TUGAS UJIAN TENGAH SEMESTER KIMIA KOSMETIK DAN OBAT ( KKO) METABOLIME OBAT DAN MEKANISME RESEPTOR -OBAT

AGUNG WIBOWO1112096000044

PROGRAM STUDI KIMIAFAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGIUNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAHJAKARTA2015 M / 1436 H

I. PendahuluanDizaman yang serba modern ini tidak dapat dipungkiri bahwa banyak dari setiap pada setiap harinya terpaparoleh berbagai xenobiotika, baik secara sengaja maupun tidak disengaja untuk tujuan tertentu. Beberapa xenobiotika tidak menimbulkan bahaya tetapi sebagian besar lagi dapat menimbulkan respon- respon biologis, baik yang menguntungkan atau merugikan bagi organisme tersebut. Respon biologis tersebut seringkali bergantung pada perubahan kimia yang dialami oleh xenobiotika di dalam tubuh organisme. Perubahan biokimia yang terjadi dapat mengakhiri respon biologis atau mungkin terjadi pengaktifan.Pada umumnya reaksi biotransformasi merubah xonobitika lipofil menjadi senyawa yang lebih polar sehingga akan lebih mudah diekskresi dari dalam tubuh organinsme. Karena sel pada umumnya lebih lipofil dari pada lingkungannya, maka senyawa-senyawa lipofil akan cendrung terakumulasi di dalam sel.Bioakumulasi xenobiotika di dalam sel pada tingkat yang lebih tinggi yang dapat mengakibatkan keracunan sel (sitotoksik), namun melalui reaksi biotransformasi terjadi penurunan kepolaran xenobiotikasehinggaakan lebih mudah diekskresi dari dalam sel, oleh sebab itu keracunan sel akan dapat dihindari.Selain itu untuk dapat mengatasi malaah kesehatan maka sanagat perlu untuk mengetahui mekanisme dari kerja suatu obat salah satunya adalah reseptor GABA yang sangat memegang peraran penting dalam kerja otaka , reseptor GABA ini memiliki beberapa reseptor reseptor lain dalam mekanisme kerjannya dan dalam mekanisme kerja suatu obat dengan reseptor dikenal dengan adanya dua resptor dalam sistemkerja bersama obat yakni reseptor agonis dan antagonis yang mana kedua jenis reseptor ini memegang peranan penting dalam penyambuahan suatu penyat dengan obat atau ligan.

II. ISI

Ganmar tersebut menjelaskan tentang metabolime obat atau biotransformasi obatdalam biotransformasi berlangsug dalam 2 tahapyaitu fse 1 dan fase 2 . Rekasi-reaksi pada fase I biasanya mengubah molekul xenobiotika menjadi metabolit yang lebih polar melibatkan reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.Sedangkan fase fase disebut juga reaksi pengkopelan atau reaksi konjugasi ( wirasuta, 2011). Pada tahap 1 dan tahap 2 juga mamiliki enzim yang berbeda beda, berikut merupakan tabel enzim yang terdapat pada tahap 1 dan 2. Tabel 1 Jenis reaksi dan enzim yang terlibat dalam reaksi metabolimse suatu xenobiotika Suber :wirasuta, 2006

Reaksi Fase 1

Reaksi fase I ini juga disebut dengan reaksi fungsionalisasi, sebab melalui reaksi fase ini (oksidasi, reduksi atau hidrolisis) menghasilkan suatu gugus fungsi, yang selanjutnya pada fase ke II akan terkonjugasi tujuanny untuk mengikat gugus funfsional hasil mrtabolit fasa 1 dengan senyawa endogen yng mudah teroksidasi dan bersifat polar ( wirasuta, 2006)

1. Reaksi oksidasi

Reaksi oksidasi mempunyai peranan penting pada biotransformasi, khususnya reaksi-reaksi yang melibatkan sistemenzim oksidase, monooksigenase dan dioksigenase. Oksidase mengoksidasi melalui masuknya oksigen (elektron).Melalui mono-oksigenase akan dimasukkan satu atom oksigen ke dalam xenobiotika dan molekul oksigen yang lainnya akan direduksi menjadi air. Berbeda dengan dioksigenase, kedua atom oksigen akan dimasukkan ke dalam xenobiotika. Sistem enzim yang yang mengkatalisis rekasi oksigenase ini memerlukan sistem sitokrom P-450 dan NADPH- sitokrom P-450 reduktase, NADPH dan molekul oksigen ( wirasuta, 2006).Oksidasi pada sitokrom P-450 sangat memegang peranan penting dalam biotransformasi xenobiotika. Sitokrom P-450 adalah hemoprotein dengan suatu kharakter puncak absorpsi dari bentuk terreduksi CO-kompleknya pada panjang gelombang 450 nm. Enzim sitokrom P-450 terletak di retikulum endoplasmik dari beberapa jaringan. Sistem enzim yang mengkatalisis reaksi ini dikenal dengan mikrosomal. Substrat xenobiotika bereaksi dengan bentuk teroksidasi CYP-450Fe3+ membentuk komplek enzim-subtrat. Sitokrom P-450 reduktase mendapatkan satu elektron dari NADPH, yang akan mereduksi komplek dari CYP-450Fe3+ xenobiotika. Bentuk reduksi dari komplek CYP- 450Fe2+ xenobiotika bereaksi dengan molekul oksigen dan kemudian mendapatkan elektron yang ke dua dari NADPH, yang diperoleh dari flavoprotein reduktase yang sama, membentuk species oksigen terakivasi. Langkah terakhir satu atom oksigen terlepas sebagai H2O dan atom oksigen yang lain ditransfer ke dalam substrat dan bentuk teroksidasi CYP-450Fe3+ terregenerasi ( wirasuta, 2006).Berikut meupakan reaksi dari Sistem enzimCYP-450 monooksigenase dalam mengkatalisis reaksi seperti berikut (I: inaktivasi efek toksik, A: aktivasi efek toksik) :1. Hidroksilasi dari rantai karbon dan alkilen:R-CH2-CH2-CH3 R-CH2-CH2-CH2-OH I : Butan Butanol Etilbenzol Fentilbenzol Tetrahidrokanabinol (THC) 11-OH-THCA: Hexan 2,6-Hexandiol ( Hexandion)2. Hidroksilasi alkilaminI: Imipramin Desimipramin Diazepam Nordiazepam Lidokain Monoetilglisinsilidid Cocain NorcocainA: Dimetilnitroamin MetilnitrosoaminTerdapat Sistem enzim oksidatif lainnya dalam metabolime obat yaitu diantaranya :- Alkoholdehidrogenas khususnya mendehidrasi etanol menjadi aldehid.- Aldehid oksidase, merubah aldehid menjadi asam karboksilat- Monoaminoksidase, mengoksidasi amin-biogen

1. Reaksi reduksiDibandingkan dengan reaksi oksidasi, rekasi reduksi mempunyai peran kecildalam biotransformasi. Gugus karbonilmelalui alkoholdehidrogenase atau citoplasmik aldo-keto- reduktase direduksi menjadi alkohol. Pemutusan ikatan azo menjadi amin primer melalui pembentukan hidrazo melibatkan banyak enzim- enzim, diantaranya: NADPH-CYP-450-reduktase.. Reduktif dehalogenasi sangat beperan penting dalam detoksifikasi dari senyawa-senyawa alifatis halogen (Cl, Br dan I), seperti: Senyawa karbon tetraklorida atau halotan ( wirasuta, 2006).2. Reaksi hidrolisis Banyak xenobiotika yang mengandung ikatan jenis ester dapat dihidrolisis, diantaranya ester, amid dan fosfat. Reaksi-reaksi biohidrolisis yang penting adalah:- Pemutusan ester atau amida menjadi asam karboksilat dan alkohol (atau amin) melalui esterase atau amidase.- Perubahan epoksida menjadi vicinalen diol melalui enzim epoksidihidratase- Hidrolisis dari acetylen (glikosida) melalui enzim glikosidase.Ester atau amida dihidrolisis oleh enzim yang sama, namun pemutusan ester jauh lebih cepat dari pada amida. Enzim hidrolitik terdapat juga disaluran pencernaan. Enzim-einzim ini akan menghidrolisis metabolit fase II (bentuk konjugat menjadi bentuk bebasnya). Selanjutnya bentuk bebas ini dapat kembali terabsorpsi menuju sistem peredaran darah. Proses ini dikenal dengan siklus entero- hepatik ( wirasuta, 2006).

ReaksiFaseIIReaksifaseIImelibatkanbeberapajenis metabolit endogen yang mungkin membentuk konjugat dengan xenobiotika atau metabolitnya. Pembentukan konjugat memerlukan adanya pusat-pusat reaktif dari substrat, biasanya gugus - OH, -NH2 dan -COOH. Reaksi-reaksi penting pada fase II adalah kunjugasi dengan: memiliki beberapa tahap diantaranya konjugasi, asetilasi dan metlasi ( wirasuta, 2006).1 konjugasi Dalam konjugasi terdapat beberapa jenis yaitu diantaranua Glukuronidasi, Konjugasi Sulfat., Konjugasi dengan Asam amino (glisin), Ikatan dengan turunan asam merkatofurat (konjugasi glutation).a. GlukuronidasGlukuronid adalah jenis konjugasi yang paling umum dan penting. Glukuronidasi dari gugus alkohol atau fenol adalah reaksi konjugasi yang paling sering pada reaksi fase II, disamping itu juga asam-asam karboksilat, senyawa sulfidril dan senyawa amin. Kosubstrat dari reaksi ini adalahAsam-uridin-5-difosfo--D-glukuronat (UDPGA). Glukuronat juga mengkonjugasisenyawa endogen, seperti bilirubin, konjugasi ini dikatalis oleh UGT1*1. Enzim UGT ( wirasuta, 2006).

b. Konjugasi SulfatiReaksi ini dikatalisis oleh sulfotranferase, yang diketemukan dalam fraksi sitosolik jaringan hati, ginjal dan usus. Koenzimnya adalah PAPS (3- fosfoadenosin-5-fosfosulfat). Konjugasi ini adalah untuk gugus fungsional: fenol, alkohol alifatik dan amin aromatik

Konjugasisulfatbiasanyasebagianbesar terhadap senyawa-senyawa endogen dan relativ jarang dengan xenobiotika. Jumlah cadangan koenzim PAPS biasanya terbatas dan muda habis, sehingga pada peningkatanjumlah substrat konjugasi sulfat menjadi jalur reaksi fase II yang kurang menonjol ( wirasuta, 2006).

c. Konjugasi dengan Asam amino (glisin).Konjugasi ini dikatalisis oleh konjugat asam amino dan koenzim-A. Asam karboksilat karboksilat, asam arilasetat dan asam akrilat yang mengalami substitusi aril dapat membentuk konjugat dengan asam amino, terutama glisin ( wirasuta, 2006).

d. katan dengan turunan asam merkatofurat (konjugasi glutation).Reaksi konjugasi ini berlangsung dalam beberapa tingkat, sebagian belangsung secara spontan dan juga dikatalisis oleh glutation-S-transferase. Awalnya terbentuk konjugat glutation-substrat kemudian mengalami pemecahan enzimatik dari kedua asam amino. Melalui asetilasi dari sistein membentuk produk akhir berupa turunan N- asetilsistein (asam merkaptofurat) yang mudah diekskresi. Glutation dapat berkonjugasi dengan epoksid yang terbentuk akibat oksidasi dari halogen aromatik. metabolit elektrofilik, dengan demikian akan mencegah metabolit ini berikatan dengan sel( wirasuta, 2006).2. asetilasiXenobiotika yang memiliki gugus amin aromatik, yang tidak dapat dimetabolisme secara oksidatif, biasanya akan diasetilisasi dengan bantuan enzim N-asetil transferase dan asetil koenzim A. Asetilasi merupakan fransfer gugus asetil ke amin aromatik primer, hidrazin, hidrazid, sulfoamid dan gugus amin alifatik primer tertentu. 3. MetilasiDi dalam biotransformasi, reaksi metilasi relatif sangat jarang, karena UDPGA tersidia lebih luas sehingga lebih mudah terbentuk glukuronid. Reaksi ini dikatalisis oleh metiltransferase. Koenzimnya adalah SAM (S-adenosinmetionin). Contoh N-metilasi (noradrenalin, nicotinamid, metadon)

Setelah melalui berbagai proses metabolisme obat tersebut makahasil ahir akan disekresikan melalui urin dan feses, hal ini demikuan karna hasil ahir dari fase 2 bersifat sangat hidrofil dan sangat polar sehingga akan dengan mudah disekresikan melalui urin dan feses ( wirasuta, 2006).

2. Buatlah tulisan tentang RESEPTOR dengan mengembangkan gambar berikut:

Gambar tersebut merup akan gambar yang menjelaskan kompleks reseptor GABA, GABA adalah neurotransmiter penghambat utama dalam susunan saraf pusat. Ketika reseptor GABAA diaktifkan, maka konduksi klorida transmembran akan meningkat, mengakibatkan hiperpolarisasi membran sel postsinap dan hambatan fungsional dari neuron postsinap. Interaksi propofol dengan komponen spesifik reseptor GABA terlihat mampu meningkatkan laju disosiasi dari penghambat neurotransmiter, dan juga mampu meningkatkan lama waktu dari pembukaan klorida yang diaktifkan oleh GABA dengan menghasilkan hiperpolarisasi dari membran sel ( Siahaan , 2011)Pada gambar tersebut termasuk dalam reseptor GABA karna memiliki : Barbiturat disebut barbiturate binding site. Benzodiazepin disebut benzodiazepine binding site. Steroid disebut steroid binding site. Dan ada satu tempat ikatan untuk pikrotoksin ( suatu konvulsan )Benzodiazepine mempunyai efek efek ansiolitik, relakson otot, anticonvulson, dan amnestik yang dikarnakan penggunaan inhibisi yang diperantarai asam -aminobutirat ( gabba)pada sistem saraf pusat , GABA yang dilepaskan dari terminal saraf terikat pada reseptor GABA A. , aktivasi reseptor ini meningkatkan konduktansi Cl- neuron ( kanal bawah) . kompleks kanal Cl- - GABA juga punya tempat reseptor yang memodulasi Benzodiazepine( Neal, 2006). Barbiturat merupakan depresan yang lebih hebat dari darpa pada Benzodiazepine., karna pada dosis yang tinggi barbiturat meningkatkan konduktifitas Cl- secara lansung dan menurunkan sensutivitas membran pascasinps neuron terhadap transmisi eksitasi, Barbiturat mudah menyebapkan ketergantungan psikologis dan fisik . namun Barbiturat tetap penting dalan anastesia dan tetap digukan sebagai antikonvulsan (Neal, 2006)Pikrotoksin (konvulsan) Cl- mengeblok kanal Cl lalu akan mengeblok efek penghambatan post-sinaptik GABA yang selnjutnya akan menyebabkan efek eksitatori dan akan menimbulkan gerakan cepat yang tidak terkendali atau atau konvulsi .Dalam berinteraksi antara obat dengan reseptor reseptot dalam reseptor GABA akan memiliki efel fek yang berbeda, ada efek yang bersifat agonis dan ada juga efek obat yang bersifat antagonis, efek antara obat dan reseptor dapat diibaratkan antara kunci dan gembok ( ikawati, 2012) . Obat agonis merupak antara obat daakunci dan gea ann obat yang akan menghasilkan efek baik terhadap tubuh ini karna obat memili bentuk sesuai antara dan gembok yakni obat sebagai kunci sedangkat reseptor sebagai gembok, sedangkan obat obat antagonis merupakan obat yang memiliki pengertian dengan obat agonis yakni memiliki bentul kinci dan gembok ( lidan dan reseptor ) yang tidak sama . sehingga obat antagonis tidak menimbulkan efek positif bagi tubuh ( ikawati, 2012)

III. PenutupDalam mekanisme kerja obat dalam tubuh secara keseliruhan dibagi menjadi 2 tahap yaitu tahap metabolisme obat dan sistem kerja Obata dengan Reseotor , kesua tahapan ini memiliki hubungan timbal balik secara kuat karana oabat tidak akan bisa bereaksi atau bekerja jika tidak dapat dimetabolisme oleh tubuh dan obat juga tidak akan menghasilkan efek yang positif pula juka tidak memiliki ikatan yang sanagat spesifik anata obat dan reseptptor. Pada mekanisme obat secara umun dibagi menjadi 2 fase, yaitu fase 1 dan fase 2, fase pertama bersifaat sebagai pengbahab molekul xenobiotika menjadi yang lebih polar sehingga mudah diekskresi, sedangkan fasa dua berfungsi sebagai konjugasi . pada pada mekanisme kerja enzim dibagi menjadi 2 reseptor yaitu teseptor agonis yang bersifat positif dan reseptor antagonis yang bersifat negatif

IV. Referensi Ikawati, Zulies. 2012.Interaksi Obat dengan Reseptor Farmakodinamik. Yogyakarta: universitas Gajah Mada

Neal, JM. 2007. Farmakologi Medis. Jakarta: ErlanggaSiahaan, D. L. D. 2011. Perbandingan Ketamin 0, 5 MG/KGBB Intravena Dengan Ketamin 0, 7 MG/KGBB Intravena Dalam Pencegahan Hipotensi Akibat Induksi Propofol 2 MG/KGBB Intravena Pada Anestesi Umum. Medan: universitas Sumatra Utara iso 960

Wirasuta I.M.A.G., Niruri R. 2006. Toksikologi Umum. Denpasar: Universitas Udayana