varicella referat

PENDAHULUAN

Varicella atau chickenpox atau yang dikenal dengan cacar air adalah penyakit infeksi

primer menular yang disebabkan oleh virus varicella-zoster (VZV) yang ditandai oleh erupsi

yang khas pada kulit Pada umumnya menyerang anak-anak tapi dapat juga terjadi pada

orang dewasa yang belum pernah terkena sebelumnya Meskipun gejala klinis varisela tidak

berat namun pada remaja orang dewasa dan anak dengan status imunitas menurun dapat

meningkatkan angka kesakitan dan kematian Varisela dapat mengenai semua kelompok

umur termasuk neonatus tetapi hampir 90 kasus mengenai anak dibawah umur 10 tahun

dan terbanyak pada umur 5-9 tahun Pada suatu epidemi di Amerika dilaporkan bahwa hanya

8 dari orang dewasa yang kontak dengan penderita Varicella yang menderita Varicella

sedang pada anak-anak yang kontak terdapat pada 87 Pada daerah beriklim tropis

dilaporkan bahwa penderita Varicella sebagian besar adalah orang dewasa6

Virus varicella-zoster dapat menyebabkan infeksi primer laten dan rekuren Infeksi

primer bermanifestasi sebagai varicella (chickenpox atau cacar air) reaktivasi dari infeksi

laten menyebabkan herpes zoster (shingles) Penyakit ini sangat menular dengan karakteristik

lesi-lesi vesikel kemerahan Reaktivasi laten dari virus varicella zoster umumnya terjadi pada

orang dewasa biasanya pada dekade keenam dan juga dapat menyerang anak dengan

defisiensi imun Biasan ditandai dengan munculnya shingles yang berkarakteristik sebagai

lesi vesikular terbatas pada dermatom tertentu dan disertai rasa sakit yang hebat 7

Walaupun dikatakan bahwa Varicella adalah penyakit ringan tetapi sering ditemukan

komplikasi dan malahan sering dengan kematian Komplikasi dengan kematian ini lebih

sering ditemukan pada anak-anak dengan adanya gangguan imunologik dibandingkan

dengan anak-anak dengan imunologik yang normal Pada penelitian oleh Gary Fleisher dan

kawan-kawan di The Children Hospital of Philadelphia tahun 1980 ternyata bahwa 179

penderita Varicella dengan gangguan imunologik sedang penderita dengan imunologik

normal adalah 8217

DEFINISI

Varicella atau chickenpox atau yang dikenal dengan cacar air adalah penyakit infeksi

primer menular yang disebabkan oleh virus varicella-zoster (VZV) yang ditandai oleh erupsi

yang khas pada kulit13

BAGIAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNHALU

EPIDEMIOLOGI

Virus Varicella-Zoster ditemukan pada tahun 1995 dengan manusia sebagai satu-

satunya reservoir Penyakit ini sangat menular dengan attack rate plusmn 90 terhadap orang yang

rentan Insidensinya berkisar antara 65-86 dengan masa penularan 24-48 jam sebelum lesi

kulit muncul serta 3-7 hari setelah lesi muncul9

Varisella dapat menyerang semua golongan umur termasuk neonatus 90 berumur

10 tahun dan terbanyak 5-9 tahun Viremia terjadi pada masa prodrolmal sehingga transmisi

virus dapat terjadi pada fetus intrauterine atau melalui transfusi darah9

Sekitar 50 kasus terjadi pada anak-anak usia 5-9 tahun banyak pula ditemukan pada

usia 1-4 tahun dan 10-14 tahun 11000 kasus diperlukan perawatan di rumah sakit dan 100

meninggal setiap tahunnya Perinatal varicella dengan kematian dapat terjadi apabila ibu

hamil terjangkit varicella pada 5 hari sebelum melahirkan atau 48 jam setelah melahirkan

Kematian berkaitan dengan rendahnya sistem imunitas pada neonatus

Transmisi atau penularan penyakit varicella dilaporkan melalui banyak cara Penularan

dapat berupa

- Kontak langsung

- Percikan ludahmelalui udara sehingga menyebabkan penyakit ini sangat menular

walaupun sebelum rash timbul

- Papul dan vesikel tetapi bukan krusta mengandung populasi virus cukup tinggi

- Transplasental

80-90 penularan terjadi dalam keluarga karena kontak kedua dalam keluarga

umumnya lebih berat Masa penularan varicella terutama mulai pada 2 hari sebelum timbul

lesi kulit dan berakhir bila terjadi krusta biasanya 5 hari kemudian Sedang pada neonatus

tertular selama terjadi viremia pada ibu hamil Tidak terdapat perbedaan jenis kelamin

maupun ras7

Di negara barat kejadian varisella tergantung dari musim (musim dingin dan awal

musim semi) Di indonesia walaupun belum pernah dilakukan penelitian agknya penyakit

virus menyerang pada musim peralihan antara musim panas ke musim hujan atau sebaliknya

Angka kejadian di negara kita belum pernah di teliti Di amerika serikat dan daerah beriklim

BAGIAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNHALU Page 2

sedang lain 90-95 individu mendapat VVZ pada masa anakepidemi varisella tahunan

terjadi pada musim dingin dan musim semi Strain VVZ tipe liar yang menyebabkan epidemi

varisella tahunan tidak menunjukkan perubahan dalam virulensi sebagaimana dinilai dengan

keparahan klinis VVZ primer dari tahun ke tahun Angka penularan rumah tangga adalah 80-

90 lebih banyak kontak secara kebetulan Varisella adalah menular dari 24-48 jam sebelum

ruam muncul dan sementara vesikel belum berkrusta yang biasanya 3-7 hari Anak yang

rentan mendapat varisella sesudah kontak langsung dekat dengan orang dewasa yang

menderita herpes zoster rute penularan ini mempertahankan sirkulasi virus dalam populasi

Karena alasan yang tidak jelas varisella jauh kurang lazim di daerah tropik sehingga angka

kerentanan pada orang dewasa setinggi 20-30 Herpes zoster tidak menunjukkan variasi

musim dalam insiden karena herpes ini desebabkan oleh reaktivasi virus laten secara

endogen

Angka kematian penyakit ini relatif rendah Di Amerika serikat rata-rata kematian

adalah 2 per 100000 penduduk tetapi bisa meningkat sampai 30 per 100000 pada orang

dewasa Kematian biasanya terjadi karena adanya komplikasi

ETIOLOGI

VVZ adalah herpes virus manusia ia diklasifikasi sebagai herpes virus alfa karena

kesamaannya dengan prototipe kelompok ini yang adalah virus herpes simpleks (HSV) VVS

adalah virus DNA helai ganda terselubung genom virus mengkode lebih daripada 70

protein termasuk protein yang merupakan sasaran imunitas dan timidin kinase virus yang

membuat virus sensitif terhadap hambatan oleh Asiclovir dan dihubungkan dengan agen

antivirus

VZV menyebar sebagai partikel bebas atau bentuk virion yang ditemukan dalam

vesikel kulit yang berukuran cukup kecil (diameter sekitar 200 nm) Inti virus disebut kapsid

terdiri dari protein dan DNA dengan rantai ganda yaitu rantai pendek (S) dan rantai panjang

(L) dan membentuk suatu garis dengan berat molekul 100 juta yang disusun dari 162

kapsomer dan sangat infeksius VZV dapat ditemukan dalam cairan vesikel dan dalam darah

penderita varicella sehingga mudah dibiakkan dalam media yang terdiri dari fibroblas paru

embrio manusia12


Gambar 1 Varicella zoster virus grown in a tissue culture

PATOGENESIS

Virus varisella zoster merupakan salah satu dari 8 jenis herpes virus dari family

herpes viridae yang dapat menyerang manusia merupakan virus DNA alfa herpes virus

mempunyai 125000 pasangan basa yang mengandung 70 gen Virus ini mempunyai 3 tipe

liar Dumas di Eropa dan Oka di jepang mengumumkan rangkaian genetik virus varisella yang

ditelitinya

Virus VZV masuk tubuh melalui mukosa saluran nafas bagian atas atau orofaring

Pada lokasi masuknya terjadi replikasi virus yang selanjutnya menyebar melalui pembuluh

darah dan limfe (viremia pertama) Selanjutnya virus berkembang biak di retikuloendotelial

Pada kebanyakan kasus virus dapat mengatasi pertahanan non spesifik seprti interferon dan

respon imun Satu minggu kemudian virus kembali menyebar melalui pembuluh darah

(viremia ke-2) dan pada saat ini timbul demam dan malaise Penyebaran keseluruh terutama

kulit dan mukosa Lesi kulit muncul tidak bersamaan sesuai dengan siklus viremia Pada

keadaan normal siklus ini berakhir setelah 3 hari akibat adanya kekebalan humoral dan

selular spesifik Timbulnya pneumonia varisella dan penyulit lainnya disebabkan kegagalan

respon imun mengatasi replikasi dan penyebaran virus

Terbentuknya lesi-lesi pada membran mukosa juga dengan cara yang sama tetapi

tidak langsung membentuk krusta Vesikel-vesikel biasanya akan pecah dan membentuk luka

yang terbuka namun akan sembuh dengan cepat


Penyebaran lesi di kulit diketahui disebabkan oleh adanya protein ORF47 kinase yang

berguna pada proses replikasi virus VZV dapat menyebabkan terjadinya infeksi diseminata

biasanya berhubungan dengan rendahnya sistem imun dari penderita

Respon imun penderita menghentikan viremia dan menghambat berlanjutnya lesi

pada kulit dan organ lain Imunitas humoral terhadap VZV berfungsi protektif terhadap

varicella Pada orang yang terdeteksi memiliki antibodi serum biasanya tidak selalu menjadi

sakit setelah terkena paparan eksogen Sel mediasi imunitas untuk VZV juga berkembang

selama varicella berlangsung selama bertahun-tahun dan melindungi terhadap terjadinya

resiko infeksi yang berat123

GEJALA KLINIS

1 Stadium prodromal

Gejala prodromal timbul setelah 14-15 hari masa inkubasi dengan timbulnya ruam

kulit disertai demam yang tidak begitu tinggi serta malaise Pada anak lebih besar dan

dewasa ruam yang di dahului oleh demam selama 2-3 hari sebelumnya menggigil

malaise nyeri kepala anoreksia nyeri punggung dan pada beberapa kasus nyeri

tenggorok dan batuk

2 Stadium erupsi

Ruam kulit muncul di muka dan kulit kepala dengan cepat menyebar ke badan dan

ekstremitas Ruam lebih jelas pada bagian badan yang tertutup dan jarang ditemukan

pada telapak kaki dan tangan Penyebaran lesi varisella bersifat sentrifugal Gambaran

yang menonjol adalah perubahan yang cepat dari makula kemerahan ke papula

vesikula pustula dan akhirnya menjadi krusta Perubahan ini hanya terjadi dalam

waktu 8-12 jam Gambaran vesikel khas superfisial dinding tipis dan terlihat seperti

tetesan air Penampang 2-3mm berbentuk elips dengan sumbuh sejajar garis lipatan

kulit Cairan vesikel pada permulaan jernih dan dengan cepat menjadi keruh akibat

serbukan sel radang dan menjadi pustula Lesi kemudian mengering yang dimulai dari

bagian tengah dan akhirnya berbentuk krusta Krusta akan lepas dalam waktu 1-3

minggu bergantung pada dalamnya kelainan kulit Bekasnya akan membentuk

cekungan dangkal berwarna merah muda dan kemudian barngsur-angsur hilang

Apabila terdapat penyuli berupa infeksi sekunder dapat terjadi jaringan parut


Vesikel juga dapat timbul pada mukosa mulut terutama pada palatum Vesikel ini

dengan cepat pecah sehingga luput daripemeriksaan bekasnya masi dapat terlihat

berupa ulkus dangkal dengan diameter 2-3mm Lesi kulit terbatas terjadi pada lapisan

epidermis sehingga tidak menembus membran basal kulit sehingga tidak

menimbulkan bekas Jaringan parut yang menetap terjadi akibat infeksi sekunder (lesi

menembus membran basalis kulit) Vesikel juga dapat timbul pada mukosa hidung

paring laring trakea saluran cerna saluran kemih vagina dan konjungtiva

Gambaran lain dari lesi varisella adalah terdapatnya semua tingkatan lesi kulit dalam

waktu bersamaan pada satu area

Demam biasanya berlangsung selama lesi baru masih timbul dan tingginya demam

sesuai dengan beratnya erupsi kulit Jarang di atas 39oC tetapi pada keadaan yang

berat dengan jumlah lesi banyak dapat mencapai 405oC Demam yang

berkepanjangan atau yang kambuh kembali dapat disebabkan oleh infeksi sekunder

bakterial atau komplikasi lainnya Gejala yang paling mengganggu adalah gatal yang

biasanya timbul selama stadium vesikulerfase erupsi sehingga dapat dijumpai lesi

bekas garukan610

Gambar 2 Varicella zoster dengan effloresensi berupa vesikel dengan dasar eritema

DIAGNOSIS

Diagnosis varicella dapat ditegakkan secara klinis dengan gambaran dan perkembangan

lesi kulit yang khaas terutama apabila diketahui ada kontak 2-3 minggu sebelumnya

Gambaran khas termasuk (1) muncul setelah masa prodromal yang singkat dan ringan (2) lesi

berkelompok terutama dibagian sentral (3) perubahan lesi yang cepat dari makula vesikel


pustul sampai krusta (4) terdapatnya semua tingkat lesi dalam waktu bersamaan pada daerah

yang sama

Umumnya pemeriksaana laboratorium tidak diperlukan lagi pada 72 jam pertama (3

hari) dapat terjadi leukopenia yang diikuti dengan leukositosis Serum antibodi IgA dan IgM

dapat terdeteksi pada hari pertama dan kedua pasca ruam

Pemeriksaan fungsi hati (75) juga mengalami kenaikan Pasien dengan gangguan

neurologi akibat varicella biasanya mengalami limfositik pleositosis dan peningkatan protein

pada cairan serebrospinal serta glukosa yang umumnya dalam batas normal

Untuk pemeriksaan varicella bahan diambil dari dasar vesikel dengan cara kerokan

atau apusan dan dicat dengan Giemsa Hematoksilin Eosin (HE) atau apusan Tzanck Dari

bahan ini akan terlihat sel-sel raksasa (giant cell) yang multinukleus dan epitel sel dengan

berisi Acidophilic Inclusion Bodies Akan tetapi pemeriksaan ini tidak cukup spesifik untuk

menentukan varicella dan untuk lebih memastikan dapat dilakukan pemeriksaan

imunoflouresensi (direct fluorescent assay) sehingga terlihat antigen virus intrasel

Gambar 3 Sel raksasa berinti banyak


Isolasi virus dapat dilakukan dengan menggunakan fibroblas pada embrio manusia

Bahan diambil dari kerokan dasar vesikel kadang-kadang dari darah Antibodi terhadap

varisella dapat dideteksi dengan pemeriksaan Complemen Fixation Test Neutralization Test

FAMA IAHA ELISA Teknik serologi juga biasa digunakan untuk mendiagnosis VZV

Teknik serologi didasarkan pada pemeriksaan serum akut dan konvalesensi yaitu IgM dan

IgG Pemeriksaan VZV IgM memiliki sensitifitas dan spesifisitas yang rendah Reaktivasi

VZV memacu IgM yang terkadang sulit dibedakan dengan kehadiran IgM pada infeksi

primer Salah satu kepentingan pemeriksaan antibodi IgG adalah untuk mengetahui status

imun seseorang dimana riwayat penyakit varicella-nya tidak jelas

Pemeriksaan foto thoraks tidak patognomonis pada penyakit varisella foto thoraks

dilakukan pada penderita dengan panas tinggi untuk mengeksulis pneumonia 6

PENGOBATAN DAN PROFILAKSIS

Pengobatan

Pada anak sehat varisella umumnya ringan dan sembuh sendiri cukup diberikan

pengobatan simtomatik Pada lesi kulit fokal dapat diberi lotio calamine Untuk mengurangi

rasa gatal dapat dengan kompres dingin mandi secara teratur ataupun dengan pemberian

histamin Antipiretik jarang diperlukan Salisilat tidak dianjurkan karena berhubungan

dengan timbulnya sindron Reye Sindrom Reye dicurigai apabila muncul gejala letargi

muntah yang menetap dan anak tampak bingung sedangkan asetaminofen cenderung

memberikan efek yang berlawana tidak meringankan gejala malahan mungkin

memperpanjang masa sakit Kuku dipotong pendek dan bersih agar supaya tidak terjadi

infeksi sekunder dan parut bekas garukan Apabila terjadi infeksi bakteri sekunder diberikan

antibiotik Antibiotik untuk pneumonia varisella tidak bermanfaat kecuali terdapat

superinfeksi bakteri Kortikosteroid tidak dianjurkan6

Asiklovir famsiklovir dan valasiklovir adalah agen antiviral yang telah diakui untuk

penanganan terhadap infeksi varicella Nukleotida ini telah menggantikan vidarabin dan

interferon-γ yang merupakan antivirus pertama yang diketahui memiliki efek klinis untuk

mengatasi infeksi primer dan rekurensi dari VZV Asiklovir hanya terfosforilasi ketika

bertemu dengan timidin kinase dari virus obat ini cenderung inaktif di dalam tubuh kecuali


bila tersensitisasi dengan sel yang terinfeksi VZV atau yang telah memiliki enzim virus

Setelah terjadi penggabungan antara asiklovir dengan timidin kinase maka selular kinase

akan metabolisme monofosfat menjadi trifosfat yang bersifat kompetitif inhibitor dan

menjadi rantai terminasi DNA virus polimerase

Konsentrasi yang biasanya diperlukan untuk menginhibisi VZV adalah sekitar 1-2

mgml Obat lainnya adalah famsiklovir yang merupakan diasetil 6-deoksi-ester pensiklovir

yang merupakan analog dari guanosin nukleotida Metabolisme dari obat ini dimulai dari

uptake di sel usus dan diselesaikan di hati Cara kerjanya serupa dengan asiklovir

Valasiklovir adalah asiklovir dengan derivate valin ester yang memungkinkan absorpsi secara

oral lebih baik dari asiklovir biasa valasiklovir berubah kembali menjadi asiklovir pada saat

proses absorpsi dan memiliki cara kerja yang sama terhadap VZV dengan derivat asiklovir

biasa

Neonatus memiliki risiko tinggi terjadinya visceral varicella Bila ibu hamil menderita

varisela pada minggu sebelum kelahiran dianjurkan pemberian asiklovir pada bayi bila

terdapat lesi waktu lahir bila bayi tidak terdapat lesi dapat diberikan Varicella Zoster

Immune Globuline (V-ZIG) dan bayi dimonitor ketat Bila varisela muncul dalam dua

minggu pertama kehidupan bayi diberikan asiklovir intravena selama lima hari

Pada pasien imunokompromais varisela dapat menjadi berat bahkan menyebabkan

kematian Terjadinya penyulit dikarenakan respon imun yang gagal mengatasi replikasi dan

penyebaran virus Pasien imunokompromais termasuk leukemia penyakit keganasan yang

mendapatkan pengobatan kortikosteroid dan status imunitas yang menurun Terapi asiklovir

pada anak imunodefisiensi harus dimulai pada 24 hingga 72 jam sesudah muncul ruam kulit

Oleh karena rendahnya absorbsi oral obat diberikan intravena dengan tiap pemberian dosis

500 mg dalam 8 jam Terapi dilanjutkan untuk 7 hari atau sampai tidak ada lesi baru yang

muncul dalam 48 jam Dosis antivirus (oral) untuk pengobatan varicella zoster pada anak

asiklovir 4 x 20 mgkgBBharioral selama 5 hari6

Pada tahun 1992 Food and Drug Administration (FDA) menyetujui penggunaan

asiklovir oral sebagai terapi varisela pada anak sehat Komite penyakit infeksi AAP

menyatakan bahwa terapi asiklovir per oral yang diberikan dalam 24 jam penyakit pada anak

sehat dengan varisela akan mengurangi lama demam satu hari dan sekitar 15-30 lesi kulit


serta manifestasi klinis (level of evidence 5)9 Artikel ini juga menyatakan bahwa komite

penyakit infeksi AAP tidak merekomendasikan pemberian asiklovir per oral secara

rutin pada anak sehat dengan varisela Rekomendasi tersebut berdasarkan efek terapi harga

obat yang cukup tinggi dan ketersediaan obat dalam 24 jam pertama onset ruam serta belum

diketahuinya kemungkinan resistensi VZV terhadap asiklovir

Balfour HH dkk10 pada tahun 2001 melakukan suatu uji klinis acak ganda pada 177

pasien sehat yang terdiri dari anak-anak (2-11 tahun) remaja (104869212-18tahun) dan dewasa

(104869219 tahun) yang didiagnosis varisela Pada penelitian ini pasien dibagi menjadi dua

kelompok berdasarkan waktu onset ruam pada saat mengikuti penelitian yaitu dalam 24 jam

setelah onset ruam dengan gt24- 48 jam setelah onset ruam Kedua kelompok diberi asiklovir

per oral dosis antara 20 mgkg hingga maksimal 800 mg 4 kali per hari diberikan selama 5-7

hari Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian dini asiklovir (dalam 24 jam setelah

timbul lesi kulit) akan memperpendek lama sakit dan pemberian asiklovir cukup untuk lima

hari karena tidak ditemukan manfaat lebih bila diberikan tujuh hari (level of evidence 2b)

Telaah sistematik yang dilakukan oleh Klassen TP dkk1112 pada tahun 2002 terhadap tiga

uji klinis acak ganda (n=979) pada anak dan remaja sehat yang didiagnosis varisela dengan

tujuan utama mencari bukti kemanjuran asiklovir dalam mengurangi gejala varisela (jumlah

lesi rasa gatal demam) dan memperpendek lama sakit (level of evidence 1A) Pada ketiga

uji klinis acak ganda tersebut asiklovir diberikan dalam 24 jam setelah onset ruam selama 5-7

hari Telaah sistematik menunjukkan bahwa asiklovir memiliki efek yang bermakna dalam

menurunkan lama demam dari 1 hari (95 IK -15-05) sampai 13 hari (95 IK -20-06)

Jumlah hari hingga tidak timbul lagi lesi baru jumlah lesi maksimum dan hilangnya rasa

gatal menunjukkan hasil yang tidak konsisten Telaah tersebut juga menunjukkan bahwa

tidak terdapat perbedaan yang bermakna dalam hal komplikasi dan efek asiklovir yang tidak

diinginkan antara asiklovir dan plasebo Walaupun penelitian-penelitian diatas menunjukkan

kemanjuran asiklovir namun terapi asiklovir pada anak sehat dengan varisela masih

merupakan kontroversi Memon IA dkk13 melakukan penelitian kohort pada 31 anak sehat

dengan varisela umur 2-15 tahun yang diberi asiklovir per oral dalam 72 jam setelah onset

ruam selama lima hari (level of evidence 2b) Penelitian ini menyimpulkan bahwa asiklovir

terbukti aman tidak terdapat efek samping dan mengurangi timbulnya lesi baru dan lama

sakit menjadi kurang dari lima hari setelah pengobatan dimulai Namun karena adanya

pendapat tentang gangguan terbentuknya imunitas dan biaya asiklovir sebaiknya hanya

digunakan pada kelompok risiko tinggi seperti imunokompromais dan kasus yang berat


Gangguan terbentuknya imunitas tersebut mungkin disebabkan oleh viremia yang

mendahului munculnya ruam chickenpox belum memberikan stimulasi antigen yang cukup

sebelum terapi dengan asiklovir Asiklovir untuk varisela pada pasien sehat berdasarkan

kelompok umur karena derajat keparahan varisela berbeda sesuai dengan umur18 Dari hasil

penelusuran asiklovir terbukti aman serta dapat mengurangi lamanya demam dan jumlah lesi

yang timbul Dari segi biaya kesehatan di Amerika Serikat kerugian ekonomi akibat varisela

berhubungan dengan biaya perawatan di rumah sakit biaya konsultasi dokter biaya obat-

obatan dan terutama akibat hilangnya pemasukan orangtua yang menjaga anaknya di rumah

atau di rumah sakit (lebih dari 90 dari total)19-21 Centers for Disease Control and

Prevention (CDC) merekomendasikan agar anakanak dengan varisela tetap tinggal di rumah

selama enam hari setelah onset ruam22 Untuk mencegah kerugian ekonomi asiklovir dapat

diberikan pada anak sehat karena hingga sekarang belum ditemukan efek samping yang

membahayakan dan dikatakan mampu memperpendek lama sakit6-8 Pada kasus ini pasien

menderita varisela tanpa penyulit dan diberikan asiklovir dalam 48 jam setelah onset ruam

Setelah mendapatkan asiklovir selama dua hari pasien tidak demam dan jumlah lesi

berkurang serta tidak terdapat efek samping dari asiklovir8

Profilaksis

Vaksin varisella merupakan vaksin hidup yang dilemahkan (live at-tenuated) yang

berasal dari OKA Strain dengan imunogenisitas tinggi dan tingkat proteksi cukup tinggi

berkisar 71-100 serta mungkin lebih lama Vaksin varicella ini dilisensikan untuk

penggunaan umum di Jepang dan Korea pada tahun 1988 Vaksin ini diijinkan di Amerika

Serikat pada tahun 1995 untuk orang-orang usia 12 bulan dan yang lebih tua

Keefektifan vaksin

Setelah pemberian satu dosis tunggal vaksin varicella antigen 97 dari anak yang

berusia 12 bulan sampai 12 tahun mengembangkan titer antibodi yang dapat terdeteksi

Sedangkan lebih dari 90 dari responden vaksin mempertahankan antibodi untuk setidaknya

6 tahun Dalam studi di Jepang 97 dari anak-anak memiliki antibodi 7 sampai 10 tahun

setelah vaksinasi Efikasi vaksin diperkirakan memiliki ketahanan 70 sampai 90 terhadap

infeksi dan 90 sampai 100 terhadap penyakit sedang atau berat


Di antara remaja yang sehat dan orang dewasa yang berusia 13 tahun dan yang lebih

tua rata-rata 78 mengembangkan antibodi setelah pemberian satu dosis dan 99

mengembangkan antibodi setelah pemberian dosis kedua yang diberikan 4 sampai 8 minggu

kemudian Antibodi bertahan selama minimal 1 tahun pada 97 dari pemberian vaksin

varicella setelah dosis kedua yang diberikan pada 4 sampai 8 minggu setelah dosis pertama

Kekebalan tampaknya bertahan lama dan mungkin permanen di sebagian besar

vaksin Infeksi pada orang yang pernah mendapat vaksin secara signifikan lebih ringan

dengan lesi sedikit (biasanya kurang dari 50) banyak yang makulopapular daripada

vesikuler Dimana kebanyakan orang yang pernah mendapat vaksinasi sebelumnya tidak

terjadi demam

Meskipun pada penemuan dari beberapa studi telah menyarankan sebaliknya

penyelidikan sebagian belum diidentifikasi waktu sejak vaksinasi sebagai faktor risiko untuk

terobosan varicella Beberapa tetapi tidak semua penyelidikan baru-baru telah

mengidentifikasi adanya asma penggunaan steroid dan vaksinasi di lebih muda dari 15 bulan

usia sebagai faktor risiko untuk terobosan varicella Terobosan infeksi varicella bisa menjadi

hasil dari beberapa faktor termasuk gangguan replikasi virus vaksin oleh sirkulasi antibodi

vaksin impoten akibat kesalahan penyimpanan atau penanganan atau pencatatan tidak akurat

Penelitian telah menunjukkan bahwa dosis kedua vaksin varicella meningkatkan

kekebalan dan mengurangi penyakit terobosan pada anak-anak

Jadwal vaksinasi dan penggunaan

Vaksin varicella dianjurkan untuk semua anak tanpa kontraindikasi yang berusia 12

sampai 15 bulan Vaksin ini dapat diberikan kepada semua anak pada usia ini terlepas dari

riwayat varicella Dosis kedua vaksin varicella harus diberikan pada 4 sampai 6 tahun

kemudian Dosis kedua dapat diberikan lebih awal dari 4 sampai 6 tahun jika setidaknya 3

bulan telah berlalu setelah dosis pertama (yaitu interval minimum antara dosis vaksin

varicella untuk anak-anak berusia di bawah 13 tahun adalah 3 bulan) Namun jika dosis

kedua diberikan setidaknya 28 hari setelah dosis pertama dosis kedua tidak perlu diulang

Dosis kedua vaksin varicella ini juga dianjurkan bagi orang yang lebih tua dimana vaksin

varicella diberikan kepada orang-orang 13 tahun atau lebih pada 4 sampai 8 minggu

kemudian


Semua vaksin varicella harus diberikan melalui secara subkutan Vaksin varicella

telah terbukti aman dan efektif pada anak-anak yang sehat bila diberikan pada saat yang sama

sebagai vaksin MMR di lokasi terpisah dan dengan jarum suntik yang terpisah Jika vaksin

varicella dan MMR tidak diberikan pada kunjungan yang sama maka pemberian harus

dipisahkan setidaknya 28 hari Vaksin varicella juga dapat diberikan simultan (tapi di lokasi

terpisah dengan jarum suntik yang terpisah) dengan semua vaksin anak lainnya

Profilaksis pasca terpapar

Data dari Amerika Serikat dan Jepang dalam berbagai penelitian menunjukkan bahwa

vaksin varicella ternyata efektif sekitar 70 sampai 100 dalam mencegah penyakit atau

terjadinya keparahan penyakit jika digunakan dalam waktu 3 hari dan mungkin sampai 5

hari setelah paparan ACIP merekomendasikan vaksin untuk digunakan pada orang yang

tidak terbukti memiliki kekebalan terhadap varicella atau pada orang yang terpapar varicella

Jika paparan terhadap varicella tidak menyebabkan infeksi vaksinasi pasca paparan harus

diberikan untuk memberi perlindungan terhadap paparan berikutnya

Wabah varicella yang terjadi dalam beberapa keadaan (misalnyapada tempat

penitipan anak dan sekolah) dapat bertahan sampai dengan 6 bulan Tetapi vaksin varicella

diketahui telah berhasil digunakan untuk mengendalikan wabah ACIP merekomendasikan

pemberian dosis kedua vaksin varicella untuk pengendalian wabah Jadi selama wabah

varicella orang-orang yang telah menerima satu dosis vaksin varicella harus menerima dosis

kedua yang diberikan sesuai dengan interval vaksinasi yang telah berlalu sejak dosis pertama

(3 bulan untuk orang yang berusia 12 bulan sampai 12 tahun dan setidaknya 4 minggu untuk

orang yang berusia 13 tahun dan lebih tua)

Kontraindikasi dan tindakan pencegahan untuk vaksinasi

Seseorang dengan reaksi alergi yang parah (anafilaksis) dengan komponen vaksin

atau setelah dosis sebelumnya seharusnya tidak menerima vaksin varicella Orang dengan

imunosupresi karena leukemia limfoma keganasan umum penyakit defisiensi imun atau

terapi imunosupresif tidak harus divaksinasi dengan vaksin varicella Namun pengobatan

dengan dosis rendah (kurang dari 2 mg kg hari) topikal penggantian atau steroid aerosol

bukan merupakan kontraindikasi untuk vaksinasi Orang yang imunosupresif yang diterapi

dengan steroid telah dihentikan selama 1 bulan (3 bulan untuk kemoterapi) dapat divaksinasi


Orang dengan imunodefisiensi seluler sedang atau berat akibat infeksi human

immunodeficiency virus (HIV) termasuk orang-orang yang didiagnosis dengan acquired

immunodeficiency syndrome (AIDS) tidak boleh menerima vaksin varicella Anak yang

terinfeksi HIV dengan persentase CD4 T-limfosit 15 atau lebih tinggi dan anak-anak yang

lebih tua dan orang dewasa dengan jumlah CD4 200 per mikroliter atau lebih tinggi dapat

dipertimbangkan untuk vaksinasi

Wanita yang diketahui hamil atau mencoba untuk hamil sebaiknya tidak menerima

vaksin varicella Sampai saat ini tidak ada bukti yang merugikan kehamilan atau janin yang

dilaporkan di kalangan perempuan yang secara tidak sengaja menerima vaksin varicella

sesaat sebelum atau selama kehamilan Tetapi ACIP merekomendasikan kehamilan harus

dihindari selama 1 bulan setelah menerima vaksin varicella

Vaksinasi pada orang dengan penyakit akut sedang atau berat sebaiknya ditunda

sampai kondisi telah membaik Tindakan pencegahan ini dimaksudkan untuk mencegah

terjadinya komplikasi pada pasien seperti demam Pada penyakit yang cenderung ringan

seperti otitis media dan infeksi saluran pernapasan atas mendapat terapi antibiotik dan

paparan atau pemulihan dari penyakit lain tidak kontraindikasi terhadap vaksin varicella

Meskipun tidak ada bukti bahwa baik varicella atau vaksin varicella memperburuk

tuberkulosis vaksinasi tidak dianjurkan untuk orang-orang yang dikenal memiliki TB aktif

Untuk penderita pasca pajanan dapat diberikan vaksin ini dalam waktu 72 jam

dengan maksud sebagai preventif atau mengurangi gajala penyakit Dosis yang dianjurkan

adalah 05 ml subkutan Pemberian vaksin ini ternyata cukup aman Dapat diberikan

bersamaan dengan MMR dengan daya proteksi yang sama dan efek samping hanya berupa

rash yang ringan Efek samping biasanya tidak ada tetapi bila ada biasanya bersifat ringan


Gambar 4 Varicella pada anak yang tidak divaksinasi

Gambar 5 Varicella pada anak yang mendapat vaksinasi

Selain itu dapat pula berikan Varicella zoster immunoglobulin (VZIG) dan

diindikasikan untuk (1) pada orang yang di kontraindikasikan mendapatkan vaksin varicella

(2) neonatus yang ibunya mengalami gejala varicella dalam 5 hari sebelum hingga 2 hari

setelah pajanan (3) pajanan pasca natal pada bayi prematur (4) ibu hamil yang terpajan (5)

anak sehat yang beresiko sakit

VZIG diberikan dalam kurun waktu 72 jam pasca pajanan atau dalam 96 jam pada

pasien imunokompromais Efek proteksi VZIG diharapkan mampu bertahan hingga kira-kira

3 minggu VZIG kontraindikasi pada pasien yang pernah menerima vaksinasi varisela dan

sudah seropositif Dosis yang direkomendasikan adalah 125 unit10kgBB secara

intramuskular456

KOMPLIKASI

Pada anak sehat varisella merupakan penyakit ringan dan jarang menimbulkan

penyulit yang serius Angka mortalitas pada anak usia 1-14 tahun diperkirakan 2100000

kasus namun pada neonatus dapat mencapai hingga 30 Penyulit tersering adalah infeksi

sekunder bakteri pada lesi kulit yang disebabkan oleh stapylococcus aureus dan streptococcus

beta hemolitikus grup A yang menimbulkan impetigo furunkel selulitis erisepelas dan

jarang gangren Infeksi lokal ini sering menimbulkan jaringan parut Pneumoni primer akibat

varisella 90 terjadi pada orang dewasa dan jarang terjadi pada anak normal Gejala muncul


1-6 hari setelah lesi kulit beratnya kelainan paru mempunyai kolerasi dengan beratnya erupsi

kulit Infeksi dapat pula bersifat invasif seperti pneumoni arthritis osteomielitis fascilitis

bahkan sepsis

Komplikasi susunan saraf pusat pada varicella terjadi kurang dari 1 diantara 1000

kasus Varicella berhungan dengan sindroma Reye yang khas terjadi 2 hingga 7 hari setelah

timbulnya ruam Dulu dari 15-40 pada semua kasus sindroma Reye berhubungan dengan

varicella khususnya pada penderita yang diterapi dengan aspirin saat demam dengan

mortalitas setinggi 40 Ataksia serebri akut lebih umum terjadi daripada kelainan neurologi

yang lainnya Encephalitis lebih jarang lagi terjadi yaitu pada 1 diantara 33000 kasus tetapi

merupakan penyebab kematian tertinggi atau menyebabkan kelainan neurologi yang menetap

Patogenesa terjadinya ataksia serebral dan encephalitis dimana pada banyak kasus ditemukan

adanya VZV antigen VZV antibodi dan VZV DNA pada cairan cerebrospinal pada pasien

yang diduga menyebabkan infeksi secara langsung pada sistem saraf pusat

Remaja dan dewasa mempunyai risiko lebih tinggi 25 kali terjadinya komplikasi

Penyebab komplikasi terbanyak pada dewasa adalah pneumonia Muncul pada hari ke 1

sampai hari ke 6 setelah timbulnya ruam dengan gejala sesak takipneu dan demam Kadang

dapat pula gejala dan tanda respiratorik yang muncul sebelum timbulnya ruam Mekanisme

dasar terjadinya pneumonia masih belum jelas Tetapi diduga akibat rendahnya paparan

terhadap virus varisella (seperti di negara iklim tropis) jumlah individu pada setiap keluarga

yang sedikit ataupun tingginya virulensi virus Faktor lain yang merupakan faktor risiko

terjadinya pneumonia antara lain jumlah lesi gt100 perokok riwayat kontak kehamilan

trimester ketiga

Varisella pada kehamilan merupakan ancaman bagi ibu maupun janin Pada janin

dapat terjadi infeksi VZV intrauterine sehingga terjadi infeksi kongenital Apabila terjadi

pada permulaan kehamilan (20 minggu pertama kehamilan) dapat menimbulkan kira-kira 5

malformasi kongenital seperti hipoplasia salah satu ekstremitas parut pada kulit katarak

korioretinitis mikrosefali atrofi korteks serebri pada bayi berat badan lahir rendah jika ibu

menderita varisella berat pada periode perinatal (terutama 0-4 hari pre persalinan) infeksi

dapat mengenai bayi baru lahir dan menimbulkan gejala klinis berat bahkan dapat terjadi

kematian bayi sekitar 26-30 Saat berbahaya adalah 5 hari sebelum dan dua hari setelah

melahirkan pada saat ini bayi belum mendapat kekebalan pasif transplasenta dari ibu


Kematian dan kesakitan jelas meningkat pada kasus imunokompromise termasuk

leukemia penyakit keganasan yang mendapat pengobatan kortikosteroid kemoterapi dan

terapi sinar Begitu juga pada penderita demam reumatik dan sindrom nefrotik yang

mendapat kortikosteroid atau defisiensi imun kongenital Viremia yang hebat dapat

menyerang berbagai organ sepertii hati saraf pusat dan paru

Kasus dengan gangguan imun atau yang mendapat kortikosteroid dapat menimbulkan

gejala perdarahan ringan sampai berat dan fatal (purpura maligna) Penyebab perdarahan

mungkin tidak sama pada setiap kasus trombositopenia dapat disebabkan sebagai akibat

penyakit dasar akibat pengobatan efek langsung VZV pada sumsum tulang atau dekstruksi

trombosit akibat proses imunologik Pada kasus varisella fulminan dean purpura maligna

kemungkinan infeksi sel endotel kapiler menjadi faktor utama Kerusakan sel endotel ini

menyebabkan koagulasi intravaskular diseminata dan purpura trombotik

Penyakit dari infeksi varisella primer yang baru muncul kemudian adalah herpes

zoster Setelah infeksi primer varisella VZV dapat menjadi laten dan berdiam di ganglia

saraf sensorik tanpa menimbulkan manifestasi klinis hingga bila tereaktivasi akan

menyebabkan herpes zoster Walaupun kejadian herpes zoster terbanyak pada orang dewasa

terdapat kemungkinan seorang anak akan menderita herpes zoster di kemudian hari

penelitian di amerika elaporkan 20 30 59 dan 63 kasus zoster per 100000 anak per tahun

berturut-turut pada kelompok umur 0-4 5-9 10-14 dan 15-19 tahun Resiko menderita zoster

meningkat pada kasus imunokompromise dan pada anak yang menderita varisella pada umur

lt1 tahun Kemungkinan peningkatan risiko terjadinya herpes zoster pada kelompok tersebut

disebabkan karena ketidakmampuan sistem imun mempertahankan periode laten dari virus

varisella

Komplikasi yang jarang terjadi antara lain myocarditis pancreatitis gastritis dan lesi

ulserasi pada saluran pencernaan artritis vasculitis Henoch-Schonlein neuritis keratitis dan

iritis Patogenesa dari komplikasi ini belum diketahui tetapi infeksi VZV melalui parenkim

secara langsung dan endovascular atau vasculitis yang disebabkan oleh VZV antigen-

antibodi kompleks tampaknya menjadi penyebab pada kebanyakan kasus6


PROGNOSIS

Infeksi primer varicella memiliki tingkat kematian 2-3 per 100000 kasus dengan case

fatality rate pada anak berumur 1-4 tahun dan 5-9 tahun (1 kematian per 100000 kasus)

Pada bayi rata-rata resiko kematian adalah sekitar 4 kali lebih besar dan pada dewasa 25 kali

lebih besar Rata-rata 100 kematian terjadi di USA sebelum ditemukannya vaksin varicella

komplikasi yang menjadi penyebab utama kematian antara lain pneumonia komplikasi SSP

infeksi sekunder dan perdarahan Dengan perawatan yang teliti dan memperhatikan higien

memberi prognosis yang baik dan jaringan parut yang timbul sangat sedikit7


DAFTAR PUSTAKA

1 Arvin KB Nelson Ilmu Kesehatan Anak Edisi 15 Vol 3 EGC Penerbit Buku

Kedokteran 2000

2 Djuanda Adhi Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Adhi Edisi Enam Cetakan Kedua

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 2010 hal 115

3 Hassan R Alatas H Ilmu Kesehatan Anak Edisi keempat Jakarta Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia 1985

4 Marin M Guumlris D Chaves SS Seward JF Prevention of varicella recommendations of

the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR - Morbidity amp

Mortality Weekly Report 200756(RR-4)1-40

5 Parker SP Quinlivan MY Breurer J Genotyping of Varicella-Zoster Virus and the

Discrimination of Oka Vaccine Strains by TaqMan Real-Time PCR Journal of crinical

microbiology2006 p 3911-1

6 Soedarmo SP Garna Herry eds Varisela Buku ajar infeksi dan pediatri tropis Edisi

kedua Jakarta Ikatan Dokter Anak Indonesia 2012 p134-41

7 KurniawanMartin Noberta Dessy Tatang Matheus Varicella zoster pada anak

Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan 2008 P 23-31 Available from

httpindonesiadigitaljournalsorgindeksphpmedcin [cited 2013 April 2013]

8 Theresia Rezeki Terapi Aciklovir pada Anak tanpa Penyulit Departemen Ilmu

Kesehatan Anak RS Dr Cipto Mangunkusumo Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia Jakarta 2010

9 Widoyono Penyakit Tropis (Epidemiologi penularan pencegahan amp

pemberantasannya) Edisi kedua Jakarta Penerbit Erlangga 2011

10 Wolff Klaus Johnson Richard Allen Fitzpatrickrsquos Color Atlas and Sypnosis of

Clinical Dermatology sixth edition 2009 page 831-835



EPIDEMIOLOGI

Virus Varicella-Zoster ditemukan pada tahun 1995 dengan manusia sebagai satu-

satunya reservoir Penyakit ini sangat menular dengan attack rate plusmn 90 terhadap orang yang

rentan Insidensinya berkisar antara 65-86 dengan masa penularan 24-48 jam sebelum lesi

kulit muncul serta 3-7 hari setelah lesi muncul9

Varisella dapat menyerang semua golongan umur termasuk neonatus 90 berumur

10 tahun dan terbanyak 5-9 tahun Viremia terjadi pada masa prodrolmal sehingga transmisi

virus dapat terjadi pada fetus intrauterine atau melalui transfusi darah9

Sekitar 50 kasus terjadi pada anak-anak usia 5-9 tahun banyak pula ditemukan pada

usia 1-4 tahun dan 10-14 tahun 11000 kasus diperlukan perawatan di rumah sakit dan 100

meninggal setiap tahunnya Perinatal varicella dengan kematian dapat terjadi apabila ibu

hamil terjangkit varicella pada 5 hari sebelum melahirkan atau 48 jam setelah melahirkan

Kematian berkaitan dengan rendahnya sistem imunitas pada neonatus

Transmisi atau penularan penyakit varicella dilaporkan melalui banyak cara Penularan

dapat berupa

- Kontak langsung

- Percikan ludahmelalui udara sehingga menyebabkan penyakit ini sangat menular

walaupun sebelum rash timbul

- Papul dan vesikel tetapi bukan krusta mengandung populasi virus cukup tinggi

- Transplasental

80-90 penularan terjadi dalam keluarga karena kontak kedua dalam keluarga

umumnya lebih berat Masa penularan varicella terutama mulai pada 2 hari sebelum timbul

lesi kulit dan berakhir bila terjadi krusta biasanya 5 hari kemudian Sedang pada neonatus

tertular selama terjadi viremia pada ibu hamil Tidak terdapat perbedaan jenis kelamin

maupun ras7

Di negara barat kejadian varisella tergantung dari musim (musim dingin dan awal

musim semi) Di indonesia walaupun belum pernah dilakukan penelitian agknya penyakit

virus menyerang pada musim peralihan antara musim panas ke musim hujan atau sebaliknya

Angka kejadian di negara kita belum pernah di teliti Di amerika serikat dan daerah beriklim













endogen




ETIOLOGI






antivirus







embrio manusia12



PATOGENESIS





ditelitinya
























GEJALA KLINIS

1 Stadium prodromal





tenggorok dan batuk

2 Stadium erupsi






























bekas garukan610


DIAGNOSIS







yang sama



























Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000




































endogen




ETIOLOGI






antivirus







embrio manusia12



PATOGENESIS





ditelitinya
























GEJALA KLINIS

1 Stadium prodromal





tenggorok dan batuk

2 Stadium erupsi






























bekas garukan610


DIAGNOSIS







yang sama



























Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000


























PATOGENESIS





ditelitinya
























GEJALA KLINIS

1 Stadium prodromal





tenggorok dan batuk

2 Stadium erupsi






























bekas garukan610


DIAGNOSIS







yang sama



























Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000


































GEJALA KLINIS

1 Stadium prodromal





tenggorok dan batuk

2 Stadium erupsi






























bekas garukan610


DIAGNOSIS







yang sama



























Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000








































bekas garukan610


DIAGNOSIS







yang sama



























Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000


























yang sama



























Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000





































Pengobatan





























biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000




































biasa






































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000











































































Profilaksis






Keefektifan vaksin

















terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000


































terjadi demam




















kemudian




































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000



























































































intramuskular456

KOMPLIKASI











bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000



























bahkan sepsis



















trimester ketiga

































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000















































varisella







PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000

























PROGNOSIS









DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000

























DAFTAR PUSTAKA


Kedokteran 2000

























varicella referat

Documents