MAKALAH FARMAKOTERAPI

VENOUS THROMBOEMBOLISM

OLEH : kelompok 2

Eisti Meidia Etika Sari (08111006002)

Dinda Farah Diba (08111006012)

M. Riski Said (08111006022)

Septalia (08111006032)

Dela Arsela (08111006052)

Regina Florencia (08111006062)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2014

VENOUS THROMBOEMBOLISM

PENGERTIAN

Trombus merupakan pembekuan darah yang terjadi tidak pada tempatnya dimana

trombosis vena terjadi karena adanya perlambatan aliran/statis darah, kerusakan pada dinding

pembuluh darah, dan adanya peningkatan kecenderungan gumpalan darah (hiperkoagubilitas)

sedangkan embolus merupakan massa berbentuk padat, cair, atau gas intravaskuler yang

terlepas dan dibawa oleh darah ke tempat yang jauh dari tempat asalnya. 99% adalah trombus

yang terlepas sehingga disebut dengan tromboemboli.

VTE (Venous Thromboembolism ) adalah penyakit pembuluh darah yang dipicu oleh

faktor pembekuan darah yang tidak normal. Sebagian besar tidak diketahui secara klinis dan

sulit didiagnosis. Yang sudah jelas, VTE bisa mengacam nyawa penderitanya.

Pada dasarnya VTE adalah sumbatan aliran darah karena adanya bekuan darah

( trombus ). Embolus yaitu: lepasan bekuan darah itu kemudian melayang-layang di

pembuluh darah. Embolus-embolus itu jadi ancaman ketika dibawa darah jalan-jalan sampai

ke paru-paru. Di paru-paru, embolus menyebabkan terjadinya emboli paru atau pulmonary

embolus ( PE ) dalam bahasa medis

Tersumbatnya aliran darah akibat adanya bekuan darah ini dikenal dengan sebutan

trombosis. Jika sumbatan terjadi pada vena bagian dalam, terjadilah DVT (Deep Vein

Thrombosis), yang biasanya mengenai bagian kaki atau tungkai. Kemungkinan kedua adalah

gumpalan darah yang pecah dan serpihannya menyangkut di paru-paru sehingga

menyebabkan emboli paru (Pulmonary Embolism).

Faktor-faktor pembekuan darah :

Faktor I

Fibrinogen: sebuah faktor koagulasi yang tinggi berat molekul protein plasma dan

diubah menjadi fibrin melalui aksi trombin. Kekurangan faktor ini menyebabkan masalah

pembekuan darah afibrinogenemia atau hypofibrinogenemia.

Faktor II

Prothrombin: sebuah faktor koagulasi yang merupakan protein plasma dan diubah

menjadi bentuk aktif trombin (faktor IIa) oleh pembelahan dengan mengaktifkan faktor X

(Xa) di jalur umum dari pembekuan. Fibrinogen trombin kemudian memotong ke bentuk

aktif fibrin. Kekurangan faktor menyebabkan hypoprothrombinemia.

Faktor III

Jaringan Tromboplastin: koagulasi faktor yang berasal dari beberapa sumber yang

berbeda dalam tubuh, seperti otak dan paru-paru; Jaringan Tromboplastin penting dalam

pembentukan prothrombin ekstrinsik yang mengkonversi prinsip di Jalur koagulasi ekstrinsik.

Disebut juga faktor jaringan.

Faktor IV

Kalsium: sebuah faktor koagulasi diperlukan dalam berbagai fase pembekuan darah.

Faktor V

Proaccelerin: sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif labil dan panas, yang

hadir dalam plasma, tetapi tidak dalam serum, dan fungsi baik di intrinsik dan ekstrinsik

koagulasi jalur. Proaccelerin mengkatalisis pembelahan prothrombin trombin yang aktif.

Kekurangan faktor ini, sifat resesif autosomal, mengarah pada kecenderungan berdarah yang

langka yang disebut parahemophilia, dengan berbagai derajat keparahan. Disebut juga

akselerator globulin.

Faktor VI

Sebuah faktor koagulasi sebelumnya dianggap suatu bentuk aktif faktor V, tetapi tidak

lagi dianggap dalam skema hemostasis.

Faktor VII

Proconvertin: sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif stabildan panas dan

berpartisipasi dalam Jalur koagulasi ekstrinsik. Hal ini diaktifkan oleh kontak dengan

kalsium, dan bersama dengan mengaktifkan faktor III itu faktor X. Defisiensi faktor

Proconvertin, yang mungkin herediter (autosomal resesif) atau diperoleh (yang berhubungan

dengan kekurangan vitamin K), hasil dalam kecenderungan perdarahan. Disebut juga serum

prothrombin konversi faktor akselerator dan stabil.

Faktor VIII

Antihemophilic faktor, sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif labil dan

berpartisipasi dalam jalur intrinsik dari koagulasi, bertindak (dalam konser dengan faktor von

Willebrand) sebagai kofaktor dalam aktivasi faktor X. Defisiensi, sebuah resesif terkait-X

sifat, penyebab hemofilia A. Disebut juga antihemophilic globulin dan faktor antihemophilic

A.

Faktor IX

Tromboplastin Plasma komponen, sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif

stabil dan terlibat dalam jalur intrinsik dari pembekuan. Setelah aktivasi, diaktifkan

Defisiensi faktor X. hasil di hemofilia B. Disebut juga faktor Natal dan faktor antihemophilic

B.

Faktor X

Stuart faktor, sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif stabil dan

berpartisipasi dalam baik intrinsik dan ekstrinsik jalur koagulasi, menyatukan mereka untuk

memulai jalur umum dari pembekuan. Setelah diaktifkan, membentuk kompleks dengan

kalsium, fosfolipid, dan faktor V, yang disebut prothrombinase; hal ini dapat membelah dan

mengaktifkan prothrombin untuk trombin. Kekurangan faktor ini dapat menyebabkan

gangguan koagulasi sistemik. Disebut juga Prower Stuart-faktor. Bentuk yang diaktifkan

disebut juga thrombokinase.

Faktor XI

Tromboplastin plasma yg di atas, faktor koagulasi yang stabil yang terlibat dalam

jalur intrinsik dari koagulasi; sekali diaktifkan, itu mengaktifkan faktor IX. Lihat juga

kekurangan faktor XI. Disebut juga faktor antihemophilic C.

Faktor XII

Hageman faktor: faktor koagulasi yang stabil yang diaktifkan oleh kontak dengan

kaca atau permukaan asing lainnya dan memulai jalur intrinsik dari koagulasi dengan

mengaktifkan faktor XI. Kekurangan faktor ini menghasilkan kecenderungan trombosis.

Faktor XIII

Fibrin-faktor yang menstabilkan, sebuah faktor koagulasi yang merubah fibrin

monomer untuk polimer sehingga mereka menjadi stabil dan tidak larut dalam urea, fibrin

yang memungkinkan untuk membentuk pembekuan darah. Kekurangan faktor ini

memberikan kecenderungan seseorang hemorrhagic. Disebut juga fibrinase dan

protransglutaminase. Bentuk yang diaktifkan juga disebut transglutaminase.

ETIOLOGI

1. Defisiensi Anto trombin III, protein C, protein S dan alfa 1 anti tripsin.

Pada kelainan tersebut di atas, faktor-faktor pembekuan yang aktif tidak di netralisir

sehinga kecendrungan terjadinya trombosis meningkat.

2. Tindakan operasi

operasi dalam bidang ortopedi dan trauma pada bagian panggul dan tungkai bawah.

Pada operasi di daerah panggul, 54% penderita mengalami trombosis vena, sedangkan

pada operasi di daerah abdomen terjadinya trombosis vena sekitar 10%-14%.(2.13)

Beberapa faktor yang mempermudah timbulnya trombosis vena pada tindakan

operatif, adalah sebagai berikut :(5)

a. Terlepasnya plasminogen jaringan ke dalam sirkulasi darah karena trauma pada

waktu di operasi.

b. Statis aliran darah karena immobilisasi selama periode preperatif, operatif dan

post operatif.

c. Menurunnya aktifitas fibrinolitik, terutama 24 jam pertama sesudah operasi.

d. Operasi di daerah tungkai menimbulkan kerusakan vena secara langsung di daerah

tersebut.

3. Kehamilan dan persalinan

Selama trimester ketiga kehamilan terjadi penurunan aktifitas fibrinolitik, statis vena

karena bendungan dan peningkatan faktor pembekuan VII, VIII dan IX. Pada

permulaan proses persalinan terjadi pelepasan plasenta yang menimbulkan lepasnya

plasminogen jaringan ke dalam sirkulasi darah, sehingga terjadi peningkatkan

koagulasi darah.

4. Infark miokard dan payah jantung

Pada infark miokard penyebabnya adalah dua komponen yaitu kerusakan jaringan

yang melepaskan plasminogen yang mengaktifkan proses pembekuan darah dan

adanya statis aliran darah karena istirahat total. Trombosis vena yang mudah terjadi

pada payah jantung adalah sebagai akibat statis aliran darah yang terjadi karena

adanya bendungan dan proses immobilisasi pada pengobatan payah jantung.

5. Immobilisasi yang lama dan paralisis ekstremitas.

Immobilisasi yang lama akan menimbulkan statis aliran darah yang mempermudah

timbulnya trombosis vena.

6. Obat-obatan konstraseptis oral

Hormon estrogen yang ada dalam pil kontraseptis menimbulkan dilatasi vena,

menurunnya aktifitas anti trombin III dan proses fibrinolitik dan meningkatnya faktor

pembekuan darah. Keadaan ini akan mempermudah terjadinya trombosis vena.

7. Obesitas dan varices

Obesitas dan varices dapat menimbulkan statis aliran darah dan penurunan aktifitas

fibriolitik yang mempermudah terjadinya trombosis vena.

8. Proses keganasan

Pada jaringan yang berdegenerasi maligna di temukan “tissue thrombo plastin-like

activity” dan “factor X activiting” yang mengakibatkan aktifitas koagulasi meningkat.

Proses keganasan juga menimbulkan menurunnya aktifitas fibriolitik dan infiltrasi ke

dinding vena. Keadaan ini memudahkan terjadinya trombosis. Tindakan operasi

terhadap penderita tumor ganas menimbulkan keadaan trombosis 2-3 kali lipat

dibandingkan penderita biasa.

KLASIFIKASI

Tersumbatnya aliran darah akibat adanya bekuan darah ini dikenal dengan sebutan

trombosis. Jika sumbatan terjadi pada vena bagian dalam, terjadilah DVT (Deep Vein

Thrombosis), yang biasanya mengenai bagian kaki atau tungkai. Kemungkinan kedua adalah

gumpalan darah yang pecah dan serpihannya menyangkut di paru-paru sehingga

menyebabkan emboli paru (Pulmonary Embolism).

1. Deep vein thrombosis (DVT)

Deep vein thrombosis (DVT) merupakan keadaan terlepasnya thrombus ke paru dan

jantung yang berujung kematian. DVT adalah suatu kondisi dimana trombus terbentuk pada

vena dalam terutama di tungkai bawah dan inguinal. Bekuan darah dapat menghambat darah

dari tungkai bawah ke jantung, yang fatal jika sumbatan di pembuluh darah paru atau jantung.

Arteri memiliki otot tipis di dalam dinding untuk menahan tekanan darah jantung

memompa ke pelosok tubuh. Vena tidak memiliki lapisan otot signifikan dan tidak memompa

darah kembali ke jantung kecuali fisiologi. Darah kembali ke jantung, karena otot-otot besar

tubuh memeras vena-vena ketika otot-otot besar berkontraksi dalam aktivitas normal dari

gerakan tubuh. Aktivitas normal dari gerakan tubuh mengembalikan darah kembali ke

jantung.

Dua jenis pembuluh darah di kaki terdiri dari vena dalam dan vena superfisial. Vena

superfisial terletak tepat di bawah kulit mudah terlihat di permukaan. Darah mengalir dari

vena superfisial ke dalam sistem vena dalam melalui vena perforator kecil. Vena perforator

dan superfisial memiliki katup 1 arah dalam darah mengalir hanya ke arah jantung ketika

pembuluh darah diperas.

Deep vein thrombosis (DVT) merupakan pembentukan bekuan darah pada lumen

vena dalam (deep vein) yang diikuti oleh reaksi inflamasi dinding pembuluh darah dan

jaringan perivena. DVT disebabkan oleh disfungsi endotel pembuluh darah,

hiperkoagulabilitas dan gangguan aliran darah vena (stasis) yang dikenal dengan trias

Virchow.

Pada trombosis vena, sebanyak 95% terjadi pada vena tungkai bawah. Daerah yang

terkena menjadi lunak, bengkak dan merah, sepanjang pembuluh arteri tetap dapat membawa

darah ke daerah yang sakit, tetapi pembuluh vena tidak mampu membuangnya. Perabaan

lunak terjadi karena iskemia pada dinding vena, disamping itu ditemukan juga nyeri iskemik

akibat sirkulasi yang menjadi buruk.

- Tiga hal yang mempengaruhi terjadinya DVT

a. Perlambatan aliran darah,

b. terjadi kerusakan pada dinding aliran darah,

c. terjadi peningkatan kecenderungan gumpalan darah atau hiperkoagulabilitas.

Kasus DVT ini menimpa pembuluh vena di tungkai. Sistem pembuluh darah di

tungkai bawah secara garis besar diklasifikasikan menjadi pembuluh vena

supervisialis dan vena profunda. Kedua vena ini dihubungkan oleh pembuluh vena

terperforasi.

Terdapat katup pada vena penghubung yang memastikan agar darah hanya mengalir

dari vena superfisialis ke vena profunda.

KAKI BENGKAK

Ketika terjadi DVT, timbul kekakuan. Bekuan darah mengenai katup-katup yang ada

di pembuluh vena kaki. Bekuan itu merusak katup hingga bocor. Akibatnya, darah bukannya

mengalir ke atas kembali kejantung, tetapi malah mengalir ke bawah. Tekanan darah yang

tinggi di vena itu berdampak pada kaki, jadi terlihat bengkak dan luka-luka di kulit kaki.

Penyakit pembuluh darah ini sulit terdeteksi. Mirip fenomena gunung es, kira-kira

80% kasus DVT tidak diketahui secara klinis, sedangkan 70% penderita emboli paru atau PE

hanya terdeteksi setelah kematian.

2. Pulmonary Embolism

--- Hubungan antara trombosis vena dalam dan emboli paru

Ketika thrombi vena lepas dari tempatnya, trombi mengalir melalui sistem vena

menuju Vena cava, melewati atrium kanan dan ventrikel kanan, kemudian masuk sirkulasi

arteri paru-paru.  Sebuah emboli besar dapat terletak pada bifurkasi dari arteri paru,

membentuk embolus pelana.  Lebih umum, adalah oklusi pembuluh paru utama. Banyak

pasien dengan PE besar tidak memiliki bukti ultrasonografi DVT, bekuan darah mungkin

karena sudah terembolisasi ke paru.

Embolisme paru disebabkan oleh bekuan darah dari vena, terutama vena di tungkai

atau panggul. Penyebab yang lebih jarang adalah gelembung udara, lemak, cairan ketuban

atau gumpalan parasit maupun sel tumor. Penyebab yang paling sering adalah bekuan darah

dari vena tungkai, yang disebut trombosis vena dalam. Gumpalan darah cenderung terbentuk

jika darah mengalir lambat atau tidak mengalir sama sekali, yang dapat terjadi di vena kaki

jika seseorang berada dalam satu posisi tertentu dalam waktu yang cukup lama. Jika orang

tersebut bergerak kembali, gumpalan tersebut dapat hancur, tetapi ada juga gumpalan darah

yang menyebabkan penyakit berat bahkan kematian.

Mesenteric venous thrombosis

Mesenteric venous thrombosis mungkin memang agak sulit dilafalkan. Tapi, penyakit

ini cukup penting untuk diketahui karena cukup berbahaya. Mesenteric venous thrombosis

merupakan salah satu jenis iskemia usus. Iskemia usus adalah kondisi yang terjadi ketika

suplai darah ke usus terhambat atau berhenti sepenuhnya. Akibatnya, usus tidak mendapat

pasokan oksigen dan jaringan usus lama kelamaan akan rusak atau mati. Tipe iskemia usus

ini sendiri terjadi karena aliran darah yang keluar dari usus tertutup. Darah yang pasokan

oksigennya sudah diserap usus akan mengalir kembali ke jantung dan paru-paru. Tapi, karena

pembuluh darahnya tertutup, darah tanpa oksigen tidak bisa keluar. Darah yang tidak bisa

keluar akan masuk kembali ke usus. Hasilnya, usus mengalami pembengkakan dan

pendarahan.

---- Kondisi ini disebabkan oleh :

Peradangan akut ataupun kronis di pankreas (pancreatitis).

Infeksi pada perut.

Kanker pada sistem pencernaan.

Penyakit pada usus, seperti ulcerative colitis, penyakit Chron, atau diverticulitis.

Kelainan darah yang membuat darah lebih rentan terhadap penggumpalan, seperti

kurangnya protein tertentu yang diturunkan di keluarga.

Trauma pada perut.

Penggunaan terapi hormon untuk mengatasi menopause.

---- Treatment

Mesenteric venous thrombosis dapat diatasi dan disembuhkan dengan penanganan

yang tepat. Jika usus tidak menunjukkan tanda-tanda kerusakan, penderitanya cukup

mengonsumsi obat untuk mencegah penggumpalan atau pembekuan darah selama tiga hingga

enam bulan. Namun, jika pemeriksaan menunjukkan penderitanya lebih rentan mengalami

penggumpalan darah, obat pengencer darah harus diminum seumur hidup.

Jika usus menunjukkan tanda-tanda kerusakan, meskipun sebagian, penderitanya

kemungkinan harus melakukan operasi. Operasi perlu dilakukan untuk mengangkat jaringan

usus yang rusak. Tapi jangan takut, seperti tipe iskemia lainnya, mesenteric venous

thrombosis juga dapat dicegah. Tidak merokok, konsumsi makanan sehat, dan berolahraga

teratur merupakan jurus jitu pencegah penyakit dan penjaga tubuh untuk tetap sehat.

Selain mesenteric venous thrombosis, iskemia usus meliputi iskemia usus besar, acute

mesenteric artery ischemia, dan chronic mesenteric artery ischemia.

FAKTOR RESIKO

Faktor risiko untuk DVT mencakup pembedahan mayor dari abdomen, pelvis,

ortopedi dan kardiovaskular. Pasien yang menjalani operasi untuk trauma mayor dan luka

bakar memiliki risiko tinggi. Operasi yang berlangsung lebih dari 30 menit memiliki risiko

lebih besar daripada operasi singkat. Di samping itu, faktor-faktor berikut telah dicatat

sebagai predisposisi untuk tromboemboli vena pada pasien bedah:

DVT atau PE sebelumnya

Trombofilia atau hiperviskositas

Kehamilan atau nifas

erapi hormon (penting dengan pil kontrasepsi tetapi lebih ringan dengan HRT –lihat

kemudian)

Obesitas

Keganasan

Gagal jantung

Imobilitas

Usia meningkat (penting pada usia > 40 tahun)

Penggunaan turniket tungkai selama pembedahan

Penyakit radang usus

Varises (dalam konteks bedah abdomen atau pelvis mayor).

GEJALA/TANDA

- Laju denyut jantng meningkat

- Nyeri saat bergerak (kaki)

- Pingsan

- Rasa sakit/nyeri

- Kehangatan (kulit)

- Pembengkakan kaki

- Sesak nafas

- Rasa sakit/ nyeri (dada sesak)

- Batuk (berdarah)

- Perubahan warna pada daerah yang terkena

PATOGENESIS

Venous thrombosis atau gumpalan gumpalan darah dalam vena terjadi ketika

seseorang menjadi lumpuh dan otot otot tidak berkontraksi untuk mendorong darah balik ke

jantung. Darah yang tergenang (mandek) ini mulai membentuk gumpalan gumpalan kecil

sepanjang dinding dinding vena. Gumpalan awal ini dapat secara berangsur angsur tumbuh

untuk memacetkan sebagian atau keseluruhan atau merintangi vena dan mencegah darah

kembali ke jantung. Analogi (persamaan) dari proses ini adalah sungai yang menggalir

perlahan. Dengan berjalannya waktu, rumput2 liar dan ganggang mulai berkumpul sepanjang

pinggir2 sungai dimana air mengalir lebih perlahan lagi. Secara berangsur, ketika rumput2

liar mulai tumbuh, mereka mulai menginvasi pusat sungai karena mereka dapat menahan

tekanan dari aliran air yang datang.

Berdasarkan “Triad of Virchow”, terdapat 3 faktor yang berperan dalam patogenesis

terjadinya trombosis pada arteri atau vena yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan

aliran darah dan perubahan daya beku darah.

Trombosis vena adalah suatu deposit intra vaskuler yang terdiri dari fibrin, sel darah

merah dan beberapa komponen trombosit dan lekosit.

Patogenesis terjadinya trombosis vena adalah sebagai berikut

1. Stasis vena.

2. Kerusakan pembuluh darah.

3. Aktivitas faktor pembekuan.

Faktor yang sangat berperan terhadap timbulnya suatu trombosis vena adalah statis aliran

darah dan hiperkoagulasi

1. Statis Vena

Aliran darah pada vena cendrung lambat, bahkan dapat terjadi statis terutama pada

daerah-daerah yang mengalami immobilisasi dalam waktu yang cukup lama.

Statis vena merupakan predis posisi untuk terjadinya trombosis lokal karena dapat

menimbulkan gangguan mekanisme pembersih terhadap aktifitas faktor pembekuan darah

sehingga memudahkan terbentuknya trombin.

2. Kerusakan pembuluh darah

Kerusakan pembuluh darah dapat berperan pada pembentukan trombosis vena,

melalui

a. Trauma langsung yang mengakibatkan faktor pembekuan.

b. Aktifitasi sel endotel oleh cytokines yang dilepaskan sebagai akibat Aktifitasi

sel endotel oleh cytokines yang dilepaskan sebagai akibat kerusakan jaringan

dan proses peradangan.

Permukaan vena yang menghadap ke lumen dilapisi oleh sel endotel. Endotel yang

utuh bersifat non-trombo genetik karena sel endotel menghasilkan beberapa substansi seperti

prostaglandin (PG12), proteoglikan, aktifator plasminogen dan trombo-modulin, yang dapat

mencegah terbentuknya trombin

Apabila endotel mengalami kerusakan, maka jaringan sub endotel akan terpapar.

Keadaan ini akan menyebabkan sistem pembekuan darah di aktifkan dan trombosir akan

melekat pada jaringan sub endotel terutama serat kolagen, membran basalis dan mikro-fibril.

Trombosit yang melekat ini akan melepaskan adenosin difosfat dan tromboksan A2 yang

akan merangsang trombosit lain yang masih beredar untuk berubah bentuk dan saling

melekat. Kerusakan sel endotel sendiri juga akan mengaktifkan sistem pembekuan darah.

3. Perubahan daya beku darah

Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan dalam sistem pembekuan darah dan

sistem fibrinolisis. Kecendrungan terjadinya trombosis, apabila aktifitas pembekuan darah

meningkat atau aktifitas fibrinolisis menurun.

Trombosis vena banyak terjadi pada kasus-kasus dengan aktifitas pembekuan darah

meningkat, seperti pada hiper koagulasi, defisiensi Anti trombin III, defisiensi protein C,

defisiensi protein S dan kelainan plasminogen.

TERAPI FARMAKOLOGI TROMBOEMBOLI VENA

1. TERAPI INISIAL

Tujuan terapi jangka pendek DVT adalah mencegah pembentukan trombus yang

makin luas dan emboli paru. Tujuan jangka panjangnya adalah mencegah kekambuhan dan

terjadinya sindrom post trombotik. Kombinasi heparin dan antikoagulan oral merupakan

terapi inisial dan drug of choice DVT.

Gambar-1. Algoritme diagnosis DVT

HEPARIN

Heparin merupakan mukopolisakarida heterogen dengan efek yang kompleks dalam

mekanisme antikoagulasi dalam pembuluh darah. Mekanisme kerja heparin sebagai

antikoagulan adalah :

- Menghambat pembentukan trombin dengan cara mengikat Anti Trombin III (AT III)

sehingga membentuk kompleks Heparin-AT III

- Kompleks Heparin-AT III juga akan menghambat Faktor XA dan beberapa faktor

pembekuan darah lainnya

- Heparin dikatakan juga dapat mengikat protein plasma, sel endotel dan makrofag.

Ada 2 jenis Heparin, yaitu :

Unfractionated Heparin (UFH)

Unfractionated heparin (UFH) memiliki waktu mula kerja yang cepat tapi harus

diberikan secara intravena. UFH berikatan dengan antitrombin dan meningkatkan

kemampuannya untuk menginaktivasi faktor Xa dan thrombin.

Dosis Unfractionated heparin berdasarkan berat badan dan dititrasi sesuai kadar

activated partial-thromboplastin time (APTT). Dosis heparin yang disesuaikan berdasarkan

berat badan dan APTT dapat dilihat pada tabel-2. Target APTT yang diinginkan adalah antara

1,5 sampai 2,3 kali kontrol. Respon antikoagulan dari UFH berbeda pada tiap-tiap individu

karena obat ini berikatan secara nonspesifik dengan plasma dan protein sel.

Efek samping meliputi perdarahan dan trombositopeni. Pada terapi inisial resiko

terjadinya perdarahan kurang lebih 7%, hal ini tergantung pada dosis, usia, penggunaan

bersama dengan antitrombotik atau trombolitik. Trombositopeni transien terjadi pada 10-20%

pasien. Pemberian heparin dapat dihentikan 4-5 hari setelah penggunaanya bersama warfarin

jika target International Normalized Ratio (INR) dari prothrombin clotting time lebih dari 2,0.

Low Molecular Weight heparin (LMWH)

Low Molecular Weight Heparin (LMWH) bekerja dengan cara menghambat faktor

Xa melalui ikatan dengan antitrombin. LMWH merupakan antikoagulan yang memiliki

beberapa keuntungan dibanding UFH antara lain respon antikoagulan yang lebih dapat

diprediksi, waktu paruh yang lebih panjang, dapat diberikan sub kutan satu sampai dua kali

sehari, dosis yang tetap, tidak memerlukan monitoring laboratorium. LMWH banyak

menggantikan peranan UFH sebagai antikoagulan.

Tabel-2. Dosis heparin berdasarkan berat badan dan APT

Efek samping trombositopeni dan osteoporosis LMWH lebih jarang terjadi dibanding

penggunaan UFH. Kontraindikasi terapi antikoagulan antara lain kelainan darah, riwayat

stroke perdarahan, metastase ke central nervous system (CNS), kehamilan peripartum,

operasi abdomen atau ortopedi dalam tujuh hari dan perdarahan gastrointestinal. Penggunaan

LMWH pada pasien rawat jalan aman dan efektif terutama jika pasien edukatif serta ada

sarana untuk memonitor. Penggunaan LMWH pada pasien rawat jalan sebaiknya tidak

dilakukan pada pasien dengan trombosis masif, memiliki kecenderungan perdarahan yang

tinggi seperti usia tua, baru saja menjalani pembedahan, riwayat penyakit ginjal dan liver

serta memiliki penyakit penyerta yang berat. LMWH diekskresikan melalui ginjal, oleh

karena itu pada penderita ganguan fungsi ginjal perannya dapat digantikan oleh UFH.

Seperti UFH pemberian LMWH juga dikombinasikan dengan warfarin selama empat

sampai lima hari dan dihentikan jika kadar INR setelah penggunaanya bersama warfarin

mencapai 2 atau lebih. Enoxaparin (lovenox) adalah LMWH pertama yang dikeluarkan oleh

U.S. Food and Drug Administration (FDA) untuk terapi DVT dengan dosis 1 mg/kgBB, dua

kali sehari. Dalteparin (Fragmin) hanya digunakan untuk terapi profilaksis dengan dosis 200

IU/kgBB/hari dalam dosis terbagi dua kali sehari. Tinzaparin (Innohep) diberikan dengan

dosis 175 IU/kgBB/hari (Ramzi, 2004). Pilihan lain adalah penggunaan fondaparinux

(Arixtra). Fondaparinux adalah pentasakarida sintetik yang bekerja menghambat faktor Xa

dan trombin (Mackman, 2011). Dapat digunakan sebagai profilaksis dan terapi pada kondisi

akut dengan dosis 5 mg (BB <50 kg), 7,5 mg (BB 50-100 kg), atau 10 mg (BB >100 kg)

secara subkutan, satu kali perhari.

2. TERAPI JANGKA PANJANG

Setelah terapi inisial dengan UFH atau LMWH, terapi antikoagulan dilanjutkan

dengan pemberian derivat kumarin sebagai profilaksis sekunder untuk mencegah

kekambuhan.

Warfarin adalah obat yang paling sering diberikan. Warfarin adalah antagonis vitamin

K yang menghambat vitamin K-dependent clotting factor (faktor II, VII, IX, X) melalui

hambatan terhadap enzim vitamin K epoxide reductase. Dosis awal yang diberikan adalah 5

mg pada hari pertama sampai hari keempat, dosis dititrasi tiap 3 sampai 7 hari dengan target

kadar INR berkisar 2,0 sampai 3,0. Dosis yang lebih kecil (2-4 mg) diberikan pada usia tua,

BB rendah dan kondisi malnutrisi .

Therapeutic window warfarin sangat sempit sehingga monitoring INR secara berkala

diperlukan untuk mencegah trombosis rekuren dan efek samping perdarahan. INR sebaiknya

diperiksa 2 kali per minggu selama 1 sampai 2 minggu awal penggunaan, diikuti 1 kali

perminggu untuk 4 minggu berikutnya, lalu tiap 2 minggu sekali untuk 1 bulan berikutnya

dan akhirnya tiap sebulan sekali jika target INR tercapai dan pasien dalam kondisi optimal.

Penggunaan LMWH sebagai terapi alternatif jangka panjang sedang dievaluasi. LMWH

memiliki beberapa keuntungan dibanding warfarin yaitu tidak memerlukan monitoring INR

sehingga cost effective dan dapat digunakan jika ada kesulitan akses laboratorium, LMWH

juga memiliki onset dan offset of action yang lebih cepat daripada warfarin, lebih efektif pada

trombosis pasien kanker dan kasus rekurensi trombosis pada penggunaan warfarin jangka

lama. Akan tetapi kelemahan LMWH adalah penggunaannya yang tidak nyaman bagi pasien

karena harus diberikan subkutan disamping harganya yang mahal.

Warfarin sebagai terapi jangka panjang DVT memiliki banyak kelemahan antara lain

onset of action yang lambat, dosis yang bervariasi antar individu, interaksi dengan banyak

jenis obat dan makanan, therapeutic window yang sempit sehingga membutuhkan monitoring

ketat. Oleh karenanya dibutuhkan agen antikoagulan oral yang baru dan lebih baik untuk

menggantikannya. Ada beberapa macam antikoagulan baru yang telah banyak dipakai

sebagai profilaksis DVT seperti rivaroxaban (inhibitor faktor Xa), apixaban (inhibitor faktor

Xa) dan dabigatran etexilate (inhibitor trombin) tetapi belum ada yang digunakan sebagai

terapi pada DVT akut. Secara teori obat antikoagulan baru memiliki kelebihan dibanding

warfarin antara lain onset of action yang cepat dan tidak membutuhkan terapi inisial dengan

antikoagulan parenteral, tapi belum ada penelitian tentang hal ini. Kekurangan obat

antikoagulan baru adalah tidak adanya antidotum yang spesifik terehadap efek samping

perdarahan sehingga penggunaan obat-obat ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut,

selain itu harganya jauh lebih mahal dari warfarin.

DURASI PENGGUNAAN ANTIKOAGULAN

Durasi penggunaan antikoagulan tergantung pada resiko terjadinya perdarahan dan

rekurensi dari trombosis. Resiko perdarahan selama terapi inisial dengan UFH atau LMWH

kurang lebih 2-5%, sedangkan pada penggunaan warfarin kurang lebih 3% pertahun. Annual

case fatality rate pada penggunaan antikoagulan adalah 0,6%. Case fatality rate rekurensi

DVT kurang lebih 5%. Banyak studi membandingkan keuntungan dan kekurangan pemberian

oral vitamin K antagonis jangka panjang (>3 bulan) karena adanya fakta bahwa kejadian

DVT sebenarnya merupakan kasus kronik dengan angka rekurensi jangka panjang yang

cukup signifikan (<50% setelah 10 tahun penghentian antikoagulan). Terapi antikoagulan

yang inadekuat dapat meningkatkan resiko terjadinya rekurensi dan sindroma post trombotik.

Secara umum antikoagulan diberikan selama minimal 3 bulan. Pasien dengan faktor

resiko reversibel memiliki resiko rekurensi yang rendah setelah terapi antikoagulan selama 3

bulan, sebaliknya pada pasien DVT idiopatik/unprovoked yang hanya diterapi selama 3 bulan

memiliki resiko rekurensi sekitar 10-27%. Berdasarkan hasil penelitian prospektif dan

ekstrapolasi dari penelitian terhadap resiko rekurensi setelah episode awal trombosis, pasien

dapat diklasifikasikan menjadi kelompok resiko rendah, sedang, tinggi dan sangat tinggi.

Tabel-4. Kategori resiko rekurensi dan rekomendasi durasi terapi.

TERAPI TROMBOLITIK

Trombolitik memecah bekuan darah yang baru terbentuk dan mengembalikan patensi

vena lebih cepat daripada antikoagulan (Bates, 2004). Trombolitik dapat diberikan secara

sistemik atau lokal dengan catheter-directed thrombolysis (CDT). Terapi trombolitik pada

episode akut DVT dapat menurunkan resiko terjadinya rekurensi dan post thrombotic

syndrome (PTS) (Key, 2010; Kahn, 2009). Serine protease inhibitor endogen seperti

urokinase dan rekombinan tissue plasminogen activator (r-TPA) menggantikan fungsi

streptokinase sebagai obat pilihan pada terapi trombolitik sistemik dengan efek samping yang

lebih minimal, akan tetapi banyak pusat-pusat kesehatan lebih memilih menggunakan

alteplase. Trombolitik sistemik dapat menghancurkan bekuan secara cepat tapi resiko

perdarahan juga tinggi. Penggunaan trombolitik dengan CDT akan menghasilkan konsentrasi

lokal yang lebih tinggi daripada secara sistemik dan secara teori seharusnya dapat

meningkatkan efikasinya dan menurunkan resiko perdarahan.

Resiko terjadinya perdarahan pada penggunaan trombolitik lebih besar dibanding

penggunaan heparin. Indikasi dilakukan trombolisis antara lain trombosis luas dengan resiko

tinggi terjadi emboli paru, DVT proksimal, threatened limb viability, adanya predisposisi

kelainan anatomi, kondisi fisiologis yang baik (usia 18-75 tahun), harapan hidup lebih dari 6

bulan, onset gejala <14 hari, tidak ada kontraindikasi dilakukan trombolisis (Patterson, 2010;

Scarvelis, 2006). Kontraindikasi trombolisis antara lain bleeding diathesis/trombositopeni,

resiko perdaraham spesifik organ (infark miokard akut, trauma serebrovaskular, perdarahan

gastrointestinal, pembedahan, trauma), gagal hati atau gagal ginjal, keganasan (metastase

otak), kehamilan, stroke iskemi dalam waktu 2 bulan, hipertensi berat yang tidak terkontrol

(SBP>180 mmHg, DBP>110 mmHg). CDT dilakukan dengan tuntunan ultrasound sehingga

dapat meminimalkan terjadinya komplikasi dan punksi multipel pembuluh darah. Protokol

tindakan trombolisis dapat dilihat pada tabel 3.

Pemilihan untuk dilakukan trombolisis atau tidak, pemilihan agen trombolitik,

penggunaan venous stenting tambahan dan inferior vena cava filter (IVC) berbeda-beda pada

tiap pusat kesehatan. IVC tidak rutin dilakukan dan umumnya hanya dipakai sementara,

penggunaannya dilakukan pada kondisi tertentu seperti adanya kontraindikasi penggunaan

antikoagulan dan timbulnya DVT pada penggunaan rutin antikoagulan. Penggunaanya harus

melalui diskusi tim multidisiplin dan kasus per kasus. Pemasangan stent endovaskular pada

saat dilakukan CDT dapat dilakukan pada kasus tertentu seperti adanya kelainan anatomi

yang mendasari timbulnya DVT (May-Thurner syndrome). Pada sindrom ini vena iliaka

komunis ditekan oleh arteri iliaca komunis sehingga terjadi tekanan dan kerusakan pembuluh

darah. Penyebab lain yaitu kompresi oleh tumor daerah pelvis, osteofit, retensi urin kronik,

aneurisma arteri iliaka, endometriosis, kehamilan, tumor uterus. Aspiration thrombectomy

juga dapat dilakukan bersama CDT pada kasus tertentu. Terapi antikoagulan tetap harus

dilakukan setelah tindakan trombolisis untuk mencegah progresivitas dan munculnya kembali

thrombus.

OBAT-OBAT LAINNYA

Antikoagulan Pengikat Ion Kalsium

Natrium Sitrat dalam darah akan mengikat kalsium menjadi kompleks kalsium sitrat.

Bahan ini banyak digunakan dalam darah untuk transfusi karena tidak toksik. Tetapi

dosis yang terlalu tinggi, umpamanya pada transfusi darah sampai ±1.400 mL dapat

menyebabkan depresi jantung.

Morfin

Pemberian morfin dengan kadar 10mg dapat mengurangi dyspnea dan ancietas.

Amniofilin

Pemberian amniofilin dengan kadar 250 – 500mg berguna bila pasien mengalami

bronkospasme.

Isoproternol

Pemberian ini dilakukan secara perlahan melalui intravena dapat menyokong tekanan

darah sistolik kira-kira 100 mmHg.

Oksitosin

Ditambahkan ke dalam infus intravena yang dapat membantu penanganan atonia

uteri.

TERAPI NON FARMAKOLOGI

Terapi non farmakologis/physical therapy hanya sedikit evidence based nya. Latihan

dan compression dapat mengurangi pembengkakan, nyeri serta mengurangi insiden terjadinya

post thrombotic syndrome (PTS). Penggunaan compression stockings selama kurang lebih 2

tahun dimulai 2-3 minggu ketika diagnosa DVT ditegakkan menurunkan resiko timbulnya

PTS. Peranan compression stockings atau intermitten pneumatic compression (IPC) dalam

mencegah PTS belum sepenuhnya dimengerti, namun penggunaannya telah digunakan secara

luas. Compression stockings sebaiknya digunakan pada pasien dengan gejala berat dan

mereka yang memiliki fungsi vena yang jelek. Dapat juga dilakukan embolektomi dan

thromboektomi.

Interaksi Obat

Heparin

Kontraindikasi

Hipersensitifitas terhadap heparin atau komponen lain dalam sediaan. Semua gangguan

perdarahan atau risiko perdarahan : gangguan koagulasi, hemofilia, trombositopenia, penyakit

hati berat, ulkus peptikum, perdarahan intrakranial, aneurisma serebral, karsinoma visceral,

abortus, retinopati perdarahan hemoroid, tuberculosis aktif, endokarditis.

Efek Samping

Sakit dada, vasospasmus, syok hemoragi, demam, sakit kepala, kedinginan,urtikaria,

alopesia, dysesthesia pedis, purpura, ekzema, nekrosis kutan, plak erithemathosus,

hiperkalemia, hiperlipidemia, mual, muntah, konstipasi, hemorage, ditemukan darah pada

urin, epistaksis, hemoragi adrenal, hemoragi retriperitonial, trombositopenia, peningkatan

enzim SGOT, SGPT, ulserasi, nekrosis kutan yang disebabkan oleh injeksi sub kutan,

neuropati perifer, osteoporosis, konjungtivitis, hemoptisis, hemoragi

pulmonari, asma, artritis, rinitis, bronkospasma, reaksi alergi, reaksi anafilaktik.

Interaksi

- Dengan Obat Lain :

Risiko pendarahan berhubungan dengan heparin dapat ditingkatkan dengan antikoagulan oral

(warfarin), trombolitik, dekstran dan obat yang mempengaruhi fungsi platelet (misalnya

aspirin, obat antiinflamasi non steroid, dipiridamo, tiklopidin, klopidogrel, antagonis

IIb/IIIa.Namun heparin masih digunakan bersamaan dengan terapi trombolitik atau pada awal

terapi dengan warfarin untuk memastikan efek antikoagulan dan melindungi kemungkinan

hiperkoagulasi transien. Nitrogliserin iv mungkin menurunkan efek antikoagulan heparin.

- Dengan Makanan : Hindari teh hijau, bawang putih, ginkgo karena akan menambah

aktivitas antiplatelet.

Dapat mempengaruhi :

- Terhadap Ibu Menyusui : Heparin tidak didistribusi ke dalam air susu

- Terhadap Hasil Laboratorium : Meningkatkan tiroksin (S), meningkatkan prothrombin time

(PT), meningkatkan activated partial thromboplastin time (aPPT)

KUMARIN: (Antagonis Vit K)

Interaksinya

Interaksi : Kumarin Efeknya Berkurang

• Antasid

• Atropin

• Barbihirat/fenobarbital

• Kloral hidrat

• Glikosida gitalis

• Griseofulvin

• Haloperidol & neuroleptika

• Metilxantin

• NNR-steroid

• Penghambat ovulasi

• Tiourasil

• Meprobamat

• Preparat Vitamin, yang mengandung vit

Interaksi : Efek Kumarin Meningkat dengan

Asam p-Amino salisilat

Anabolika

Antibiotika spektrum luas

Kinin, kinidin

Kolesteramin

Klofibrat

Dietilstrilbestrol

Isoniasid

Metiltiourasil, propiltiourasil

Morfin dan opiat

Fenotiasin

Fenitoin

Reserpin

As. Asetil salisilat

Tiroksin

Triiodtironin

Warfarin

Meningkatkan efek/toksisitas : Asetaminofen, allopurinol, amiodaron, androgen,

antifungi (imidazol), capecitabin, sefalosporin, simetidin, inhibitor COX-2, inhibitor

CYP2C8/9 (sedang/kuat), disulfiram, etoposida, flukonazol, fluorourasil, glukagon, ;

inhibitor HMG CoA reduktase, ifosfamida, leflunomida,antibiotik makrolida, metronidazol,

obat inflamasi non steroid, orlistat, fenitoin, propafenon, propoksifen, inhibitor pompa proton

(omeperazol), kuinidin, antibiotik kuinolon, ropirinol, salisilat, ;sulfinpirazon, derivat

sulfonamida, derivat tetrasiklin, produk tiroid, tigesiklin, treprostinil, antidepresan trisiklik,

vitamin A, E, voriconazol, zafirlukast dan zilueton. ;

Penurunan efek : ;Aminoglutetimida, agen anti thyroid, aprepitant, azatioprin,

barbiturat, bosentan, karbamazepin, inducer CYP2C8/9 (kuat), dikloksasilin, glutetimida,

griseofulvin, hormon kontrasepsi, merkaptopurin, nafsilin, fitonadion,;derivat rifamisin dan

sulfasalazin.

DAFTAR PUSTAKA

A.price, Sylva. Patofisologi.EGC. Jakarta.2005.

Breddin HK et al. Effects of a LMH on Thrombus Regression and Recurrent Thrombo-

embolism in Patient DVT. N. Engl J of Med 344:626-631, 2001.

Departemen Farmakologi dan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2007.

Farmakologi dan Terapi. Edisi Kelima. Balai Penerbit FKUI. Jakarta.

Ginsberg J.S. et al : A Venous Thrombosis. KONAS PHTDI Semrang, September 2001.

Thomas J.H et al : Pathogenesis Diagnosed, and Treatment of Thrombosis. The Am J of

Surgery 160:547-551, 1990.