangan unit merupakan ikatan lebih lanjut dengan β-1,4 ikatan glikosidik untuk membentuk rantai molekul panjang, tanpa cabang dan linear. Pada Ph fisiologik, hyaluronan merupakan polyanion lemah karena ionisasi dari kelompok karboksil muncul di setiap sisa asam glukuronik. Pada larutan bebas, hyaluronan menempati vol yang relatif besar dan mungkin menempati seluruh tempat di vitreous kecuali yang ditempati oleh serat kolagen. Hyaluronan pada vitreus dapat mengadakan interaksi dengan yang lainnya, seperti dengan molekul nonklagen. Protein penghubung, yang mengikat hyaluronan pada kartilago diketahui

muncul di vitreus dengan jumlah yang kecil. Hyaluronan ada hampir di seluruh jaringan ikat vertebra dan bahan nontoksis, non-inflamasi, dan nonimunogenik.

Konsentrasi dan berat molekular dari hyaluronan pada vitreous bervariasi, tergantung spesies, lokasi pada badan vitreus dan tipe dari analisis. Hyaluronan padan vitreus manusia dapat mencapai berat molekular lebih dari 1x106.

Sumber hyaluronan tidak diketahui secara pasti. Pada mata primata, sintesis hyaluronan dapat diidentifiksi melalui pars plana, neural retina dan hyalosit ( sel seperti makrofag) dari vitreous. Tiga bentuk dari sintesis hyaluronan diketahui, tetapi isoform yang mana yang bertanggung jawab untuk sintesis hyaluronan dari vitreous tidak dapat diketahui. Pada spesies binatang yang telah dianalisa, konsentrasi hyaluronan tertinggi pada lapisan kortikal posterior didekat retina dan paling bawah dari bagian belakang lensa.

SOLUBLE DAN FIBRIL ASSOCIATED PROTEINS

Banyak sisa protein di larutan setelah fibril kolagen dan elemen insolubel lain dalam gel vitreous ditemukan setelah proses filtrasi dan sentrifugasi. Serum albumin merupakan larutan utama protein vitreous, diikuti oleh transferrin. Glikoprotein membuat 0% dari protein total vitreus dan diduga berasal dari jaringan sekitar dan bukan berasal dari darah. Protein lain termasuk inhibitor elastase neutrophil (berfungsi untuk mencegah neovaskularisasi) dan tisssue plasminogen activator ( berfungsi dalam proses fibrinolitik pada perdarahan vitreous). Serum albumin berasal dari plasma dan , dimana transferin dalam jumlah kecil berasal dari regio badan siliaris. Konsentrasi dari protein diperkirakan 1.0 mg/Ml. Bahkan konsentrasi dari serum protein pada gel vitreous tergantung dari integritas dari vsakularisasi dan tingkat dari inflamasi intraokuler yang mungkin muncul. Dengan konsekuensi, konsentrasi dari larutan protein dalam rongga vitreous dapat meningkat secara dramatis jika barier darah retina ditekan.

Beberapa struktur protein secara spesifik berkaitan degnan fibril kolagen dan diisolasi melalui proses ekstraksi fibril kolagen setelah sentrifuse dari vitreous. Ini termasuk leucine-rich-repeat glycoprotein yang disebut opticin, diproduksi oleh epitel silari nonpigmen posterior, dan glikoprotein jenis lain yang disebut VIT1. Terakhir terdiri dari 2 domain von wllebrand dan sangat dekat berhubungan dengan gen koklear, COCH, disebut cochlin. Baik opticin dan VIT1 diduga memainkan peran dalam struktur dari fibril kolagen dan VIT1 juga berinteraksi dengan hyaluronan.

ZONULAR FIBER, LIPID DAN LARUTAN BERAT MOLEKUL RENDAH

Beberapa serat zonula ditemukan pada bagian vitreous anterior dan dapat diobservasi dengan menggunakan mikroskopi elektron. Bahkan, kebanyakkan dari serat ini berasal dari aparatus zonular, yang berfungsi sebagai penghubung struktural antara lensa dan badan siliari. Struktur protein utama dari serat ini merupakan protein bergaris besar yang disebut fibrillin, yang memiliki cysteine yang tidak biasa tinggi.

Jumlah lemak sekitar 7% berat basah dari bahan setelah sentrifuse vitreous. Kebanyakkan asam lemak pada vitrous manusia termasuk palmitate (25%), stearate (18%), oleate(23%) dan arachidonate (17%). Sedikit variasi dapat terjadi dengan perubahan usia.

Larutan ion dan organik berasal dari jaringan mata sekitar dan plasma darah. Barier yang mengontrol bahan yang masuk ke dalam vitreous termasuk endotel vaskular dari p.darah retina, RPE, dan lapisan dalam dari epitel siliari. Konsentrasi NA dan CL seimbang dengan plasma, tetapi konsentrasi K lebih tinggi dari plasma.

PERUBAHAN BIOKIMIA SESUAI DENGAN USIA DAN PENYAKIT

LIKUEFAKSI VITREOUS DAN PVD(POSTERIOR VITREOUS DETACHMENT)

Gel vitrous manusia secara progresif mencair sesuai dengan perubahan umur, biasanya pada usia 80-90 tahun, lebih dari setengah vitreous telah mencair. Miopia berkaitan dengan pencairan vitreous secara cepat, yang memungkinkan terjadinya permulaan PVD. Proses pencairan vitreous dimulai dengan pemecahan fibril kolagen kecil (12-15 nm) menjadi fragmen kecil. Beberapa enzim proteolitik, seperti plasminogen, mungkin meningkatkan konsentrasi vitreous sesuai dengan peningkatan usia, tetapi yang lain, seperti MMP-2 tidak. Fragmen-fragmen berkumpul membentuk serat tebal, atau fibrillar opacities, dimana dapat dilihat dengan lampu mikroskopi power rendah. Seiring dengan proses pencairan, fibril kolagen menjadi lebih padat dan menuju fase gel residual dan absent dari fase liquid (atau konsentrasi rendah). Dalam bentuk konsentrasi hyaluronan atau berat molekular, tidak ada perbedaan adnatara fase gel dan liquid. Dengan peningkatan umur, terdapat penipisan dari perlengketan dari permukaan vitreoretina antara gel vitreous kortikal dan inner lamina limitting. Kombinasi ini memungkinkan terjadinya PVD pada rata2 50% populasi.

PVD merupakan pemisahan dari gel vitreous kortikal dari ILM sejauh arah anterior batas posterior dari dasar vitreous; Pemisahan tidak meluas dari dasar vitreous disebabkan oleh perlengketan yng tidak sobek pada zona antra vitreous dan retina. PVD sering merupakan kejadian yang tiba-tiba, ketika proses pencairan vitreous dari tengah vitreous melewati lubang korteks vitreous posterior dan kemudian memotong gel kortikal sisa menjauh dari ILM. Ketika gel vitreous kolaps pada bagian anterior dari kavum vitreous, robekkan retina kadang-kadang terjadi pada area dimana melekat kuat pada vitreous, yang akan menyebabkan ablasio retina regmatogen. PVD dapart melindungi perlawanan retinopati diabetik proliferatif dengan meolak tanga-tanga untuk proliferasi fibrovaskular yang berasal dari diskus dan retina.

PVD dapat dihasilkan dari proses pembedahan selama bedah macular hole. Bahkan, secara klinis dikenali pada banyak mata yang memiliki PVD, fibril kolagen tetap melekat secara kuat terhadap ILM; bahkan setelah pembedahan yang menimbulkan PVD akut, beberapa fibril kolagen masih melekat ke ILM. Pembersihan ILM sekarang emrupakan target untuk membatasi perluasan traksi makulopati.

MIOPIA

Ketika panjang axial dari bola mata lebih dari 26 mm, baik konsentrasi kolagen dan hyaluronan kira-kira 20-30% lebih rendah dari konsentrasi mata emtropia. Pada model lensa power negatif yang merangsang respon miopia, hyaluronan ditemukan lebih cepat mengalami penurunan ketika diaplikasikan dan secara seimbang kembali ketika lensa yang merangsang miopia dilepaskan. Berkaitan dengan perubahan ini terjadi gangguan biomekanik pada sklera dan peningkatan panjang axial.

VITREOUS SEBAGAI PENGHAMBAT ANGIOGENESIS

Beberapa penelitian telah dilakukan pada vitreous normal sebagai penghambat angiogenesis. Aktivitas inhibitor ini berkurang selama vitreoretinopati diabetik. Bahkan, basis molekuler dari fenomena masih tidak dimengerti dengan jelas. Inhibitor angiogenesis, seperti thrombospodin I dan pigment epithelium-derived factor, ditemukan pada vitreous mamalia dan menghambat angiogenesis pada mata normal. Sebagai pembanding, VEGF, sebuah promotor angiogenesis, meningkatkan resiko pasien mengalami proliferatif vitreoretinopati diabetik.

PERUBAHAN FISIOLOGIK SETELAH VITREKTOMI

Vitreous dan rongga vitreous setelah vitrektomi adalah air 99%. Kebanyakkan perubahan fisiologik mata setelah vitrektomi dihasilkan oleh gangguan viskositas dari rongga vitreous, dimana berkurang 300- dan 2000- lipatan ketika vitreous dihilangkan. Tidak hanya yang dilakukan oleh growth factor dan komponen lain seperti transfer antibiotik antara segmen anterior dan posterior sangat mudah, tetapi mereka juga mudah hilang secara cepat dari mata. Efek ini proporsional terhadap perubahan koefisien difusi, yang mana memiliki besar yang sama dengan perubahan viskositas. Sebagai tambahan, cairan yang sekarang muncul dapat berpindah lebih cepat.

Pada sebagian, perpindahan oksigen lebih cepat, dan gradiasi oksigen normal antara segmen anterior yang teroksigenasi baik dan segmen posterior yang rata secara signifikan, dengan peningkatan tekanan oksigen di retina. Proses ini bertujuan sebagai mekanisme dimana vitrektomi mungkin meningkatkan hasil dari penyakit iskemik retina seperti diabetik edema makula. Ini juga bertujuan sebagai peningkatan tekanan oksigen pada bagian posterior dari lensa yang menjadi bagian dari postvitrektomi kataraktogenesis.

CEDERA DENGAN PERDARAHAN DAN INFLAMASI

Jika darah memasuki korteks vitreous, platelet akan berkontak dengan kolagen vitreous, beragregasi dan memulai pembentukkan clot. Clot akan memulai stimulasi reaksi inflamasi pagosit dan vitreous akan menjadi lebih cair pada daerah yang mengalami perdarahan. Pada kasus yang berat, hemoglobin-laden macrophage dapat menyebabkan glaukoma sekunder melalui mekanisme penutupan chanel trabecular outflow. Kaku, sel darah degenerasi disebut ghost cells dan dapat menyebabkan glaukoma sekunder.

Jika vitreous yang mengalami pencairan dalam jumlah besar (seperti pada miopia, aphakia atau mata tua), clot yang dibentuk akan beragregasi dengan bebas, dan resolusi lebih awal akan diraih. Perdarahan ke dalam gel vitreous lebih susah menyebar dengan bebas, dan lebih clot yang terbentuk lebih padat. Akibat reaksi yang bervariasi dalam berbagai tingkatan tidak diketahui alasannya dan mungkin menghasilkan vitreoretinopati proliferatif.

KETERLIBATAN VITREOUS PADA FORMASI MACULAR HOLE

Dengan ditemukannya OCT dan yang lebih baru ultrahigh resolution OCT (UHR OCT), memungkinkan dalam visualisasi retina pada regio makula. Hasil dari penelitian menggunakan OCT mengidentifikasikan macular hole kadang2 berasal dari traksi perlekatan vitreous khususnya dengan fovea, menyebabkan perluasan lubang. Lamellar macular hole mungkin memiliki patogenesis yang sama.

PENYAKIT GENETIK YANG MELIBATKAN VITREOUS

Pada sindrom stickler atau sindrom marshall, kolapsnya vitreous terjadi prematur, yang mana dapat menyebabkan ablatio retina. Mutasi pada kedua rantai kolagen 1 (II) dan 1 (XI) bertanggung jawab pada kondisi ini. Bahkan, keluarga lain dengan kondisi mata seperti ini telah diidentifikasi dimana basis genetik tetap tidak diketahui.

VITREOLISIS ENZIMATIK

Telah dilakukan penelitian terhadap Preparat enzym yang mungkin dapat membantu dalam membersihkan darah dari vitreous dan berpitensi melakukan vitrektomi noninvasif atau menghasilkan PVD pada mata orang muda. Enzim yang bertujuan untuk injeksi kedalam rongga vitreous termasuk hyaluronidase, plasmin, dispase danchondroitinase.

BAB 13

RETINA

Retina terdiri dari 2 struktur lamina, RPE pada bagian luar dan retina inner neural. Struktur lamina ini berasal dari invaginasi optic cup embrionik yang melipat lapisan ektodermal ke dalam bentuk pertemuan apeks dengan apeks. Kedua lapisan membentuk sebuah hemisper kerang. Tipe Sel neural retina ialah :

- Fotoreseptor- batang dan tiga tipe kerucut

- Sel bipolar- batang dengan bipolar dan kerucut dengan off-bipolar

- Interneuron- sel interneuron dan amakrin

- Sel ganglion dan axonya yang membentuk saraf optik

- Astroglia, oligodendroglia sel schwann, mikrogli dan endotel vaskular dan pericytes.

NEURAL RETINA-FOTORESEPTOR

Fototransduksi batang

Menangkap cahaya dan mengubah menjadi energi dalam bentuk respon neural membedakan retina dari struktur neural lainnya, yang mana berkebalikkan. Kombinasi proses ini terjadi di dalam organel spesial dari sel fotoreseptor, segmen outer. Kebanyakkan pengetahuan kita dari fototransduksi berasal dari batang, yang mana detektor sensitif cahaya ncturnal. Material biokiomia dapat diperoleh dari batang dibandingkan dari kerucut karena jumlah batang yang lebih banyak di retina. Sebagai tambahan, batang memiliki lebih bnayak membran dibandingkan kerucut, yang mana berkontribusi kesensitifan batang yang lebih tinggi.

Segmen outer dari batang terdiri secara primer dari materi membran plasma yang terorganisasi dengan tidak biasa. Kebanyakkan membran merupakan pembentuk karung datar sepanjang axis panjang dari segmen outer. Terdapat sekitar 100 karung di dalam sebuah batang dan sekitar sejuta molekul rodopsin di tiap karung. Kantong-kantong melayang di dalam sitoplasma pada segmen outer seperti tangkai dari koin (stalk of coin) yang terpisah dari plasma membran. Kantong-kantong tersebut berisi mesin protein untuk menangkap dan memperkuat energi cahaya. Kumpulan dari membran segmen outer meningkatkan jumlah dari molekul rodopsin yang akan menyerap cahaya. Seperti beberapa ikan larutan dalam,yang mana memerlukan sensitivas yang hebat untuk mendeteksi sejumlah kecil cahaya yang tersedia, memiliki banyak sel-sel batang daripada manusia.

Cahaya diserap oleh rodopsin yang terkonsentrasi pada segmen outer dari membran batang. Rodopsin dapat bergerak bebas keluar masuk dengan bebas dari membran sebagaimana dengan reseptor -β adrenergik. Batang memiliki 7 lengkung helik yang menempel pada membran lemak (gambar 13.1). Sisi posforilasi berada pada sisi sitoplasmik dari protein, dimana rodopsin tersebut diinaktifkan dan gula dilekatkan pada sisi dari intradisc nya. Pada rantai asam amino 296 dari lengkung membran ketujuh kromopor 11 cis retina tersebut berikatan kepada lisin oleh suatu ikatan berbasis proton SCIFF yang terprotonisasi. Setiap molekul merespon kepada quantum cahaya tunggal. Rodopsin menyerap cahaya hijau dengan sangat baik panjang gelombang ± 510 nm. Hal ini

menghasilkan penyerapan cahaya biru dan kuning sedikit baik dan tidak sensitif terhadap panjang gelombang yang lebih panjang (cahaya merah). Pengaturan rodopsin pada bagian dari elektrospektrum magnetik adalah melalui bagain dari asam amino pada protein dan pengikatan dari isomer 11-cis pada retinaldehyde, yang mana akan menciptakan pemancar molekul.

Sekali rodopsin menyerap sebuah quantum cahaya, dobel 11-cis terikat dari retina dipecah dan molekul opsin menjadi sebuah rangakaian perubahan konfigurasi yang cepat yang memimpin stadium aktif, metarodopsin II. Rodopsin yang aktif mulai reaksi yang mengontrol aliran masuk kation ke segmen outer batang. Target dari reaksi ini ialah Cgmp (cyclic guanosine monophospat)- memasuki chanel kationik yang berlokasi pada membran luar dari segmen outer. Chanel ini mengontrol aliran ion Na dan Ca ke dalam batang. Pada keadaan gelap, ion Na dan Ca mengalir melalui chanel ini, yang dijaga tetap terbuka oleh Cgmp. Keseimbangan ion dijaga oleh pompa Na, K –ATPase pada segmen dalam dan pertukaran NA,K-Ca pada membran segmen luar, yang pada keduanya memerlukan energi metabolik. Depolarisasi dari batang menyebabkan perpindahan glutamate dilepaskan dari sinap terminalnya, permulaan tanda neural dari penglihatan.

Cahaya mengaktivasi rodopsin mengendarai molekul kedua, transducin, oleh penyebab pertukaran GDP menjadi GTP. Satu molekul rodopsin dapat mengaktifkan ratusan molekul transducin, memperkuat reaksi. Tranduscin yang aktif menghasilkan protein ketiga , rod phosphodiesterase (rod PDE), yang menghidrolisasi cGMP menjadi 5’noncyclic GMP. Penurunan cGMP menutup pintu masuk, yang menghentikan Na dan Ca masuk dan mempolarisasi batang. Hiperpolarisasi menghentikan pengeluaran glutamat dari sinaps terminal.

Ketika cahaya menghilang, sel batang kembali ke stadium gelap sebagaimana aliran reaksi berhenti. Rodopsin ditidakaktifkan melalui posforilasi pada bagian C-terminal oleh rodopsin kinase, dibantu oleh pengikatan arrestin. Transducin dinonaktifkan memlalui hidrolisis GTP menjadi GDP oleh

mekanisme aktivasi transducin intrinsik GTPase, yang menonaktifkan PDE. Guanylate cyclase, merupakan enzim yang mensintesis cGMP dari GTP, yang aktif oleh penurunan Ca intraseluler yang disebabkan penutupan channel; Aksi enzym dibantu oleh protein pembantu guanylate cyclase. Seiring dengan pertambahan cGMP, pintu gerbang tertutup dan sel batang repolarisasi. Tujuan dari peningkatan Ca intraseluler untuk menyediakan kembali aktivitas guanylate cyclase kepada level gela (dark level). Calcium yang terangsang balik juga meregulasi posforilasi rodopsin melalui pengembalian sebaik sensitivitas dari pintu gerbang (gated channel).

PROTEIN RIMS

Sakus sel batang berbeda dari kerucut yang diskoneksi dari membran plasma luar. Rim dari setiap sel batang memiliki kumpulan protein yang unik. Salah satu nya ialah peripherin dan ROM1, yang berfungsi untuk perkembangan dan menjaga kurvatur sakus. Peripherin dan ROM1 juga dapat ditemukan pada segmen luar kerucut. Proetin yang lain dan merupakan anggota dari keluarga besar transporter ABC ( ATP binding cassette). Ini termasuk CFTR (Cystic fibrosis transmembrane regulator); P-glycoprotein, yang berperan dalam resistensi multidrug; TAP1 dan TAP2, yang mengirimkan peptida di dalam limfosit; prokaryotic permeases; dan lainnya. Protein ABC merupakan protein khusus pada sel batang dan tidak ditemukan didalam kerucut. Fungsinya sebagai transporter dari seluruh trans retinal.

EBERGI METABOLISME SEGMENT OUTER

ATP dibutuhkan untuk menjalankan reaksi yang mengontrol generator ionik sebaik transporter segmen luar. Karena hanya segmen dalam yang memiliki mitokondria sedangkan segmen luar tidak unya, metabolisme oksidatif dibentuk. Segmen outer bertanggung jawab untuk glikolisis, termasuk jalur hexose monoposfat danposphocratine shuttle, dimana menghasilkan ATP dan GDP dan modulasi NADPH. NADPH mengurangi retinal menjadi retinol sebelum kembali ke RPE untuk isomerasi dan mengurangi glutathione, yang berfungsi melawan stres oksidatif.

FOTOTRANSDUKSI SEL KERUCUT

Secara kualitiatif, fototrandduksi kerucut sama seperti sel batang. Cahaya mengaktivasi opsin kerucut dan memulai jalur enzimatik yang menghidrolisis cGMP dan menutup canel kationcone-specific cGM pada membran segmen luar. Fotoreduksin sel kerucut secara komperatif tidak sensitif tetapi cepat dan mampu beradaptasi dengan sangat terhadap tingkatan iluminasi. Tingkat cahaya yang lebih tinggi menyebabkan sel kerucut berespon lebih cepat dan lebih akurat secara temporer. Kecepatan dan keakuratan temporal sangat penting untuk penglihatan kerucut. Hal ini salah satu alasan tajam penglihatan meningkat secara progresif dengan peningkatan iluminasi. Karena kemampuan mereka beradaptasi, sel kerucut sangat diperlukan untuk penglihatan yang baik. Tanpa sel kerucut, seseorang kehilngan kemampuannya untuk membaca dan melihat warna dan dikatakan buta. Dibandingkan kehilangan sel batang, lebih tidak buta.

Banyak faktor berkontribusi terhadap adaptasi terang. Sebagai contoh, level iluminasi yang lebih tinggi memudarkan fotopigmen, membuat segment luar lebih tidak sensitif terhadap cahaya. Dengan penambahan tingkat cahaya, begitu juga gangguan, dimana akan mengurangi sensitivitas. Respon balik biokimia dan neural memicu respon kerucut. Respon balik ini meningkat dengan peningkatan intensitas dan kerucut menyerap lebih banyak cahaya. Biokimia yang bertanggung

jawab terhadap kecepatan pemicuan ini belum dapat diuraikan. Seluruh proses yang menjalankan respon sel batang tidak aktif kwmungkinan lebih kuat pada sel kerucut. Waktu dari aktivasi dari opsin sel kerucut lebih pendek dibandingkan dengan dengan sel batang. Sebagai tambahan , peningkatan cahaya harus mempertinggi mekanisme inaktivasi dari sel kerucut.

Sel kerucut juga menunjukkan respon balik neural negatif. Sel horizontal dari lapisan nuklear dalam bersinap secara antagonis kembali dengan sel kerucut, melepaskan ɣ-aminobutyric acid (GABA), sebuah transmitter inhibitor. Kerika cahaya hiperpolarisasi sebuah sel kerucut, sel kerucut akan mempolarisasi sel sebelahnya sel horizontal. Ini akan menghambat sel horizontal, berhenti mengeluarkan GABA, yang akan mendepolarisasi (disinhibit) sel kerucut melalui rekuren sinaps. Depolarisasi antagonis hiperpolarisasi ini dihasilkan oleh cahaya dan mencoba manaruh sel kerucut kembali ke dalam stadium gelap. Depolarisasi terjadi dengan hambatan sinaps sehingga efek utama ialah pada respon akhir dari kerucut. Respon balik sel horizontal terjadi dengan stimulus yang kuat, mencegah sel kerucut dari kelebihan muatan. Respon balik juga menyebabkan sel kerucut tidak aktif dengan cepat, memungkinkan sel kerucut berespon dengan cepat terhadap stimulus baru. Proses ini meningkatkan kedipan frekuensi gabungan, yang mana lebih tinggi pada kerucut (sekitar 100 Hz) dibandingkan dengan sel batang (sekitar 30Hz).

PENGLIHATAN WARNA TRIVARIAN

Untuk melihat warna, mamalia setidaknya harus memiliki 2 jenis sel kerucut spektrum berbeda. Kebanyakkan manusia normal memiliki 3 tipe sel kerucut dan mengakibatkan sistem penglihatan warna 3 variabel (3 opsin kerucut). Kebanyakkan mamalia penglihatan warna divarian dengan sel kerucut sensitif panjang gelombang tengah (M-middle) mendeteksi kontras akromatik resolusi tinggi (hitam dan putih) dan kerucut panjang gelombang pendek (S-short) mendeteksi beberapa warna, dibandingkan sinyal mereka terhadap sel kerucut M. Mekanisme ini menciptakan penglihatan warna biru/kuning. Karena sel kerucut S hanya berkontribusi terhadap penglihatan warna, jumlahnya lebih sedikit dibandingkan dengan sel kerucut M.

Pada primata, mekanisme sel kerucut ketiga terlibat dalam peningkatan penglihatan warna melalui pemisahan kerucut M resolusi tinggi menjadi long (L) dan middle (M)- panjang gelombang kerucut. Hal ini menciptakan penglihatan warna merah/hijau. Kedua kerucut L dan M berkontribusi terhadap kontras akromatik dan kromatik. Meskipun begitu, mereka lebih banyak dibandingkan kerucut S padan retina manusia.

Kelainan penglihatan warna terbanyak melibatkan diskriminasi merah/hijau dan gen yang menkode opsin kerucut L dan M. Gen-gen ini berada pada kromosom X. Terdapat 1 kopi dari gen opsin kerucut L pada bagian akhir sentromerik dari kromosom X dan 1-6 kopi dari gen kerucut M disusun dari kepala sampai ekor. Normalnya, hanya 2 dari paling proksimal dari 2 gen ini yang terekspresi. Kebanyakkan abnormalitas warna disebabkan oleh penyilangan yang tidak seimbang antara gen opsin L dan M. Hal ini menyebabkan opsin hibrid memiliki fungsi absorpsi spektrum yang berbeda, biasanya kurang ideal. Pada beberapa pria terjadi subtitusi serine menjadi alanin pada rantai asam amino ke 108 dari gen opsin kerucut, yang mengakibatkan peningkatan sensitivitas terhadap cahaya merah. Sedangkan wanita yang memiliki opsin serine dan alanin dapat menjadi penglihatan warna tetravarian.

KELAINAN SPESIFIK GEN BATANG

RODOPSIN

Lebih dari 100 mutasi berbeda menyebabkan autosomal dominant retinitis pigmentosa (ADRP). Mutsi terjadi dengan banyak cara berbeda; mereka dapat mengganggu transduksi, lipatan protein, atau lokasi dari protein. Mutasi yang paling sering terjadi adalah P23H (bertanggung jawab terhdapa 10% dari RP di USA), dimana protein tidak melipat secara baik dan menyebabkan akumulasi pada retikulum endoplasmik. Secara umum, mutasi mempengaruhi area intradiskal dan amino bagian terminal dari rodopsin lebih parah sedikit dibandingkan dengan bagian sitoplasma dan ekor karboksil. Gangguan dari gen tengah, yang mengkode daerah transmembran, menghasilkan keparahan defek sedang. Mutasi jarang dilaporkan pada gen rodopsin, penyebab autosomal resesif retinitis pigmentosa (ARRP) dan bentuk tetap dari nyctalopia.

TRANSDUCIN SEL BATANG

Sebuah mutasi G38D dominan menghasilkan penyakit Nougaret, dahulu dikenal dalam bentuk autosomal dominan stationary nyctalopia. Melalui mutasi ini, transducin menjadi aktif terus-menerus, sebuah contoh dari aktifnya sel batang yang tidak dirangsang.

ROD cGMP phosphodiesterase

Kelainan pada subunit (PDEA) atau subunit β (PDEB) dari cGMP phosphodiesterase (rod PDE) menyebabkan ARRP. Ini merupakan mutasi nonsense yang memotong domain katalis pada protein. Sebuah mutasi H258D pada PDEB juga menyebabkan dominant stationary nyctalopia. Mutasi ini dekat dengan ikatan subunit ɣ dari PDE dan dapat menyebabkan PDE aktif.

ROD cGMP-gated CHANNEL

Mutasi null dari rod cGMP-gated Channel subunit β menyebabkan ARRP. Tidak ada degenerasi dari subunit dan ɣ telah dilaporkan.

ARRESTIN

Sebuah defek hozygous pada kolon 309 menyebabkan penyakit Oguchi, sebuah bentuk dari nyctalopia. Hal ini dihasilkan oleh mutasi frameshift dan pemotongan dari arrestin. Terdapat heterogeneitas genetik karena defek gen rodopsin kinase juga dapat menyebabkan penyakit Oguchi.

RHODOPSIN KINASE

Mutasi null dari rodopsin kinase menyebabkan kelainan oguchi. Mutasi ini juga memperlambat inaktivasi rodopsin.

GUANYLATE CYCLASE

Mutasi null dari guanylate cyclase menyebabkan leber congenital amaurosis (LCA), penyakit autosomal resesif pada anak-anak dari RP. LCA menunjukkan heterogenitas genetik.

ROD ABC TRANSPORTER

Defek resesif dari transporter ABC menyebabkan kelainan stargardt. Ada alel heterogen, dimana menunjukkan keparahan kelainan gen. Defek ringan menyebbakan degenerasi makula, defek sedang

menyebabkan distrofi sel kerucut-batang, dan yang parah menyebabkan RP. Defek Heterozygous juga ditemukan oada 4% AMD (Age macular degeneration)

L-TYPE CALCIUM CHANNEL

Gen L-type Calcium Channel mengkode untuk sebuah subunit , dan kelainan menyebabkan X-linked stationary nyctalopia. Protein berfungsi sebagai pengeluar transmitter dari sinaps batang terminal dan juga dapat berefek pada kerucut.

DEFEK GEN SPESIFIK BATANG DAN KERUCUT

PERIPHERIN (RDS)

Terdapat alel heterogen pada gen peripherin/RDS. Defek menyebabkan banyak kelainan bawaan dominan degenerasi retina yang berkisar dari ADRP sampai makula degenerasi, bentuk dari distrofi makula, viteliform distrofi makula, butterfly distrofi makula dan fundus flavimaculatus. Mutasi null dari gen murine homolog menyebabkan bentuk semidominant dari degenerasi, dengan kegagalan dari segmen luar sel batang berkembang dan perlambatan degenerasi.

ROM1

Mutasi dobel-heterozygot pada ROM1 dan gen peripherin menyebabkan “digenic”RP. Sebuah kelainan gen ROM1 dilaporkan pada pasien dengan distrofi makular viteliform, tetapi gen ini tidak bertanggung jawab terhadap dBett macular distrofi.

MYIOSIN VIIA

Mutasi null heterozygous pada sebuah myosin VIIA, menyebabkan sindrom Usher tipe I. Subyek yang terkena mengalami tuli dan ataksia vestibular pada saat lahir dan perkembangan ARRP.

OXYGEN-REGULATED PROTEIN

Kelainan homozygous pada protein oxygen-regulated menyebabkan autosomal dominan RP. Ekspresi dari gen yang tidak biaa ini dimodulasi oleh oksigen.

KELAINAN GEN SPESIFIK SEL KERUCUT

CHANNEL cGMP-gated CONE

Kelainan homozygous padan channel cGMP-gated sel kerucut subunit menyebabkan achromatopsia, kehilangan seluruh fungsi sel kerucut.

OPSIN KERUCUT L DAN M

Dua tahap genetik melibatkan opsin kerucut L dan M menyebabkan “blue-cone achromatopsia”. Kelainan ini terjadi pada pria karena lokasi gen berada pada kromosom X.

OPSIN KERUCUT L ATAU M

Kelainan pada salah satu dari gen opsin kerucut L atau M X-Linked menyebabkan defisiensi warna merah/hijau,terjadi hampir semua secara eksklusif pada pria.

KELAINAN GEN SPESIFIK RPE

RPE 65

Kelainan homozygous dari RPE 65 menyebabkan leber congenital amaurosis, hilangnya fungsi umum dari fotoreseptor. Tikus dengan kelainan ini masih memiliki sisa fungsi sel kerucut. Protein mempengaruhi formasi dari 11-cis-retinol. Sel kerucut memiliki akses ke tempat lain dari isomernya.

BESTROPHIN

Mutasi missense heterozygous dari gen berstrophin menghasilkan penyakit Best, kelainan bawaan dominan dengan bentuk degenerasi makula, dimana keseluruhan lapisan RPE terkena tetapi kerusakkan hanya pada makula. Protein ini merupakan ikatan membran dengan 4 regio transmembran.

TIMP3

Mutasi point heterozygous dari TIMP3 menghasilkan distrofi makular Sorsby. Protein ini merupakan inhibitor dari metalloproteinase yang mengatur matriks ekstraseluler.

CRALBP

Kelainan homozygous dari CRALBP (Cytoplasmic retinal-binding protein) menyebabkan retinitis punctata albescens. Protein ini memfasilitasi pembentukkan 11-cis retinal dan transportasinya; protein ini juga ditemukan pada sel muller.

11-CIS-RETINOL DEHYDROGENASE

Kelainan homozygous pada 11-cis retinol dehydrogenase menyebabkan fundus albipunctus, sebuah bentuk dari stationary nyctalopia. Enzim ini membentuk 11-cis-retinal dan juga berada pada sel muller.

EFEMP1

Mutasi nonkonservatif heterozygous tunggal dari EFEMP1 (EGF-containing fibrillin-like extracellular matrix protein) menyebabkan malatia leventinese (Doynese honeycomb retinal dystrophy), sebuah bentuk dominant dari makular degenerasi. Hail ini masih meragukan bahwa protein ini unik terhadap RPE.

EKSPRESI GEN DIMANA-MANA YANG MENYEBABKAN DEGENERASI RETINA

REP-1

REP-1 (rab escort protein-1) merupakan gen X-linked yang menyebabkan choroidermia. Protein ini terlibat pada protein prenylating rab, sebuah proses yang memfasilitasi ikatan terhadap membransitoplasma dan membantu fusi vesikel. Fotoreseptor, RPE, dan/atau koroid akan terkena dampak jika proses ini terjadi.

OAT

Kelainan homozygous dai OAT (ornithine amino transferase) menyebabkan atrofi gyrate. Enzim yang memecah ornithine, yang mana pada konsentrasi tinggi akan bersifat toksik terhadap RPE.

MTP

Kelainan homozygous pada MTP (microsomal triglyceride transfer protein) menyebabkan abetalipteinemia atau sindrom Bassen-Kornzweig, sebuah kondisi dengan karakteristik dari ARRP dan pasien tidak mampu menyerap lemak. Kondisi ini diterapi degnan vitamin larutan lemak.

PEX1

Kelainan homozygous dari PEX1 menyebabkan penyakit infantile refsum, dengan RP, retardasi dan kelainan pendengaran. Penyakit ini menunjukkan keparahan ringan dari spektrum kelainan familial yang disebabkan mutasi gen PEX1. GenPEX1 mengkode peroxins, protein yang diperlukan untuk biogenesis peroxisome.

PAHX

Kelainan homozygous dari PAHX menyebabkan penyakit Refsum, dengan RP, ataksia serebelar, dan polineuropati perifer. Enzim mendegradasi asam phytanic dan berlikasi di dalam perixisome. Pasien dengan penyakit Refsum diterapi dengan makanan asam phytanic-restricted.

LAPISAN INNER NUKLEAR

Lapisan inner nuklear memiliki 3 kelas dari neuron (sel bipolar, horizontal, dan amakrin) dan sebuah sel glial (sel muller). Mereka memisahkan sel bipolar untuk kerucut dan batanag dan pada akhirnya 2 tiper berbeda yang nyata dari bipolar kerucut, yaitu on-bipolar dan off-bipolar (gambar 13-2). Pembentukkan diinhibisi, kemudian dirangsang oleh pengeluaran transmitter glutamate oleh sel kerucut. Kemudian, ketika cahaya hiperpolarisasi sel kerucut, on-bipolar terangsang (menjadi aktif) dan off-bipolar dihambat (inaktif). Ketika bayangan membuat depolarisasi sel kerucut, kejadian sebaliknya terjadi.

Beberapa sinaps bipolar kerucut hanya dengan kerucut L dan yang lain hanya dengan kerucut M, perbedaan ini diperlukan untuk penglihatan warna. Pada fovea, beberapa bipolar kerucut bersinaps dengan kerucut L atau M tunggal (gambar 13-3), yang mana menyediakan tajam penglihatan spatial tertinggi. Sel kerucut selektif ini langsung menuju lapisan sel ganglion. Input selektif untuk kerucut L atau M ditransmisikan oleh sistem yang bertanggungjawab terhadap tonik dari sel ganglion kecil. Terpisahnya on-bipolar dan off-bipolar sel kerucut L dan M transmit lebih cepat, sinyal phasik menuju sistem paralel dari sel ganglion besar. Sel batang dan mungkin sel kerucut S hanya mempunyai sel on-bipolar. Tidak sel batang atau pun sel kerucut S terlibat di dalam resolusi spasial tinggi. Sel kerucut S terlibat dalam penglihatan warna dan sel batang dalam penglihatan redup.

Sel horizontal merupakan interneuron antagonis yang menghambat fotoreseptor (gambar 13-20 dengan melepaskan GABA ketika berdepolarisasi. Dendrit dari sel horizontal menuju sel kerucut. Salah satu kelas dari sel horizontal menuju sel kerucut L dan M. Kelas lainnya yang utama menuju sel kerucut S. Sebuah akson terminal tipis yang berasal dari badan sel horizontal mengirimkan dendrit ke sel batang. Dendrit dari sel horizontal menerima glutamat dari sel kerucut dan sel batang dan melepaskan GABA kembali ke dalam sel kerucut dan batang. Hal ini menyediakan respon balik

negatif. Ketika cahaya menyebabkan sel kerucut berhiperpolarisasi dan menstop pengeluaran transmitter, sel horizontal juga berhiperpolarisasi (menjadi off). Penyetopan pengeluaran GABA dari sel horizontal kembali ke dalam sel kerucut, menyebabkan depolarisasi dari sel kerucut.

Sel amakrin kerucut memediasi interaksi antagonis diantara on-bipolars, off-bipolars dan sel ganglion. Sel batang memiliki sel amakri yang tidak biasa yang menerima input dari bipolar batang dan menghantarkan sinyal ke on-bipolar dan off-bipolar sel ganglion. Jadi, sinyal sel batang yang menuju sinap tambahan dilambatkan sebelum mencapai output sel ganglion.

Sel ganglion retinal dapat dibagi menjadi 2 tipe utama: on (sel sentral tereksitasi) dan off (sel sentral dihambat oleh cahaya didalam sentral dari daerah reseptif). Bayangan memulai reaksi berkebalikkan dari kedua tipe sel ini. Ada 3 subgrup utama dari sel ganglion retina: sel tonik yang diatur oleh kerucut L dan M, sel tonik yang diatur dari kerucut S, dan sel phasic.

Sel tonik yang diatur oleh kerucut L dan M termasuk sel kecil yang terkonsentrasi di daerah fovea (bertanggung jawab terhadap tajam penglihatan tinggi) dan lokasi lainnya di ekstrafovea (gambar 13-4). Proyeknya ke lapisan parvoseluler dari lateral geniculate nucleus dan lebih penting dalam deteksi pergerakkan.

Sel muller merupakan sel retina yang paling terakhir yang dapat dimengerti. Nonneural, mereka berperan sebagai pendukung terdhadap jaringan neural meluas dari inner segmen dari fotoreseptor ke ILM, yang mana dibentuk oleh akhir kaki mereka. Mereka menyangga konsentrasi ion di ruang ekstraseluler, menutup ruang subretina dengan membentuk ELM (external limiting membrane) dan berperan dalam metabolisme vitamin A di sel kerucut.

Sel Nonneural yang lain dari retina, atau neuroglia, ialah macroglia (astrosit, oligodendroglia, sel schwann) dan mikroglia. Sel-sel ini menyediakan support fisik, sebagai respon terhadap cedera retina, meregulasi komposisi ion dan kimia dari extracelluler milieu, berperan dalam barier darah retina, membentuk myelinisasi dari saraf optik, menjaga migrasi neuronal selama perkembangan, dan pertukaran metabolit dengan neurons. Neuroglia memiliki sustem pengambilan ikatan transmitter yang tinggi dan bergantung terhadap voltase dan transmitter-gated channel ion; Mereka dapat melepaskan transmitter, tetapi peran mereka alam sinyaling, sama dengan fungsi yang lain, masih tidak jelas.

Sebagai tambahan, retina neural memiliki pembuluh darah retina dengan sel endotel dan perisit. Perisit berperan dalam autoregulasi dari pembuluh darah retina dan merupakan target awal pada pasien diabetes. Patogenesis dari diabetik retinopati terlihat akibat dari kelainan pada jalur polyol. Aldose reductase, enzim pertama rating terbatas dalam konversi dari mana gula terhadap nalkohol, dikenal berperan dalam pembentukkan katarak pada orang diabetik. Akumulasi dari sorbitol dan

metabolit aldose reductase-mediated, fruktosa, menyebabkan gangguan osmotik dan kataraktogenesis. Kondisi yang sama dapat memicu kepada penebalan membran basement dan kehilangan perisit pada pembuluh darah retina

ELEKTROFISIOLOGI RETINA

Perubahan pada fluktuasi cahaya di retina menghasilkan perubahan elektrik pada seluruh sel retina, termasuk RPE dan sel muller, sebagaimana di neuron. Perubahan elektrik ini dihasilkan dari perubahan ion yang mengalir ketika channel ion spesifik terbuka atau tertutup. Ukuran ini mencapai vitreus dan kornea, dimana elektrik ini dapat terdeteksi secara noninvasif oleh ERG (elektroretinogram). Proses awal dari elektrik ini merupakan respon ionik yang dimulai dalam sel batang dan kerucut yang mempengaruhi ionik secara langsung melalui perubahan dalam jumlah Na dan K serta indirek melalui sinapsis modifiksi neuron retinal second-order.

Perubahan potensi elektrik dari batang dan kerucut diperlihatkan dalam gambar 13-5, yang mana mengambarkan respon dari sel batang dan kerucut terhadap pulsasi cahaya atau pulsasi dari gelap. Cahaya membuat hiperpolarisasi dari sel batang dan sel kerucut. Sel kerucut merespon dengan cepat; dan menurun ketika cahaya masih hidup dan melampui potensi gelap. Respon dari sel batang lebih panjang dan menurun degnan sangat lambat. Gelap mendepolarisasi sel kerucut dan memiliki efek kecil terhadap sel batang, yang mana dipenuhi pada level cahaya tinggi dan terlalu rendah berespon terhadap “bayangan”. Perubahan ionik bergantung terhadap perubahan konduksi fotoreseptor terhadap ion Na dan K. Gradien konsentrasi untuk ion ini berbalik menyebrangi membran dari fotoreseptor sehingga perubahan dalam konduksi dalam ion ini berpindah dengan arah yang berbeda.