usulan penelitian muthmainnah.pdf

Upload: emys99

Post on 14-Jan-2016

56 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • Usulan penelitian

    KORELASI TINGKAT DEPRESI

    DENGAN KADAR INTERFERON GAMMA SERUM

    PADA PENDERITA ASMA BRONKIAL DI RSMH PALEMBANG

    Muthmainnah

    Pembimbing

    Prof. Dr. Eddy Mart Salim, SpPD, K-AI, FINASIM

    DR. Dr. Yuwono, M.Biomed

    PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

    ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSRI/RSMH

    PALEMBANG

    2014

  • Usulan penelitian

    KORELASI TINGKAT DEPRESI DENGAN KADAR

    INTERFERON GAMMA SERUM

    PADA PENDERITA ASMA BRONKIAL

    MUTHMAINNAH

    Telah disetujui oleh

    Pembimbing I Pembimbing II

    Prof. Dr. Eddy Mart Salim, SpPD, K-AI, FINASIM DR. Dr. Yuwono, M.Biomed

  • DAFTAR ISI

    Halaman

    HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i

    HALAMAN PERSETUJUAN .............................................................................. ii

    DAFTAR ISI ....................................................................................................... iii

    DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... vi

    DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... viii

    DAFTAR TABEL ............................................................................................... ix

    DAFTAR GRAFIK ............................................................................................. x

    BAB I PENDAHULUAN

    1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1

    1.2 Perumusan Masalah ............................................................................. 3

    1.3 Hipotesis Penelitian ............................................................................. 3

    1.4 Tujuan Penelitian ................................................................................. 3

    1.4.1 Tujuan Umum ............................................................................ 3

    1.4.2 Tujuan Khusus ........................................................................... 4

    1.5 Manfaat Penelitian ............................................................................... 4

    BAB II

    2.1 Asma Bronkial ..................................................................................... 5

    2.1.1 Epidemiologi ............................................................................. 5

    2.1.2 Dasar Imunologi ........................................................................ 5

    2.1.3 IFN- pada Respon Imun dan Alergi ......................................... 7

    2.2 Depresi ................................................................................................. 10

    2.2.1 Definisi ...................................................................................... 10

    2.2.2 Epidemiologi ............................................................................. 11

    2.2.3 Etiologi ...................................................................................... 11

    2.2.3.1 Teori Biologi ................................................................. 11

    2.2.3.2 Teori Psikologi .............................................................. 12

  • 2.2.3.3 Teori Sosiologi .............................................................. 13

    2.2.4 Tanda dan Gejala ....................................................................... 13

    2.2.5 Tipe Depresi .............................................................................. 14

    2.2.6 Penatalaksanaan ......................................................................... 14

    2.2.7 Pengukuran Depresi ................................................................... 14

    2.2.8 Depresi pada Penderita Asma .................................................... 15

    2.2.8.1 Patofisiologi .................................................................. 16

    2.3 Kerangka Teori .................................................................................... 23

    2.4 Kerangka Konsep ................................................................................. 24

    BAB III METODE PENELITIAN

    3.1 Jenis Penelitian .................................................................................... 25

    3.2 Tempat dan Waktu Penelitian .............................................................. 25

    3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ........................................................... 25

    3.3.1 Populasi Penelitian .................................................................... 25

    3.3.2 Sampel Penelitian ...................................................................... 25

    3.3.2.1 Kriteria Penyertaan ........................................................ 25

    3.3.2.2 Kriteria Penolakan ......................................................... 26

    3.3.2.3 Besar Sampel ................................................................. 26

    3.3.2.4 Teknik Pengambilan Sampel ......................................... 27

    3.4 Variabel Penelitian ............................................................................... 27

    3.5 Batasan Operasional ............................................................................ 27

    3.6 Cara Kerja ............................................................................................ 30

    3.6.1 Prosedur Pengambilan Sampel .................................................. 30

    3.6.2 Prosedur Pengolahan Sampel IFN- Serum .............................. 30

    3.6.2.1 Penanganan Sampel ...................................................... 30

    3.6.2.2 Pemeriksaan Kadar IFN- Serum .................................. 31

    3.7 Kerangka Kerja .................................................................................... 31

    3.8 Analisis Data ........................................................................................ 32

    3.9 Rencana Analisis Data ......................................................................... 32

  • 3.10 Jadwal Pelaksanaan ........................................................................... 34

    BAB IV JUSTIFIKASI ETIK

    4.1 Rangkuman Karakteristik Penelitian ................................................... 35

    4.2 Prosedur Pelaksanaan Etik ................................................................... 35

    4.3 Analisis Kelayakan Etik ...................................................................... 36

    4.4 Simpulan .............................................................................................. 36

    DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... xi

    LAMPIRAN

  • DAFTAR SINGKATAN

    3-OH-KYN 3-Hydroxy-Kynurenine

    ACT Asthma Control Test

    ACTH Adenocorticotropic Hormone

    APC Antigen Presenting Cell

    AR Artritis Reumatoid

    BAL Bronchoalveolar Lavage

    BDI Becks Depression Inventory

    CCR Chemokine Receptor

    CES-D Center for Epidemiologic Scale

    COX Cyclooxygenase

    CRF Corticotropin Releasing Factors

    CRH Corticotropin Releasing Hormone

    DIS Diagnostic Interview Schedule

    DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder

    Fc-R Fragmen crystallizable Receptor

    GDS Geriatric Depression Scale

    HPA Hypothalamic Pituitary Adrenal

    HRDS Hamilton Rating Scale for Depression

    ICD International Classification of Disease

    IDO Indolamine-2,3-Dioxygenase

    IFN Interferon

    Ig Imunoglobulin

    IL Interleukin

    IMT Indeks Massa Tubuh

    IRF Interferon regulatory factor

    ISAAC International Study on Asthma and Allergies in Childhood

    LES Lupus Eritematosus Sistemik

  • MAC Macrophage Activating Cytokine

    MAO Monoamine oxidase

    MAPK Mitogen-Activated Protein Kinase

    MCP Metacarpophalangeal

    MDD Major Depressive Disorder

    MHC Major Histocompatibility Complex

    NF-kB Nuclear Factor kB

    NMDA N-Methyl-D-Aspartate

    NO Nitric oxide

    PG Prostaglandin

    PIP Metacarpophalangeal

    PUFA Polyunsaturated Fatty Acid

    QUIN Quinolinic acid

    REM Rapid Eye Movement

    ROS Reactive Oxygen Species

    SADS Schedule for Affective Disorder

    SCID Structured Clinical Interview for axis I DSM-IV Disorder

    SDS Self rating Depression Scale

    Tc T sitotoksik

    Th T helper

    TNF Tumor Necrosis Factor

    VCAM Vascular Cellular Adhesion Molecule

  • DAFTAR GAMBAR

    Halaman

    Gambar 1. Grand scheme sistem imun adaptif .................................................. 6

    Gambar 2. Peran IFN- dalam respon alergi ...................................................... 8

    Gambar 3. Peran IFN- dalam depresi ............................................................... 18

  • DAFTAR TABEL

    Halaman

    Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian .......................................................... 32

    Tabel 2. Kadar IFN- serum ............................................................................... 33

  • DAFTAR GRAFIK

    Halaman

    Grafik 1. Korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN- ..................................... 33

  • BAB I

    PENDAHULUAN

    1.1 Latar Belakang

    Asma merupakan penyakit kronis yang menyerang hampir 300 juta orang di

    dunia.1 Penelitian terakhir di Eropa melaporkan lebih dari setengah penderita asma

    yang menjalani pengobatan tidak menunjukkan perbaikan klinis.2 Beberapa alasan

    yang menyebabkan kurang terkontrolnya asma adalah faktor penderita, dokter dan

    komunikasi diantara keduanya. Faktor yang berhubungan dengan penderita adalah

    adanya penyakit komorbid, kondisi ansietas dan depresi serta faktor perilaku seperti

    ketidakpatuhan.3,4

    Gangguan depresi mayor atau major depressive disorder (MDD) merupakan

    gangguan mood yang paling sering dijumpai dengan prevalensi hampir 20%. Depresi

    dapat memperburuk penyakit dan menyebabkan gangguan fungsi dan emosional

    karena mempengaruhi pendapatan, ketidakhadiran dan meningkatnya biaya

    kesehatan.5 Depresi dijumpai pada 15-21% populasi yang datang ke layanan

    kesehatan primer namun sering tidak didiagnosis dan diterapi.6

    Kondisi psikologi seperti ansietas dan depresi sering dijumpai pada penderita

    asma dengan kontrol yang buruk. Pada abad ke-19, Osler mengemukakan bahwa

    sebagian besar kasus asma berhubungan dengan neurosis.7 Walaupun telah diketahui

    adanya hubungan asma dengan psikologis namun pemeriksaan psikologi dan emosi

    belum dijadikan standar dalam penatalaksanaan asma.

    Asma dan depresi merupakan kondisi yang sering ditemukan bersamaan. Saat

    ini sudah ditemukan bukti disfungsi psikologis lebih umum ditemukan pada penderita

    asma. Penelitian cross sectional melaporkan peningkatan morbiditas psikologis pada

    penderita asma dibandingkan populasi sehat.8

    Interferon merupakan sitokin yang mengatur aktivitas semua komponen

    sistem imun, merupakan bagian dari sistem imun non-spesifik yang timbul pada tahap

  • awal infeksi virus sebelum timbulnya reaksi dari sistem imun spesifik. Interferon

    gamma (IFN-) dihasilkan oleh sel T yang telah teraktivasi dan sel NK, sebagai

    reaksi terhadap antigen (termasuk antigen virus dalam derajat rendah) atau sebagai

    akibat stimulasi limfosit oleh mitogen. IFN- meningkatkan ekspresi molekul MHC-

    II pada antigen presenting cell (APC) yang kemudian akan meningkatkan presentasi

    antigen pada sel T helper. IFN- juga dapat mengaktifkan kemampuan makrofag

    untuk melawan infeksi virus (aktivitas virus intrinsik) dan membunuh sel lain yang

    telah terinfeksi (aktivitas virus ekstrinsik).

    Sel CD4 T helper (Th)2 dijumpai pada jalan napas penderita asma yang

    mengalami eksaserbasi akut dan akan tetap aktif selama masa tenang. Sel CD4

    dibutuhkan dalam proses inflamasi jalan napas akibat alergi dan ekspresi yang

    berlebihan interleukin (IL) 4, IL-5, IL-13. Th2 merangsang eosinofil sehingga

    meningkatkan produksi mukus. IL-13 menyebabkan hipersekresi mukus dari sel

    epitel saluran napas dan obstruksi yang secara signifikan meningkatkan angka

    kematian akibat eksaserbasi akut. IL-5 dan IL-13 menstimulasi produksi eosinofil

    oleh sumsum tulang dan pengangkutannya ke saluran napas. Inhibisi terhadap sel

    Th2 dan/atau respon efektor Th2 merupakan sasaran terapi asma namun pada

    beberapa kasus ditemukan terapi standar tidak lagi efektif dan timbul efek samping

    sistemik akibat penggunaan obat jangka panjang.9

    Beberapa penelitian menunjukkan Th1 menghambat respon asma dengan

    menghasilkan IFN- sedangkan pada penelitian lain menunjukkan gabungan Th1 dan

    Th2 meningkatkan kejadian inflamasi.10

    IFN- berikatan dengan reseptornya dan

    mengaktifkan ribuan gen yang menghasilkan efek proinflamasi dengan meningkatkan

    proses terhadap antigen dan efek antiinflamasi karena fungsi apoptosis dan

    antiproliferatifnya. IFN- mengurangi pengerahan limfosit dan eosinofil serta

    menghambat hiperesponsivitas jalan napas dan produksi mukus. IFN- memberi

    sinyal epitel jalan napas untuk menghambat pengeluaran eosinofil di sumsum tulang,

    dengan kata lain, sinyal pada permukaan mukosa jalan napas dapat mengatur fungsi

    dari jarak jauh. Aksi IFN- pada epitel jalan napas ini membatasi terjadinya obstruksi

  • dan inflamasi jalan napas serta memiliki fungsi terapetik pada asma yang tidak

    terkontrol.11

    Penelitian Hosseini dkk melaporkan tidak ada perbedaan yang bermakna

    konsentrasi TNF-, IFN-, IL-4, IL-10 dan imunoglobulin plasma penderita depresi

    dan individu kontrol sehat.12

    Penelitian Maes dkk menyatakan pada penderita depresi

    berat, limfosit menghasilkan IFN- tiga kali lebih banyak dibandingkan kelompok

    kontrol.13

    Hasil yang berbeda didapatkan dari penelitian Pavon dkk yang

    menemukan kadar IFN- yang lebih rendah pada penderita depresi.14 Sementara itu

    penelitian Du dkk melaporkan adanya penurunan kadar IFN- yang signifikan pada

    penderita asma disertai depresi dibandingkan kelompok kontrol.15

    Belum ada penelitian mengenai hubungan sebab akibat antara depresi dan

    asma serta keterlibatan sitokin antiinflamasi seperti IFN- di Indonesia, khususnya di

    Palembang sehingga penelitian ini diharapkan dapat menjadi data awal bagi

    penelitian selanjutnya.

    1.2 Perumusan Masalah

    Apakah terdapat korelasi antara tingkat depresi dengan kadar IFN- pada

    penderita asma bronkial?

    1.3 Hipotesis Penelitian

    Terdapat korelasi antara tingkat keparahan depresi dengan kadar IFN- pada

    penderita asma bronkial.

    1.4 Tujuan Penelitian

    1.4.1 Tujuan Umum

    Mengetahui korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN- pada

    penderita asma bronkial.

  • 1.4.2 Tujuan Khusus

    1. Mengetahui gambaran depresi pada penderita asma bronkial.

    2. Mengetahui gambaran kadar IFN- pada penderita asma bronkial.

    1.5 Manfaat Penelitian

    Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan data korelasi tingkat depresi

    dengan kadar IFN- pada penderita asma bronkial sehingga dapat meningkatkan

    kualitas penatalaksanaan penderita asma dengan depresi dan menjadi data penelitian

    selanjutnya untuk penggunaan IFN- sebagai terapi target.

  • BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    2.1 Asma Bronkial

    2.1.1 Epidemiologi

    Asma merupakan penyakit lima besar penyebab kematian di dunia dengan

    prevalensi 5-30% (rata-rata 17,4%).16

    Prevalensi asma di Indonesia belum diketahui

    secara pasti namun diperkirakan 2-5% penduduk Indonesia menderita asma.17

    Hasil

    penelitian International Study on Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

    menunjukkan bahwa prevalensi asma di Indonesia meningkat dari 4,2% pada tahun

    1995 menjadi 5,4% pada tahun 2003. Penelitian Yunus dkk mengenai prevalensi

    asma di Jakarta dengan menggunakan kuesioner ISAAC pada tahun 2001 dan 2008

    mendapatkan prevalensi kumulatif 11,5% tahun 2001 dan 12,2% tahun 2008.18

    2.1.2 Dasar Imunologi

    Secara garis besar respon imun dibagi menjadi jalur Th1 dan Th2. Th1

    berhubungan dengan respon terhadap virus, bakteri dan parasit intrasel, ditandai

    dengan pembentukan sitokin-sitokin seperti IFN-, TNF- dan IL-2 yang akan

    mengaktifkan makrofag dan sel T sitotoksik (Tc). Th2 berhubungan dengan respon

    terhadap parasit metazoa besar dan reaksi-reaksi alergi, ditandai dengan pembentukan

    IgE anafilaktik dan kemotaksis eosinofil seperti yang terjadi pada asma. Kunci kedua

    jalur respon imun tersebut adalah limfosit T CD4. Apa yang menjadi pilihan jatuh

    pada Th1 atau Th2 belum jelas, mungkin disebabkan oleh antigen tertentu atau

    sitokin dan faktor genetik tertentu yang belum diketahui.

    Di antara respon imun Th1 dan Th2 terdapat suatu keseimbangan, IFN- dari

    Th1 berkerja menghambat Th2, sebaliknya, IL-4 dan IL-10 dari Th2 menghambat

    Th1. Bila keseimbangan ini terganggu akibat pembentukan sitokin penghambat yang

    berlebihan atau sebaliknya, akan menimbulkan penyakit-penyakit imunopatologis

    seperti asma atau autoimun.19

  • Gambar 1. Grand scheme sistem imun adaptif19

    IL-4 merupakan regulator utama respon imun Th2 sehingga menjadi sasaran

    penting dalam pengobatan asma dan penyakit alergi lain. IL-4 tidak hanya bekerja

    langsung pada sel B dan menginduksi pembentukan IgE, tapi juga bekerja pada

    limfosit T CD4 dan mendorongnya untuk lebih banyak berdiferensiasi ke jalur Th2.

    Selain itu, IL-4 juga mengatur pembentukan IL-5 yang dapat memicu aktivitas dan

    proliferasi eosinofil dimana kehadiran eosinofil yang aktif dan produknya di dalam

    saluran napas menyebabkan terjadinya inflamasi dan sekresi mukus yang sangat

    berperan pada kekambuhan asma.

  • IFN- diproduksi oleh berbagai sel sistem imun merupakan sitokin utama

    MAC dan berperan utama dalam imunitas nonspesifik dan spesifik selular. IFN-

    adalah sitokin yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh fagosit, merangsang

    ekspresi MHC-I dan MHC-II dan kostimulator APC. IFN- meningkatkan

    diferensiasi sel CD4 naif ke subset sel Th1 dan mencegah proliferasi sel Th2. IFN-

    bekerja terhadap sel B dalam pengalihan subkelas IgG yang mengikat Fc-R pada

    fagosit dan mengaktifkan komplemen. Kedua proses tersebut meningkatkan

    fagositosit mikroba yang diopsonisasi. IFN- dapat mengalihkan Ig yang

    berpartisipasi dalam eliminasi mikroba. IFN- mengaktifkan neutrofil dan

    merangsang efek sitolitik sel natural killer (NK).

    IFN- mengaktifkan fagosit dan APC dan induksi pengalihan sel B (isotip

    antibodi yang dapat mengikat komplemen dan Fc-R pada fagosit, yang berbeda

    dengan isotip yang diinduksi IL-4), menginduksi tidak langsung efek Th1 atas peran

    peningkatan produksi IL-12 dan ekspresi reseptor.

    2.1.3 IFN- pada Respon Imun dan Alergi

    Keseimbangan Th1 dan Th2 sangat penting untuk menentukan respon imun

    yang sesuai sehingga tidak menyebabkan penyakit imunopatologis. Produksi Th1

    yang berlebihan berakibat pada delayed-type hypersensitivity dan penyakit autoimun.

    Sedangkan gangguan alergi disebabkan oleh disregulasi fenotip Th2 seperti yang

    telah disebutkan sebelumnya.20

    Penelitian menunjukkan perubahan gambaran sitokin yang dihasilkan oleh

    Th2 melalui rangsangan respon terhadap Th1 bersifat protektif terhadap kelainan

    seperti asma dan alergi. Th1 dan sitokin seperti IFN- dan IL-12 dapat menekan

    respon Th2 terhadap alergi sedangkan kegagalan produksi IFN- dapat menyebabkan

    sebaliknya. Hal ini dapat dilihat pada penderita asma, dimana produksi IFN- lebih

    rendah dibandingkan individu kontrol sehingga penanganan alergi tampaknya tidak

    berhubungan dengan pengurangan produksi sitokin Th2 tapi menormalkan kadar

    IFN-.21,22

  • Gambar 2. Peran IFN- dalam respon alergi23

    IFN- mendorong produksi oleh APC seperti sel dendrit dan makrofag. APC

    ini menjadi kontak pertama sel T CD4 naif dengan antigen sehingga produksi IL-12

    sangat penting dalam diferensiasi fenotip Th1. Selain itu IFN- dapat meningkatkan

    respon sel T CD4 naif terhadap IL-12 dengan mengatur ekspresi rantai reseptor

    IL-12 melalui aktivasi T-bet.

    IFN- memiliki efek inhibisi langsung terhadap sitokin Th2 dengan menekan

    produksi IL-4 dan IL-5. Jalur IFN- mengaktifkan T-bet, suatu faktor transkripsi Th1

    spesifik dan Th2 supresi. Ekspresi T-bet mampu menekan IL-4 dan IL-5.24

    Ekspresi

    T-bet ini berkurang pada paru-paru penderita asma sehingga menurunkan sekresi

    IFN- oleh sel mononuklear perifer dibandingkan individu sehat.25

    Th2 juga meningkatkan transkripsi GATA-3 yang mengontrol ekspresi sitokin

    Th2 dalam inflamasi alergi in vivo. Penelitian Nakamura dkk menemukan

    peningkatan ekspresi mRNA GATA-3 pada penderita asma dibandingkan kontrol

    yang berhubungan dengan peningkatan ekspresi IL-5.26

    Ekspresi mutan dominan-

    negatif GATA-3 menyebabkan penurunan kadar semua sitokin Th2 dan

  • meningkatkan produksi mukus, sintesis IgE dan eosinofil jalan napas pada percobaan

    tikus transgenik.27

    Peran IFN- dalam menghambat respon Th2 tidak hanya melalui ekspresi T-

    bet. Hilangnya respon reseptor IL-4 mungkin merupakan mekanisme lain yang

    menekan perkembangan Th2. Penelitian lain menunjukkan IFN- secara langsung

    menekan ekspresi IL-4 melalui interferon regulatory factor (IRF) 1 dan 2 yang

    mengikat tiga promoter IL-4 dan menekan proses transkripsi.

    Efek supresi IFN- pada alergi melalui beberapa mekanisme yaitu:

    1. Regulasi presentasi alergen ke limfosit T

    2. Diferensisasi sel T naif menjadi fenotip Th1 dan/atau Th2

    3. Menekan sitokin Th2

    4. Menghambat perpindahan sel efektor ke tempat inflamasi

    5. Menginduksi apoptosis sel T dan eosinofil

    6. Menghambat perubahan IgE dari sel B

    7. Menginduksi produksi nitrit oksida

    IFN- dikenal sebagai sitokin pleiotropik yang menginduksi dan memodulasi

    respon imun. Satu peran penting IFN- adalah meningkatkan kemampuan regulasi

    MHC kelas I dan II pada beberapa sel. Kemampuan ini meningkatkan presentasi

    antigen ke makrofag, sementara IFN- menyebabkan hilangnya kemampuan sel mast

    mempresentasikan antigen, suatu mediator sentral reaksi alergi. Sel Th dapat

    diaktivasi di mukosa jalan napas, sel mast berperan sebagai APC bila tidak ada IFN-

    dan meningkatkan respon Th2 untuk menghasilkan IL-4.

    IFN- berperan pada aktivasi, diferensiasi dan perpindahan eosinofil. IFN-

    menyebabkan penurunan ekspresi reseptor eotaksin (CCR3) yang merupakan pemicu

    diferensiasi eosinofil dari sel progenitor.28

    Pada percobaan dengan nebulisasi IFN-

    terbukti dapat menurunkan jumlah eosinofil pada bronchoalveolar lavage (BAL)

    penderita asma. IFN- bekerja langsung terhadap eosinofil pada jaringan yang

    mengalami inflamasi. Beberapa penelitian juga menyimpulkan IFN- secara

  • langsung menghambat infiltrasi sel T yang selanjutnya menghambat pengeluaran

    eosinofil dari IL-5.

    IFN- juga berperan pada jalur nitrat oksida, iNOS, suatu sintesa nitrat oksida

    (NO). NO merupakan suatu bronkodilator, inhalasi NO konsentrasi tinggi

    memberikan respon bronkodilatasi pada penderita asma. NO juga menghambat

    proliferasi dan sintesis DNA otot polos pernapasan. Hiperplasia dan hipertrofi otot

    polos pernapasan menyebabkan gangguan jalan napas sehingga induksi NO dapat

    menghambat kelainan ini.29

    Peran IFN- lainnya adalah menghambat perubahan menjadi IgE yang

    merupakan mediator alergi dari Th2 seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Selain

    menghambat perubahan IgE, IFN- meningkatkan produksi IgG. IgG mampu

    menetralisir alergen hirup, meningkatkan aktivasi sel asesori dan memungkinkan

    endositosis FcR dari kompleks alergen-IgG melalui reseptor Fc sehingga terjadi

    presentasi oleh APC seperti makrofag alveoli. Proses ini menghasilkan aktivasi

    subset Th khususnya Th1 karena beberapa penelitian menunjukkan aktivitas

    makrofag sebagai APC berhubungan dengan Th1.30

    Induksi IFN- berperan dalam

    inflamasi yang dimediasi oleh IgG. Penurunan kadar IFN- pada penderita asma

    dapat meningkatkan perubahan sel B menjadi IgE dan diferensiasi sel T progenitor

    menjadi Th2.

    2.2 Depresi

    2.2.1 Definisi

    Depresi (major depressive disorder/MDD) adalah gangguan alam perasaan

    (mood) yang ditandai dengan kemurungan dan kesedihan yang mendalam dan

    berkelanjutan sehingga menyebabkan hilangnya kegairahan hidup. Penderita depresi

    tidak mengalami gangguan dalam menilai realitas (reality testing ability/RTA)

    dengan kepribadian tetap utuh (tidak mengalami keretakan kepribadian/splitting of

    personality) dan disertai gangguan perilaku namun masih dalam batas normal.31

  • 2.2.2 Epidemiologi

    Depresi merupakan gangguan mood yang paling sering dijumpai dengan

    prevalensi hampir 20% dari seluruh populasi.

    2.2.3 Etiologi

    Depresi disebabkan stres terhadap kehidupan yang sedang dijalani seperti

    perasaan kehilangan, kehamilan, melahirkan, ancaman, penyakit fisik dan

    kemiskinan. Faktor yang mempengaruhi diantaranya usia tua, jenis kelamin,

    perselisihan, trauma seksual, gangguan emosi, gangguan komorbid, riwayat keluarga,

    status perlindungan dan kehidupan di lingkungan institusional.32

    Beberapa teori yang

    menjelaskan terjadinya depresi adalah teori biologi, teori psikologi dan teori

    psikososial.

    2.2.3.1 Teori Biologi

    Depresi dapat terjadi karena genetik. Adanya perubahan pada neurokimia,

    endokrin dan fungsi irama sirkardian dapat menyebabkan perubahan fisik dan

    psikologis yang disebut depresi. Neurokimia depresi dihasilkan bila terdapat

    perubahan pada neurotransmiter di bagian reseptor dan sensitivitas reseptor,

    penurunan jumlah norepinefrin di lokus ceruleus, penurunan serotonin, disregulasi

    asetilkolin dan gamma aminobutyric acid (GABA). Perubahan biokimia pada depresi

    juga dipengaruhi oleh makanan seperti peptida yang mempengaruhi pengembangan

    prekursor (asam amino) terhadap neurotransmiter. Penelitian lain menunjukkan

    faktor genetik juga menjadi predisposisi depresi.

    Perubahan endokrin juga mempengaruhi terjadinya depresi. Normalnya aksis

    hypothalamic pituitary adrenal (HPA) menjadi mediator terhadap respon stres namun

    pada penderita depresi sistem ini mengalami disfungsi yang membentuk kortisol,

    tiroid dan ketidaknormalan hormon. Disregulasi HPA mengakibatkan

    hiperkortisolemia (40%-60% penderita depresi) dan tidak dapat disupresi dengan

    steroid serta dapat meningkatkan corticotropin releasing factors (CRF).

  • Hiperkortisolemia disebabkan ekspresi CRF yang berlebihan dan peningkatan CRF

    membentuk neuron di hipotalamus. Kondisi ini mencetuskan peningkatan

    adenocorticotropic hormone (ACTH) sebagai hipersekresi kortisol oleh kelenjar

    adrenal.33

    Perubahan irama sirkardian merupakan faktor risiko berkembangnya gejala

    depresi. Perubahan tersebut dapat disebabkan oleh penggunaan obat-obatan,

    defisiensi nutrisi, penyakit fisik dan psikologis, fluktuasi hormon yang dihubungkan

    dengan sistem reproduksi wanita dan usia. Pada penderita depresi terjadi perubahan

    mekanisme regulator yang menyebabkan memendeknya fase rapid eye movement

    (REM) dan gangguan tidur seperti insomnia, sering terbangun dan mimpi buruk.34

    2.2.3.2 Teori Psikologi

    Teori ini menjelaskan alur depresi dari perspektif psikoanalisa, kognitif,

    interpersonal dan perilaku.34

    1. Teori psikoanalitik

    Depresi terjadi karena hilangnya ego dalam suatu hubungan terhadap

    pengalaman hidup. Freud menggambarkan insting agresif yang tidak tepat

    yang berlangsung pada diri sering dicetuskan oleh kehilangan orang yang

    dicintai atau objek tertentu.

    2. Teori kognitif

    Depresi terjadi ketika seseorang menafsirkan semua situasi yang

    menimbulkan stres sebagai hal yang negatif. Terapi kognitif bertujuan

    mengubah gejala mengidentifikasi dan mengoreksi penyimpangan dengan

    berpikir dan berupaya mencegah kekambuhan dengan mengoreksi asumsi

    yang salah.

    3. Teori interpersonal

    Kesulitan dalam hubungan interpersonal, koping yang digunakan, kejadian

    yang dialami dan perubahan hidup dapat menjadi stres yang tidak terkendali

    dapat memicu depresi. Kesulitan interpersonal digambarkan dengan

  • penyebab yang sama, hal yang bersamaan dan sebagai faktor yang

    memperburuk depresi.

    4. Teori perilaku

    Ahli perilaku (behaviorist) menyatakan seseorang akan mengalami depresi

    bila ia merasa tidak berdaya dan tidak berharga yang kemudian belajar

    menggunakan sikap tersebut sebagai upaya mengevaluasi hidup.

    2.2.3.3 Teori Sosiologi

    Teori sosial menyatukan teori psikoanalisis dalam menjelaskan

    pengembangan depresi. Teori sosial menggunakan teori medis, belajar sosial, stres

    dan model antipsikiatrik. Model medis mendukung ide bahwa depresi adalah suatu

    penyakit yang dapat diobati dengan intervensi medis seperti obat-obatan, terapi

    nutrisi dan terapi elektrokonvulsi.34

    2.2.4 Tanda dan Gejala

    Tanda dan gejala yang ditunjukkan penderita depresi dapat dalam bentuk

    afektif, kognitif, fisiologi dan tingkah laku. Perilaku afektif yang dapat timbul adalah

    marah, cemas, apatis, perasaan benci, kesal atau patah hati, penyangkalan terhadap

    apa yang dirasakan, murung atau patah semangat, perasaan berduka atau sedih, tidak

    berdaya, kesepian, harga diri rendah, sedih dan perasaan tidak berharga.35

    Gejala kognitif berupa ambivalen, ketidakmampuan berkonsentrasi,

    kehilangan minat dan motivasi, pesimis, menyalahkan diri sendiri, mencela diri

    sendiri, pemikiran merusak diri serta perasaan tidak menentu.34

    Keluhan fisik dapat

    terjadi pada penderita depresi seperti nyeri abdomen, anoreksia, sakit punggung, nyeri

    dada, konstipasi, pusing, kelemahan, sakit kepala, impoten, gangguan pencernaan,

    insomnia, perubahan menstruasi, gangguan pola tidur dan penambahan berat badan.35

    Respon tingkah laku yang dapat muncul adalah agresif, agitasi, alkoholisme,

    kecanduan obat-obatan, intoleran, cepat marah, dependen, tidak spontan,

    keterlambatan psikomotor, isolasi sosial dan menarik diri.35

  • 2.2.5 Tipe Depresi

    Ada 2 tipe utama depresi yaitu depresi mayor dan depresi kronis (dysthimia).

    Depresi mayor terbagi atas depresi ringan, sedang dan berat. Pada depresi ringan,

    penderita mengalami depresi mood, kehilangan minat, kelelahan, gejala stres,

    kesulitan dalam pekerjaan dan aktivitas sosial yang biasa dilakukan, namun tidak

    mengganggu fungsi secara keseluruhan. Kondisi ini terjadi dalam waktu kurang dari

    2 minggu yang disertai adanya pencetus stres misalnya pengangguran dan putusnya

    hubungan. Tipe ini dapat diatasi tanpa menggunakan obat-obatan.

    Depresi sedang ditandai dengan adanya kesulitan melanjutkan aktivitas di

    rumah atau sosial. Durasi minimum episode ini adalah 2 minggu. American

    Psychiatric Association tahun 2002 menyebutkan gejala-gejala spesifik dari depresi

    berat adalah penderita mengalami 2 atau lebih gejala yaitu berkurangnya mood,

    merasa sedih, penurunan selera makan, insomnia atau tidur berlebihan, kelelahan atau

    kehilangan energi, merasa bersalah, mengalami kesulitan berkonsentrasi atau

    mengingat, gelisah, gejala-gejala fisik yang menetap dan adanya upaya untuk bunuh

    diri.

    Dysthimia memiliki gejala yang sama dengan depresi mayor, namun disertai

    dengan delusi, halusinasi dan komunikasi yang inkoheren. Gejala tersebut dirasakan

    dalam waktu 2 tahun atau lebih yang dapat dirasakan setiap waktu atau intermiten

    dalam beberapa hari atau beberapa minggu.

    2.2.6 Penatalaksanaan

    Penatalaksanaan depresi terdiri dari perawatan fisik, psikofarmakologi dan

    terapi somatik.

    2.2.7 Pengukuran Depresi

    Depresi dapat diukur dengan menggunakan beberapa instrumen. Diantaranya

    Becks Depression Inventory (BDI), Center for Epidemiologic Scale (CES-D),

    Diagnostic Interview Schedule (DIS) version III-R, Geriatric Depression Scale

  • (GDS), Schedule for Affective Disorder (SADS), Structured Clinical Interview for

    axis I DSM-IV Disorder (SCID), Hamilton Rating Scale for Depression (HRDS),

    Taylors dysphoria inventory dan Zung Self rating Depression Scale (SDS).

    Instrumen BDI dikembangkan oleh Aaron T. Beck, ahli terapi kognitif, tahun

    1961 dan dipublikasikan pada tahun 1979. BDI ini sudah direvisi DSM-IV-TR

    menjadi BDI-II, mengukur intensitas, tingkat dan kedalaman depresi menggunakan

    21 pertanyaan dengan 4 pilihan respon. BDI mengkaji mood, tingkat pesimis,

    perasaan gagal, ketidakpuasan, menyalahkan diri, tidak menyukai diri sendiri,

    keinginan untuk bunuh diri, isolasi sosial, keluhan fisik dan penurunan libido. Hasil

    pengukuran BDI diinterpretasikan normal bila rentang skor 0-9, depresi ringan 10-16,

    sedang 17-29 dan berat 30-63.

    2.2.8 Depresi pada Penderita Asma

    Prevalensi depresi lebih tinggi pada penderita asma dan individu dengan

    penyakit alergi dibandingkan individu nonatopik. Beberapa penelitian menjelaskan

    bahwa asma dan depresi terlibat dalam patogenesis yang sama dikarenakan keduanya

    merupakan penyakit kronis yang diakibatkan interaksi faktor genetik dan lingkungan

    serta adanya keterlibatan kerentanan gen yang sama. Faktor psikologis sangat

    mempengaruhi gejala dan penatalaksanaan asma. Stres emosional dapat memicu

    serangan asma sedangkan perasaan menolak keadaan sakit, rendah diri akan

    mempengaruhi kepatuhan penderita.36

    Telah disebutkan di atas bahwa penyakit kronis meningkatkan kerentanan

    timbulnya depresi. Adanya disregulasi sistem biologis seperti respon stres

    neuroendokrin atau sistem sitokin bertanggungjawab terhadap terjadinya gangguan

    psikiatri pada penderita penyakit kronis.37

  • 2.2.8.1 Patofisiologi

    Stres dan resistensi glikokortikoid

    Penderita dengan stres emosional mengalami disregulasi sistem saraf

    simpatik, parasimpatik, aksis HPA dan resistensi glukokortikoid yang mengaburkan

    respon sistem imun melalui Th2, hiperreaktivitas dan inflamasi.38

    Glukokortikoid

    secara efektif menekan gejala asma pada sebagian besar penderita, namun sejumlah

    kecil penderita tidak memberikan respon yang baik terhadap steroid eksogen dosis

    tinggi. Penderita dengan resistensi glukortikoid akan mengalami periode sakit yang

    lebih lama serta obstruksi jalan napas dan inflamasi yang lebih berat. Sekitar 50%

    penderita dengan depresi mengalami peningkatan kadar kortisol. Kadar kortisol dan

    corticotropin releasing hormone (CRH) di cairan serebrospinal meningkat pada

    penderita depresi terutama pada pengguna deksametason nonsupresor. Terapi

    somatik seperti elektrokonvulsi dan obat-obatan dapat menormalkan kadar CRH.39

    Resistensi glukokortikoid terjadi karena pajanan terhadap sitokin inflamasi

    dalam waktu yang lama. Proses ini melibatkan mitogen-activated protein kinase

    (MAPK), nuclear factor kB (NF-kB) dan cyclooxygenase (COX). Kondisi stres

    menyebabkan sistem saraf otonom menjadi labil yang dapat menjadi pencetus

    timbulnya gejala asma.

    Sitokin

    Sitokin meningkatkan respon imun dan mempengaruhi patofisiologi banyak

    penyakit termasuk kelainan sistem saraf pusat. Sitokin-sitokin perifer meningkatkan

    pelepasan sitokin dari sel glia otak melalui nervus vagus dan glosofaringeus. Sitokin

    dan aksis HPA berperan pada perkembangan asma dan depresi. Depresi ditandai

    dengan aktivasi imun terutama sistem imun bawaan.

    Depresi berhubungan dengan disregulasi neurotransmiter serotonin (5-HT).

    Beberapa perubahan neurokimia pada sistem perifer dan 5-HT sentral terjadi pada

    penderita depresi seperti penurunan kadar triptofan (TRP), perubahan fungsi

    transporter 5-HT (5-HTT) serta perubahan reseptor otak 5-HT1A dan 5-HT2A.

  • Sitokin-sitokin seperti IFN-, IFN-, TNF-, IL-1 meningkatkan regulasi 5-HTT

    sehingga menyebabkan penurunan 5-HT ekstraseluler. IFN- secara langsung

    mempengaruhi aktivitas 5-HT dengan meningkatkan produksi IFN-, TNF- dan

    IL-1. IFN- juga meningkatkan reseptor otak 5-HT1A dan 5-HT2.40

    Enzim indoleamine 2,3-dioxygenase

    Enzim indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) merupakan enzim pada jalur

    L-TRP-kinurenin yang mengubah L-TRP, suatu prekursor 5-HT, menjadi

    N-formilkinurenin sehingga tidak terjadi sintesis 5-HT sentral. IDO tersebar di

    banyak jaringan seperti otak, paru, jantung, ginjal dan usus.41

    Sitokin seperti IFN-, IFN-, TNF- dan IFN- meningkatkan ekspresi IDO.

    IFN- memiliki efek lemah pada induksi IDO dan efek langsung terhadap protein

    15-kD, suatu produk IFN--stimulated monocytes dan limfosit yang menstimulasi

    IDO serta produksi IFN-.

    Terapi IFN- pada penderita hepatitis C menyebabkan penurunan kadar TRP

    (4-6 bulan pertama) dan peningkatan plasma kinurenin pada minggu kedua,

    sementara kadar plasma kinurenin tetap sama seperti pada bulan kedua setelah

    minggu ke-4, 16 dan 24, yang menandakan aktivitas IDO yang meningkat. Induksi

    IDO juga melalui mekanisme independen IFN-, melibatkan sitokin proinflamasi

    TNF-. Sitokin antiinflamasi seperti IL-4 dan IL-10 menurunkan metabolisme TRP.

    Stimulasi IDO yang berlebihan menyebabkan deplesi konsentrasi plasma TRP

    sehingga mengurangi sintesis 5-HT di otak yang berperan terhadap munculnya gejala

    depresi. Selain TRP, 5-hyroksitriptofan (5-HTP) dan 5-HT sendiri dapat menjadi

    IDO sehingga dikatakan turunnya kadar TRP dan 5-HT perifer di otak dapat

    disebabkan oleh degradasi sentral 5-HT karena IDO. Hal lain yang menyebabkan

    IFN- menstimulasi IDO berlebihan dengan menginisiasi jalur kinurenin yang

    menghasilkan berbagai metabolit neuroaktif. Metabolit kinurenin ini berperan

    kausatif sebab rasio kinurenin dan TRP berhubungan dengan tingkat depresi secara

    positif.42

  • Gambar 3. Peran IFN- dalam depresi40

    Metabolit neurotoksik dari jalur kinurenin

    Metabolit yang dihasilkan melalui jalur kinurenin memiliki efek neurotoksik

    seperti 3-hidroksi-kinurenin (3-OH-KYN) suatu metabolit langsung dari kinurenin

    dan asam quinolinat (QUIN) yang dihasilkan berikutnya. Kinurenin perifer melewati

    sawar otak melalui karier asam amino netral yang mudah masuk ke sistem saraf

    pusat, dibawa oleh sel glia ke dalam otak dan selanjutnya dimetabolisme. Metabolit

    neurotoksik ini menyebabkan neurodegenerasi. Peningkatan 3-OH-KYN atau QUIN

    BBB

    TRP KYN

    Stimulasi reseptor NMDA yang

    berlebihan kerusakan

    hipokampus dan stres oksidatif

    Stres oksidatif dan apoptosis

    sintesis 5-HT

    QUIN

    3-OH-KYN

    KYN KYNA

    triptofan kinurenin

    IDO

    IL-10

    TNF- IFN- IFN-

    IL-4 - -

    DEPRESI

    IDO = Indolamine 2,3 deoxygenase, TRP = tryptophan, QUIN = quinolinic acid, 3-OH-KYN

    = 3-hydroxy-kynurenine, 5-HT = serotonin, KYN = kynurenine, KYNA = kynurenate, BBB

    = blood-brain barrier

  • atau keduanya ditemukan pada kondisi neurodegeneratif seperti penyakit Huntington,

    Parkinson dan demensia akibat AIDS.43

    Pada demensia akibat AIDS, kadar QUIN

    cairan serebrospinal meningkat hingga 20 kali lipat dan mengakibatkan gangguan

    kognitif dan motorik yang berat. Selain itu, peningkatan produksi 3-OH-KYN dan

    QUIN menyebabkan kerusakan saraf pada penurunan fungsi kognitif akibat usia,

    infeksi pada sistem saraf pusat, malaria, iskemik, hipoksia pada bayi baru lahir,

    cedera akibat trauma dan epilepsi. 3-OH-KYN dan QUIN bertanggungjawab pada

    kelainan psikiatri seperti ansietas, depresi dan skizofrenia.

    Dalam kadar kecil, 3-OH-KYN bersifat neurotoksik dengan meningkatkan

    stres oksidatif dan apoptosis neuron. 3-OH-KYN dibawa ke dalam sel oleh asam

    amino netral dan setelah bereaksi dengan xantin oksidase akan menghasilkan reactive

    oxygen species (ROS) suatu radikal superoksida, hidrogen peroksida dan radikal

    hidroksi yang menyebabkan pembelahan DNA internukleosomal dan apoptosis.

    Produksi ROS yang berlebihan menyebabkan depresi karena meningkatkan aktivitas

    monoamin oksidase (MAO). Selain itu, polyunsaturated fatty acids (PUFA) rentan

    terhadap oksidasi. Produksi ROS yang berlebihan menyebabkan destruksi fosfolipid

    dan mengurangi viskositas membran sel. Perubahan viskositas membran sel ini akan

    mempengaruhi densitas reseptor dan fungsi serotonergik atau katekolaminergik.

    Produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan, peningkatan aktivitas MAO,

    penurunan kadar katekolamin, gangguan struktur PUFA dan rasionya serta penurunan

    densitas reseptor serotonergik dan katekolaminergik, semua ini menyebabkan

    terjadinya depresi. Penyekat reuptake serotonin selektif dengan antioksidan dapat

    mengembalikan produksi ROS yang berlebihan.44

    Neurodegenerasi hipokampus

    Depresi berhubungan dengan berkurangnya volume hipokampus. Penyekat

    aksis HPA memberikan umpan balik negatif terhadap glukokortikoid. Kerusakan

    hipokampus meningkatkan umpan balik negatif dengan berkurangnya reseptor

    glukortikoid sehingga meningkatkan ativitas HPA. Atrofi hipokampus terjadi akibat

  • pengeluaran berlebihan neurotransmiter asam amino, seperti glutamat, yang bekerja

    pada reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dan dihasilkan dari pajanan

    glukokortikoid yang berlebihan. Magarinos dan McEwan menemukan disosiasi

    antara parameter respon stres glukokortikoid dengan atrofi hipokampus pada tikus.

    Hasilnya atrofi dendrit terjadi karena penyesuaian respon stres glukokortikoid setelah

    stres berulang berhari-hari.45

    Ketidakseimbangan sistem imun Th1 dan Th2

    Beberapa pendapat mengatakan bahwa berkurangnya pajanan terhadap

    mikroba bertanggungjawab terhadap peningkatan kejadian asma sehingga terjadi

    perubahan respon sel T spesifik alergen melalui Th2. IL-4 berperan pada perubahan

    IgE, produksi vascular cellular adhesion molecule 1 (VCAM-1) dan produksi

    eosinofil. IL-5 berperan pada diferensiasi eosinofil sedangkan IL-13 pada

    hiperesponsivitas jalan napas.46

    Keseimbangan sitokin Th1-Th2 pada penderita asma dengan depresi belum

    banyak diteliti. Pavon dkk memeriksa kadar kortisol, sitokin Th1 (IL-2 dan IFN-)

    dan Th2 (IL-4 dan IL-13) pada 33 penderita depresi yang tidak diterapi dengan 33

    kontrol tanpa depresi. Hasilnya, penderita depresi menunjukkan respon imun Th2

    yang lebih besar.14

    Nuclear factor kB

    Nuclear factor kB (NF-kB) adalah faktor transkripsi utama yang dipengaruhi

    oleh sitokin proinflamasi dan mediator stres lainnya, berperan pada imunitas.

    Disregulasi jalur NF-kB terjadi pada banyak penyakit seperti asma dan depresi.47

    NF-kB terdapat dalam sitoplasma dalam bentuk inaktif, terikat dengan

    inhibitornya IkB. Ketika sitokin proinflamasi seperti TNF- berikatan dengan

    reseptornya, terjadi translokasi NF-kB ke nukleus dan menyebabkan ekspresi gen.

    Aktivasi jalur ini diduga berhubungan dengan patofisiologi depresi karena munculnya

    sitokin tertentu dan adanya neuron berisi serotonin juga membawa NF-kB.48

  • Asma ditandai dengan aktivasi abnormal sitokin dan molekul adhesi serta

    dicetuskan oleh berbagai penyebab yang menyebabkan aktivasi NF-kB. NF-kB

    memiliki peran penting dalam inflamasi akibat alergi dan glukokortikoid inhalasi

    memiliki efek menghambat NF-kB.49

    Stres oksidatif

    Pada penderita asma terjadi penurunan kapasitas sistem antioksidan tubuh

    alami terutama saat eksaserbasi. Kadar stres oksidatif meningkat tidak hanya pada

    jalan napas tapi juga sistemik dan kadar stres oksidatif ini berhubungan dengan

    keparahan penyakit. Selain itu peningkatan stres oksidatif berakibat pada pergeseran

    respon imun menjadi fenotip Th2.50

    Stres psikologis mempengaruhi kemampuan tubuh mengatasi ROS dan

    peningkatan stres oksidatif. Depresi berhubungan dengan peningkatan ROS dan

    kerusakan oksidatif berat lainnya.51

    Peningkatan respon imun bawaan dan inflamasi berhubungan dengan depresi

    dan meningkatkan stres oksidatif. Stimulasi yang berlebihan terhadap enzim IDO

    meningkatkan kadar metabolit kinurenin dan 3-kinurenin yang meningkatkan stres

    oksidatif.40

    Prostaglandin dan COX-2

    COX-2 dan metabolitnya mempengaruhi paru sebagai mediator pro dan

    antiinflamasi. Ekspresi COX-2 meningkat pada penderita asma dan peningkatan

    aktivitas COX-2 menekan respon asma. Kadar prostaglandin meningkat pada

    penderita depresi. Tidak seperti kebanyakan jaringan, COX-2 diekspresikan di otak

    dan berinteraksi dengan sistem imun dan neurotransmiter. COX-2 meningkatkan

    kadar PGE2 yang merangsang pengeluaran IL-6. Hal ini menjelaskan mengapa terapi

    dengan penyekat COX-2 berhubungan dengan pengurangan gejala depresi pada

    beberapa penelitian. Aktivasi COX-2 meningkatkan konsentrasi PGE2 yang akan

    menstimulasi aksis HPA. Jalur COX juga berhubungan dengan glukokortikoid.52

  • Prostaglandin menghasilkan PG D2, E2 dan F2 yang mempengaruhi jalan

    napas, fenotip Th2, stimulasi sitokin proinflamasi, meningkatkan produksi mukus dan

    kebocoran vaskular serta bronkokonstriksi. Prostaglandin meningkat di cairan

    serebrospinal, serum dan saliva penderita depresi dan berhubungan dengan tingkat

    keparahannya.53,54

  • 2.3 Kerangka Teori

    Faktor kerentanan genetik

    Paparan stres psikologikal

    BRAIN / CNS5-HT

    IFN-

    Stres oksidatifPengobatan

    glukokortikoid kronik

    Disregulasi aksis HPA/Resistensi glukokortikoid

    Th2 immune preference Th1 immune

    COX2, PG

    Disregulasi katekolamin NFkB, dan / atau

    cAMP Aktivitas NK1

    ASMA BRONKIAL DEPRESI

  • 2.4 Kerangka Konsep

    Asma bronkial tidak terkontrol

    Tingkat depresi Kadar IFN-

  • BAB III

    METODE PENELITIAN

    3.1 Jenis Penelitian

    Jenis penelitian ini adalah studi obeservasional analitik korelatif dengan

    rancangan case control.

    3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

    Penelitian dilakukan di poliklinik alergi imunologi unit rawat jalan RSMH

    Palembang mulai Juli sampai dengan September 2014.

    3.3 Populasi dan Sampel Penelitian

    3.3.1 Populasi Penelitian

    Kelompok kasus adalah penderita asma bronkial tidak terkontrol yang

    mengalami depresi. Kelompok kontrol adalah penderita asma bronkial tidak

    terkontrol tanpa depresi.

    3.3.2 Sampel Penelitian

    3.3.2.1 Kriteria Penyertaan

    1. Penderita asma bronkial tidak terkontrol berdasarkan Asthma Control Test

    (ACT) disertai depresi berdasarkan skrining menggunakan Becks

    Depression Inventory (BDI) dan ditetapkan diagnosis berdasarkan ICD

    10/DSM IV-TR.

    2. Penderita berusia 17-60 tahun.

    3. Dapat berbahasa Indonesia.

    4. Dapat menulis dan membaca.

    5. Bersedia menandatangani informed consent.

  • 3.3.2.2 Kriteria Penolakan

    1. Penderita gangguan psikosis.

    2. Penderita penyakit kronis seperti penyakit ginjal kronis, penyakit jantung

    kronis, penyakit paru obstruktif kronis.

    3. Penderita infeksi akut.

    4. Penderita yang sudah didiagnosis atau menunjukkan kuat penyakit

    autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, penyakit

    Graves.

    5. Sedang mendapat terapi steroid oral.

    6. Sedang medapat terapi steroid inhalasi dosis tinggi (2000 g/hari

    beclomethasone equivalent).

    7. Sedang mendapat terapi NSAID, aspirin.

    8. Sedang mendapat terapi antidepresi.

    3.3.2.3 Besar Sampel

    Perhitungan besar sampel penelitian menggunakan rumus untuk uji korelasi.

    Z + Z 2

    n + 3

    0,5In [(1 + r)/(1 r)]

    1,96 + 1,28 2

    n + 3

    0,5In [(1 + 0,5)/(1 0,5)]

    n 37,7, dibulatkan menjadi 40

  • Keterangan

    n = Besar sampel

    Z = Derivat baku

    Z = Derivat baku

    r = Koefisien korelasi minimal yang dianggap bermakna

    Kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5% sehingga Z adalah 1,96. Kesalahan

    tipe II () sebesar 10% sehingga Z adalah 1,28. Koefisien korelasi (r) antara

    tingkat depresi dengan IFN- diperkirakan 0,5. Besar sampel minimal

    ditetapkan sebesar 40 orang.

    3.3.2.4 Teknik Pengambilan Sampel

    Sampel penelitian ini adalah seluruh populasi yang memenuhi kriteria

    penyertaan dan tidak terdapat kriteria penolakan. Sampel diambil dengan

    consecutive sampling yaitu secara berurutan sampai memenuhi jumlah sampel

    yang dibutuhkan.

    3.4 Variabel Penelitian

    Variabel bebas (independent) : Kadar IFN- serum

    Variabel terikat (dependent) : Skor BDI

    3.5 Batasan Operasional

    1. Penderita asma yang tidak terkontrol adalah penderita asma dengan skor

    ACT 19.

    2. Penderita depresi adalah penderita dengan skor BDI 10.

    3. Kadar IFN- serum adalah kadar IFN- yang diukur dengan

    menggunakan metode enzyme-linked immunosorbent assay kits (Human

    IFN- ELISA R&D System). Rentang standar deteksi pengukuran kadar

    IFN- 8 1000 pg/ml. Jika didapatkan hasil kadar IFN- diluar nilai

  • deteksi maka akan diambil nilai terendah atau tertinggi dari batas nilai

    yang dideteksi oleh kit (Quantikine Human IFN- Immunoassay, R&D

    Systems, USA).

    4. Penderita gangguan psikosis adalah penderita gangguan mental berat

    dimana seseorang kehilangan kemampuan untuk mengenali realita atau

    berhubungan dengan orang lain dan biasanya berperilaku dengan cara

    yang tidak tepat dan aneh. Psikosis muncul sebagai gejala dari sejumlah

    gangguan suasana hati (mood) dan gangguan kepribadian, skizofrenia,

    halusinasi, delusi, katatonia dan penyalahgunaan zat.

    5. Penderita penyakit ginjal kronis adalah penderita yang sebelumnya

    memiliki riwayat penyakit gagal ginjal yaitu mengalami penurunan fungsi

    ginjal dengan laju filtrasi glomerulus < 60 ml/menit/1,73 m2 selama 3

    bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal. Laju filtrasi glomerulus

    dihitung berdasarkan rumus Cockroft-Gault.

    6. Penderita penyakit jantung kronis adalah penderita yang sebelumnya

    memiliki riwayat penyakit gagal jantung kronis dan memenuhi kriteria

    Framingham, yaitu:

    Kriteria mayor 1. Paroksismal nokturnal dispneu

    2. Distensi vena leher

    3. Ronkhi paru

    4. Kardiomegali

    5. Edema paru akut

    6. Gallop S3

    7. Peningkatan tekanan vena jugularis

    8. Refluks hepatojugular

    Kriteria minor 1. Edema ekstremitas

    2. Batuk malam hari

    3. Dispneu deffort

    4. Hepatomegali

  • 5. Efusi pleura

    6. Penurunan kapasitas vital 1/3 dari normal

    7. Takikardia (> 120 kali/menit)

    Dinilai ada apabila memenuhi 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan

    2 kriteria minor.

    7. Penderita penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) adalah penderita dengan

    penyakit paru kronis yang ditandai oleh hambatan aliran udara di saluran

    napas yang bersifat nonreversibel atau reversibel parsial. PPOK

    ditentukan melalui pengukuran spirometri (VEP1, VEP1 prediksi, KVP,

    VEP1/KVP).

    8. Penderita infeksi akut adalah penderita yang ditemukan tanda-tanda

    infeksi akut dalam 3 minggu terakhir dari anamnesis, pemeriksaan fisik,

    seperti demam, ISPA, infeksi saluran kemih, faringitis.

    9. Penderita dengan klinis kuat lupus eritematosus sistemik (LES) adalah

    penderita yang dari anamnesis dan pemeriksaan fisik menunjukkan klinis

    kuat adanya LES, seperti adanya ruam malar (eritema menetap, datar atau

    menonjol pada malar), ruam diskoid (bercak eritema menonjol dengan

    dengan gambaran keratotic scaling yang melekat dan sumbatan folikular

    dan parut atrofi), fotosensitivitas (paparan sinar ultraviolet yang

    menyebabkan ruam kulit), artritis (non erosif pada dua atau lebih

    persendian perifer, disertai bengkak dan nyeri), ulkus mulut (tidak nyeri,

    biasanya pada daerah palatum).

    10. Penderita dengan klinis kuat artritis reumatoid (AR) adalah penderita yang

    dari anamnesis dan pemeriksaan fisik menunjukkan klinis kuat adanya

    AR, seperti adanya gejala konstitusional (mudah lelah, anoreksia, berat

    badan menurun, demam) disertai kekakuan pagi hari pada sendi atau di

    sekitarnya setidaknya selama 1 jam, artritis pada tiga atau lebih area sendi,

    setidaknya satu sendi dari pergelangan tangan, sendi MCP atau sendi PIP,

  • artritis yang simetris dan adanya nodul reumatoid. Keluhan di atas

    sekurangnya sudah berlangsung selama 6 minggu.

    11. Penderita dengan klinis kuat penyakit Graves adalah penderita yang dari

    anamnesis dan pemeriksaan fisik menunjukkan klinis kuat penyakit

    Graves, seperti hipertiroid (indeks Wayne 20), struma difusa,

    oftalmopati (eksoftalmus) dan dermopati.

    3.6 Cara Kerja

    3.6.1 Prosedur Pengambilan Sampel

    Pada seluruh subjek penelitian yang masuk kedalam kriteria penyertaan

    dilakukan:

    1. Pengambilan data demografik, meliputi umur, jenis kelamin, pekerjaan,

    tingkat pendidikan, jenis obat yang dikonsumsi, riwayat merokok dan

    asma bronkial.

    2. Pemeriksaan fisik, meliputi tinggi dan berat badan, indeks massa tubuh

    (IMT).

    3. Penjelasan mengenai materi ACT dan diisi sendiri oleh penderita.

    Apabila skor ACT 19, dilanjutkan dengan pengisian kuisioner BDI.

    Jika skor BDI 10, dilanjutkan dengan wawancara struktur untuk

    menegakkan diagnosis depresi berdasarkan DSM-IV TR.

    4. Pemeriksaan IFN- serum dilakukan di Laboratorium Prodia Palembang.

    3.6.2 Prosedur Pengolahan Sampel IFN- Serum

    3.6.2.1 Penanganan Sampel

    - Sampel diambil dari darah vena sebanyak 7 ml dengan menggunakan

    disposable syringe 10 ml secara aseptik. Sampel kemudian dimasukkan

    ke dalam tabung penyimpanan dari plastik.

  • - Sampel disimpan di dalam lemari pendingin pada suhu -20C sehingga

    dalam waktu sampai dengan 12 bulan tidak terjadi perubahan kadar zat di

    dalamnya.

    - Setelah jumlah sampel tercukupi, seluruh sampel diperiksa kadar IFN--

    nya dalam waktu yang bersamaan.

    3.6.2.2 Pemeriksaan Kadar IFN- Serum

    Pengukuran kadar IFN- serum menggunakan human IFN- Elisa R&D

    System DIF50.

    3.7 Kerangka Kerja

    Penderita asma bronkial yang memenuhi kriteria penyertaan,

    bersedia mengikuti penelitian secara sukarela dan menandatangani

    informed consent

    Skrining dengan BDI

    Penegakan diagnosis depresi dengan ICD 10/DSM-IV TR

    Pengambilan sampel darah

    Pengumpulan data

    Pengolahan data

    Pelaporan

  • 3.8 Analisis Data

    Data yang dikumpulkan akan diolah dengan menggunakan program SPSS

    versi 11.5 for Windows, disajikan dalam bentuk tabel dan grafik. Untuk

    menilai korelasi digunakan uji korelasi Spearman. Tingkat kemaknaan yang

    digunakan adalah p < 0,05.

    3.9 Rencana Analisis Data

    Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian

    Karakteristik Asma tidak terkontrol Asma tidak terkontrol p-value

    dengan depresi tanpa depresi

    Usia (tahun)

    Jenis kelamin

    Laki-laki

    Perempuan

    IMT (kg/m2)

    < 18,5

    18,5 22,9

    > 22,9

    Pendidikan

    Tidak sekolah

    SD

    SMP

    SMA

    Perguruan tinggi

    Pekerjaan

    Tidak bekerja

    PNS

    Karyawan swasta

    Buruh

    Tani

    Riwayat merokok (tahun)

    Riwayat asma bronkial (tahun)

    Rerata skor BDI

    Rerata skor ACT

  • Tabel 2. Kadar IFN- serum

    Subjek Kadar IFN- serum

    1

    .

    .

    .

    40

    41

    .

    .

    .

    80

    Keterangan: 1-40 : Kelompok kasus

    41-80 : Kelompok kontrol

    Grafik 1. Korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN-

    kelompok kasus

    kelompok kontrol

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    300

    0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

    Kadar IFN-

    Skor BDI

  • 3.10 Jadwal Pelaksanaan

    Kegiatan Mei

    2014

    Juni

    2014

    Juli

    2014

    Agust

    2014

    Sept

    2014

    Okt

    2014

    Nov

    2014

    Persiapan

    Pembacaan proposal

    Pelaksanaan

    penelitian

    Pengolahan data

    Pelaporan

  • BAB IV

    JUSTIFIKASI ETIK

    4.1 Rangkuman Karakteristik Penelitian

    Depresi merupakan gangguan psikosomatik yang mengenai 15-21% dari

    populasi yang datang ke layanan kesehatan primer.6 Angka kejadian depresi lebih

    tinggi pada penderita penyakit kronis seperti asma. IFN-, suatu sitokin antiinflamasi

    yang dihasilkan dari aktivasi sel Th1, menekan aktivitas sitokin-sitokin proinflamasi

    yang dihasilkan oleh Th2. Bersama-sama dengan sitokin proinflamasi TNF-, IFN-

    mempengaruhi terjadinya depresi melalui aktivitas aksis HPA.

    Beberapa studi terdahulu yang menganalisa hubungan tingkat depresi dengan

    kadar IFN- pada penderita asma memberikan hasil yang berbeda sehingga peneliti

    tertarik untuk mengetahui korelasi ketiganya pada penderita asma di RSMH

    Palembang. Penelitian ini dirancang dengan desain case control dengan kelompok

    kasus adalah penderita asma tidak terkontrol dengan depresi dan penderita asma tidak

    terkontrol tanpa depresi sebagai kelompok kontrol . Penelitian ini diharapkan dapat

    memberikan data mengenai korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN- pada

    penderita asma di RSMH Palembang dan menjadi acuan untuk meningkatkan

    kualitas pelayanan terhadap penderita asma dengan depresi. Pemeriksaan dilakukan

    di laboratorium Prodia Palembang.

    4.2 Prosedur Pelaksanaan Etik

    Penelitian ini dilakukan di poliklinik alergi imunologi penyakit dalam unit

    rawat jalan RSMH Palembang. Kedua kelompok penelitian menandatangani

    informed consent dan mengisi kuisioner BDI dilanjutkan dengan pengambilan sampel

    darah untuk pemeriksaan IFN- serum yang diperiksa di laboratorium Prodia

    Palembang.

  • 4.3 Analisis Kelayakan Etik

    Penelitian ini dilakukan berdasarkan telaah pustaka dan berbagai penelitian

    yang telah dilakukan sebelumnya. Penelitian ini memiliki landasan ilmiah yang kuat

    dan diharapkan memberikan hasil yang bermanfaat. Prosedur pemeriksaan tidak

    membahayakan subjek penelitian. Logistik penelitian akan ditanggung oleh peneliti

    dan subjek penelitian akan diperlakukan sesuai dengan etik yang berlaku.

    4.4 Simpulan

    Berdasarkan uraian di atas, penelitian ini memiliki landasan ilmiah yang kuat

    dan tidak membahayakan subjek penelitian. Jika dilaksanakan sesuai dengan

    prosedur yang benar, penelitian ini akan memberikan manfaat bagi penderita dan

    klinisi. Peneliti berkeyakinan penelitian ini layak etik untuk dilaksanakan.

  • DAFTAR PUSTAKA

    1. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31(1): 143-178.

    2. Demoly P, Gueron B, Annunziata K, et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev 2010;19:116, 150157.

    3. Thomas M, Price D. Impact of co-morbidities on asthma. Expert Rev Clin Immunol 2008:4; 731-742.

    4. Cluley S, Cochrane GM. Psychological disorder in asthma is associated with poor control and poor adherence to inhaled steroids. Respir Med 2001;95: 37-39.

    5. Kessler RC, Barber C, Bimbaum HG, et al. Depression in the workplace: Effect on short-term disability. Health Aff (Millwood) 1999;18: 167-171.

    6. Zielinski TA, Brown ES, Netjek VA, et al. Depression in asthma: Prevalence and clinical implications. Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2000;2:

    153-158.

    7. Osler W. The Principles and Practice of Medicine. Edinburgh: Y.J. Pentland, 1892.

    8. Vuillermin PJ, Brennan SL, Robertson CF, et al. Anxiety is more common in children with asthma. Arch Dis Child 2010;95(8): 624-629.

    9. Curran DR., L. Cohn. Advances in mucous cell metaplasia: A plug for mucus as a therapeutic focus in chronic airway disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 2010;

    42: 268275.

    10. Hansen G, G. Berry, R. DeKruyff, D. Umetsu. Allergen-specific Th1 cells fail to counterbalance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway

    inflammation. J. Clin. Invest 1999;103: 175183.

    11. Charlotte M, Karin P, Naiqian N, et al. IFN- acts on the airway epithelium to inhibit local and systemic pathology in allergic airway disease. The Journal of

    Immunology 2011;187: 38153820.

  • 12. Hosseini RF, Azad FJ, Talee A, Miri S, et al. Assesment of the immune system activity in Iranian patients with major depression disorder (MDD).

    Iran J Immunol 2007;4(1): 38-43.

    13. Maes M, Song C, Lin A, et al. The effects of psychological stress on the immune system in human. Biological Psychiatry 1997; 42:50.

    14. Pavon L, Sandoval-Lopez G, Eugenia HM, et al. Th2 cytokine response in major depressive disorder patients before treatment. J Neuroimmunol

    2006;172: 1346-1353.

    15. Zielinski TA, Brown ES, Netjek VA, et al. Depression in asthma: Prevalence and clinical implications. Primary Care Companion J Clin Psychiatry

    2000;2: 153-158.

    16. http://www.balita.anda.indoglobal.com. Penyakit asma 5 besar penyebab kematian di dunia.

    17. Departemen Kesehatan. Asma di Indonesia. http://www.depkes.co.id (diakses 10 Mei 2014).

    18. Heru S. Penyebab penyakit asma dan faktor pencetus asma. http://www.mediascore.com/index/php (diakses 10 Mei 2014).

    19. Goodman A. The immune response. In: Stites DP, Terr AS (eds). Basic and clinical immunology. 7th ed. CT Appleton and Lange; 1991. p36.

    20. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996;383: 787-793.

    21. Renzi PM, Turgeon JP, Marcotte JE, et al. Reduced interferon- production in infants with bronchiolitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:

    1417-1422.

    22. Smart JM, Horak E, Kemp AS, et al. Polyclonal and allergen-induced cytokine responses in adults with asthma: Resolution of asthma is associated

    with normalization of IFN-gamma responses. J Allergy Clin Immunol

    2002;110: 450-456.

    23. Leonardo KT, Bruna PF, Bianca AB, et al. The role of interferon- on immune and allergic responses. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100: 137-144.

  • 24. Szabo SJ, Kim ST, Costa GL, et al. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell 2000;100: 655-669.

    25. Finotto S, Neurath MF, Glickman JN, et al. Development of spontaneous airway changes consistent with human asthma in mice lacking T-bet. Science

    2002;295: 336-338.

    26. Zheng W, Flavell RA. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells. Cell 1997;89:

    587-596.

    27. Zhang DH, Yang L, Cohn L, et al. Inhibition of allergic inflammation in a murine model of asthma by expression of a dominant-negative mutant of

    GATA-3. Immunity 1999;11: 473-482.

    28. Lamkhioued B, Abdelilah SG, Hamid Q, Mansour N, et al. The CCR3 receptor is involved in eosinophil differentiation and is up-regulated by Th2

    cytokines in CD34+ progenitor cells. J Immunol 2003;170: 537-547.

    29. Patel HJ, Belvisi MG, Donnelly LE, et al. Constitutive expression of type I NOS in human airway smooth muscle cells: evidence for an antiproliferative

    role. FASEB J 1999;13: 1810-1816.

    30. Sehra S, Pynaert G, Tournoy K, et al. Airway IgG counteracts specific and bystander allergen-triggered pulmonary inflammation by a mechanism

    independent on FcgR and IFN-. J Immunol 2003;171: 2080-2089.

    31. Hawari D. Manajemen Stres Cemas dan Depresi. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2008.

    32. Sadock BJ, Sadock VA. Synopsis of psychiatry. In: Kaplan, Sadock. Behavior sciences/clinical psychiatry. 10

    th ed. Lippincott Williams &

    Wilkins; 2007. Hal.527-530.

    33. Keltner NL, Schueke LH, Bostrom CE. Psychiatric Nursing: A Psycho Teraupetic Management Approach. St Louis: Mosby Year Book; 1991.

    34. Morana EK, Mehtab N, Kring AM. Emotional responding in depression: Distinctions in the time course of emotion. Cognition and Emotion 2012;26:

    1153-1175.

  • 35. Laraia MT, Stuart GW. Stuart & Sundeens Principles and Practice of

    Psychiatric Nursing. Mosby-Year Book; 1997.

    36. Timonen M, Jokelainen J, Hakko H, et al. Atopy and depression: Results from

    the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study. Mol Psychiatry 2003;8: 738

    744.

    37. Lieshout RJ, MacQueen G. Psychological factors in asthma. Allergy,

    Asthma, and Clinical Immunology 2008;4(1): 1228.

    38. Shanks N, Lightman SL. The maternal-neonatal neuro-immune interface: Are

    there long-term implications for inflammatory or stress-related disease?.

    J Clin Invest 2001;108: 15671573.

    39. Heuser I, Bissette G, Dettling M, et al. Cerebrospinal fluid concentrations of

    corticotropin-releasing hormone, vasopressin, and somatostatin in depressed

    patients and healthy controls: Response to amitriptyline treatment. Depress

    Anxiety 1998;8: 7179.

    40. Wichers MC, Maes M. The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon--induced depression. J Psychiatry Neurosci 2004;29(1): 11-17.

    41. Fujigaki S, Saito K, Sekikawa K, et al. Lipopolysaccharide induction of indoleamine 2,3-dioxygenase is mediated dominantly by an IFN-gamma-

    independent mechanism. Eur J Immunol 2001;31(8): 2313-2318.

    42. Maes M, Verkerk R, Bonaccorso S, et al. Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into

    kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. Life Sci

    2002;71(16): 1837.

    43. Chao CC, Hu S, Gekker G, et al. U50,488 protection against HIV-1-related neurotoxicity: Involvement of quinolinic acid suppression.

    Neuropharmacology 2000;39(1): 150-160.

    44. Bilici M, Efe H, Koroglu MA, et al. Antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in major depression: Alterations by antidepressant treatments.

    J Affect Disord 2001;64(1): 43-51.

  • 45. Magarios AM, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: Comparison of stressors. Neuroscience

    1995;69(1): 83-8.

    46. OByrne PM. Cytokines or their antagonists for the treatment of asthma. Chest 2006;130: 244-250.

    47. Kumar A, Takada Y, Boriek AM, et al. Nuclear factorkappaB: Its role in health and disease. J Mol Med 2004;82: 434448.

    48. Bethea CL, Reddy AP, Smith LJ. Nuclear factor kappa B in the dorsal raphe of macaques: an anatomical link for steroids, cytokines and serotonin.

    J Psychiatry Neurosci 2006;31: 105114.

    49. Hancox RJ, Stevens DA, Adcock IM, et al. Effects of inhaled beta agonist and corticosteroid treatment on nuclear transcription factors in bronchial mucosa

    in asthma. Thorax 1999;54: 488492.

    50. Wright RJ, Cohen RT, Cohen S. The impact of stress on the development and expression of atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5: 2329.

    51. Bowler RP. Oxidative stress in the pathogenesis of asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2004;4: 116122.

    52. Pace TW, Hu F, Miller AH. Cytokine effects on glucocorticoid receptor function: Relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and

    treatment of major depression. Brain Behav Immun 2007;21: 919.

    53. Rolin S, Masereel B, Dogne JM. Prostanoids as pharmacological targets in COPD and asthma. Eur J Pharmacol 2006;533: 89100.

    54. Nishino S, Ueno R, Ohishi K, et al. Salivary prostaglandin concentrations: Possible state indicators for major depression. Am J Psychiatry 1989;146:

    3658.