usulan penelitian muthmainnah.pdf
TRANSCRIPT
-
Usulan penelitian
KORELASI TINGKAT DEPRESI
DENGAN KADAR INTERFERON GAMMA SERUM
PADA PENDERITA ASMA BRONKIAL DI RSMH PALEMBANG
Muthmainnah
Pembimbing
Prof. Dr. Eddy Mart Salim, SpPD, K-AI, FINASIM
DR. Dr. Yuwono, M.Biomed
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSRI/RSMH
PALEMBANG
2014
-
Usulan penelitian
KORELASI TINGKAT DEPRESI DENGAN KADAR
INTERFERON GAMMA SERUM
PADA PENDERITA ASMA BRONKIAL
MUTHMAINNAH
Telah disetujui oleh
Pembimbing I Pembimbing II
Prof. Dr. Eddy Mart Salim, SpPD, K-AI, FINASIM DR. Dr. Yuwono, M.Biomed
-
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i
HALAMAN PERSETUJUAN .............................................................................. ii
DAFTAR ISI ....................................................................................................... iii
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... vi
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... viii
DAFTAR TABEL ............................................................................................... ix
DAFTAR GRAFIK ............................................................................................. x
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1
1.2 Perumusan Masalah ............................................................................. 3
1.3 Hipotesis Penelitian ............................................................................. 3
1.4 Tujuan Penelitian ................................................................................. 3
1.4.1 Tujuan Umum ............................................................................ 3
1.4.2 Tujuan Khusus ........................................................................... 4
1.5 Manfaat Penelitian ............................................................................... 4
BAB II
2.1 Asma Bronkial ..................................................................................... 5
2.1.1 Epidemiologi ............................................................................. 5
2.1.2 Dasar Imunologi ........................................................................ 5
2.1.3 IFN- pada Respon Imun dan Alergi ......................................... 7
2.2 Depresi ................................................................................................. 10
2.2.1 Definisi ...................................................................................... 10
2.2.2 Epidemiologi ............................................................................. 11
2.2.3 Etiologi ...................................................................................... 11
2.2.3.1 Teori Biologi ................................................................. 11
2.2.3.2 Teori Psikologi .............................................................. 12
-
2.2.3.3 Teori Sosiologi .............................................................. 13
2.2.4 Tanda dan Gejala ....................................................................... 13
2.2.5 Tipe Depresi .............................................................................. 14
2.2.6 Penatalaksanaan ......................................................................... 14
2.2.7 Pengukuran Depresi ................................................................... 14
2.2.8 Depresi pada Penderita Asma .................................................... 15
2.2.8.1 Patofisiologi .................................................................. 16
2.3 Kerangka Teori .................................................................................... 23
2.4 Kerangka Konsep ................................................................................. 24
BAB III METODE PENELITIAN
3.1 Jenis Penelitian .................................................................................... 25
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian .............................................................. 25
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ........................................................... 25
3.3.1 Populasi Penelitian .................................................................... 25
3.3.2 Sampel Penelitian ...................................................................... 25
3.3.2.1 Kriteria Penyertaan ........................................................ 25
3.3.2.2 Kriteria Penolakan ......................................................... 26
3.3.2.3 Besar Sampel ................................................................. 26
3.3.2.4 Teknik Pengambilan Sampel ......................................... 27
3.4 Variabel Penelitian ............................................................................... 27
3.5 Batasan Operasional ............................................................................ 27
3.6 Cara Kerja ............................................................................................ 30
3.6.1 Prosedur Pengambilan Sampel .................................................. 30
3.6.2 Prosedur Pengolahan Sampel IFN- Serum .............................. 30
3.6.2.1 Penanganan Sampel ...................................................... 30
3.6.2.2 Pemeriksaan Kadar IFN- Serum .................................. 31
3.7 Kerangka Kerja .................................................................................... 31
3.8 Analisis Data ........................................................................................ 32
3.9 Rencana Analisis Data ......................................................................... 32
-
3.10 Jadwal Pelaksanaan ........................................................................... 34
BAB IV JUSTIFIKASI ETIK
4.1 Rangkuman Karakteristik Penelitian ................................................... 35
4.2 Prosedur Pelaksanaan Etik ................................................................... 35
4.3 Analisis Kelayakan Etik ...................................................................... 36
4.4 Simpulan .............................................................................................. 36
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... xi
LAMPIRAN
-
DAFTAR SINGKATAN
3-OH-KYN 3-Hydroxy-Kynurenine
ACT Asthma Control Test
ACTH Adenocorticotropic Hormone
APC Antigen Presenting Cell
AR Artritis Reumatoid
BAL Bronchoalveolar Lavage
BDI Becks Depression Inventory
CCR Chemokine Receptor
CES-D Center for Epidemiologic Scale
COX Cyclooxygenase
CRF Corticotropin Releasing Factors
CRH Corticotropin Releasing Hormone
DIS Diagnostic Interview Schedule
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder
Fc-R Fragmen crystallizable Receptor
GDS Geriatric Depression Scale
HPA Hypothalamic Pituitary Adrenal
HRDS Hamilton Rating Scale for Depression
ICD International Classification of Disease
IDO Indolamine-2,3-Dioxygenase
IFN Interferon
Ig Imunoglobulin
IL Interleukin
IMT Indeks Massa Tubuh
IRF Interferon regulatory factor
ISAAC International Study on Asthma and Allergies in Childhood
LES Lupus Eritematosus Sistemik
-
MAC Macrophage Activating Cytokine
MAO Monoamine oxidase
MAPK Mitogen-Activated Protein Kinase
MCP Metacarpophalangeal
MDD Major Depressive Disorder
MHC Major Histocompatibility Complex
NF-kB Nuclear Factor kB
NMDA N-Methyl-D-Aspartate
NO Nitric oxide
PG Prostaglandin
PIP Metacarpophalangeal
PUFA Polyunsaturated Fatty Acid
QUIN Quinolinic acid
REM Rapid Eye Movement
ROS Reactive Oxygen Species
SADS Schedule for Affective Disorder
SCID Structured Clinical Interview for axis I DSM-IV Disorder
SDS Self rating Depression Scale
Tc T sitotoksik
Th T helper
TNF Tumor Necrosis Factor
VCAM Vascular Cellular Adhesion Molecule
-
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Grand scheme sistem imun adaptif .................................................. 6
Gambar 2. Peran IFN- dalam respon alergi ...................................................... 8
Gambar 3. Peran IFN- dalam depresi ............................................................... 18
-
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian .......................................................... 32
Tabel 2. Kadar IFN- serum ............................................................................... 33
-
DAFTAR GRAFIK
Halaman
Grafik 1. Korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN- ..................................... 33
-
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Asma merupakan penyakit kronis yang menyerang hampir 300 juta orang di
dunia.1 Penelitian terakhir di Eropa melaporkan lebih dari setengah penderita asma
yang menjalani pengobatan tidak menunjukkan perbaikan klinis.2 Beberapa alasan
yang menyebabkan kurang terkontrolnya asma adalah faktor penderita, dokter dan
komunikasi diantara keduanya. Faktor yang berhubungan dengan penderita adalah
adanya penyakit komorbid, kondisi ansietas dan depresi serta faktor perilaku seperti
ketidakpatuhan.3,4
Gangguan depresi mayor atau major depressive disorder (MDD) merupakan
gangguan mood yang paling sering dijumpai dengan prevalensi hampir 20%. Depresi
dapat memperburuk penyakit dan menyebabkan gangguan fungsi dan emosional
karena mempengaruhi pendapatan, ketidakhadiran dan meningkatnya biaya
kesehatan.5 Depresi dijumpai pada 15-21% populasi yang datang ke layanan
kesehatan primer namun sering tidak didiagnosis dan diterapi.6
Kondisi psikologi seperti ansietas dan depresi sering dijumpai pada penderita
asma dengan kontrol yang buruk. Pada abad ke-19, Osler mengemukakan bahwa
sebagian besar kasus asma berhubungan dengan neurosis.7 Walaupun telah diketahui
adanya hubungan asma dengan psikologis namun pemeriksaan psikologi dan emosi
belum dijadikan standar dalam penatalaksanaan asma.
Asma dan depresi merupakan kondisi yang sering ditemukan bersamaan. Saat
ini sudah ditemukan bukti disfungsi psikologis lebih umum ditemukan pada penderita
asma. Penelitian cross sectional melaporkan peningkatan morbiditas psikologis pada
penderita asma dibandingkan populasi sehat.8
Interferon merupakan sitokin yang mengatur aktivitas semua komponen
sistem imun, merupakan bagian dari sistem imun non-spesifik yang timbul pada tahap
-
awal infeksi virus sebelum timbulnya reaksi dari sistem imun spesifik. Interferon
gamma (IFN-) dihasilkan oleh sel T yang telah teraktivasi dan sel NK, sebagai
reaksi terhadap antigen (termasuk antigen virus dalam derajat rendah) atau sebagai
akibat stimulasi limfosit oleh mitogen. IFN- meningkatkan ekspresi molekul MHC-
II pada antigen presenting cell (APC) yang kemudian akan meningkatkan presentasi
antigen pada sel T helper. IFN- juga dapat mengaktifkan kemampuan makrofag
untuk melawan infeksi virus (aktivitas virus intrinsik) dan membunuh sel lain yang
telah terinfeksi (aktivitas virus ekstrinsik).
Sel CD4 T helper (Th)2 dijumpai pada jalan napas penderita asma yang
mengalami eksaserbasi akut dan akan tetap aktif selama masa tenang. Sel CD4
dibutuhkan dalam proses inflamasi jalan napas akibat alergi dan ekspresi yang
berlebihan interleukin (IL) 4, IL-5, IL-13. Th2 merangsang eosinofil sehingga
meningkatkan produksi mukus. IL-13 menyebabkan hipersekresi mukus dari sel
epitel saluran napas dan obstruksi yang secara signifikan meningkatkan angka
kematian akibat eksaserbasi akut. IL-5 dan IL-13 menstimulasi produksi eosinofil
oleh sumsum tulang dan pengangkutannya ke saluran napas. Inhibisi terhadap sel
Th2 dan/atau respon efektor Th2 merupakan sasaran terapi asma namun pada
beberapa kasus ditemukan terapi standar tidak lagi efektif dan timbul efek samping
sistemik akibat penggunaan obat jangka panjang.9
Beberapa penelitian menunjukkan Th1 menghambat respon asma dengan
menghasilkan IFN- sedangkan pada penelitian lain menunjukkan gabungan Th1 dan
Th2 meningkatkan kejadian inflamasi.10
IFN- berikatan dengan reseptornya dan
mengaktifkan ribuan gen yang menghasilkan efek proinflamasi dengan meningkatkan
proses terhadap antigen dan efek antiinflamasi karena fungsi apoptosis dan
antiproliferatifnya. IFN- mengurangi pengerahan limfosit dan eosinofil serta
menghambat hiperesponsivitas jalan napas dan produksi mukus. IFN- memberi
sinyal epitel jalan napas untuk menghambat pengeluaran eosinofil di sumsum tulang,
dengan kata lain, sinyal pada permukaan mukosa jalan napas dapat mengatur fungsi
dari jarak jauh. Aksi IFN- pada epitel jalan napas ini membatasi terjadinya obstruksi
-
dan inflamasi jalan napas serta memiliki fungsi terapetik pada asma yang tidak
terkontrol.11
Penelitian Hosseini dkk melaporkan tidak ada perbedaan yang bermakna
konsentrasi TNF-, IFN-, IL-4, IL-10 dan imunoglobulin plasma penderita depresi
dan individu kontrol sehat.12
Penelitian Maes dkk menyatakan pada penderita depresi
berat, limfosit menghasilkan IFN- tiga kali lebih banyak dibandingkan kelompok
kontrol.13
Hasil yang berbeda didapatkan dari penelitian Pavon dkk yang
menemukan kadar IFN- yang lebih rendah pada penderita depresi.14 Sementara itu
penelitian Du dkk melaporkan adanya penurunan kadar IFN- yang signifikan pada
penderita asma disertai depresi dibandingkan kelompok kontrol.15
Belum ada penelitian mengenai hubungan sebab akibat antara depresi dan
asma serta keterlibatan sitokin antiinflamasi seperti IFN- di Indonesia, khususnya di
Palembang sehingga penelitian ini diharapkan dapat menjadi data awal bagi
penelitian selanjutnya.
1.2 Perumusan Masalah
Apakah terdapat korelasi antara tingkat depresi dengan kadar IFN- pada
penderita asma bronkial?
1.3 Hipotesis Penelitian
Terdapat korelasi antara tingkat keparahan depresi dengan kadar IFN- pada
penderita asma bronkial.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
Mengetahui korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN- pada
penderita asma bronkial.
-
1.4.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui gambaran depresi pada penderita asma bronkial.
2. Mengetahui gambaran kadar IFN- pada penderita asma bronkial.
1.5 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan data korelasi tingkat depresi
dengan kadar IFN- pada penderita asma bronkial sehingga dapat meningkatkan
kualitas penatalaksanaan penderita asma dengan depresi dan menjadi data penelitian
selanjutnya untuk penggunaan IFN- sebagai terapi target.
-
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Asma Bronkial
2.1.1 Epidemiologi
Asma merupakan penyakit lima besar penyebab kematian di dunia dengan
prevalensi 5-30% (rata-rata 17,4%).16
Prevalensi asma di Indonesia belum diketahui
secara pasti namun diperkirakan 2-5% penduduk Indonesia menderita asma.17
Hasil
penelitian International Study on Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)
menunjukkan bahwa prevalensi asma di Indonesia meningkat dari 4,2% pada tahun
1995 menjadi 5,4% pada tahun 2003. Penelitian Yunus dkk mengenai prevalensi
asma di Jakarta dengan menggunakan kuesioner ISAAC pada tahun 2001 dan 2008
mendapatkan prevalensi kumulatif 11,5% tahun 2001 dan 12,2% tahun 2008.18
2.1.2 Dasar Imunologi
Secara garis besar respon imun dibagi menjadi jalur Th1 dan Th2. Th1
berhubungan dengan respon terhadap virus, bakteri dan parasit intrasel, ditandai
dengan pembentukan sitokin-sitokin seperti IFN-, TNF- dan IL-2 yang akan
mengaktifkan makrofag dan sel T sitotoksik (Tc). Th2 berhubungan dengan respon
terhadap parasit metazoa besar dan reaksi-reaksi alergi, ditandai dengan pembentukan
IgE anafilaktik dan kemotaksis eosinofil seperti yang terjadi pada asma. Kunci kedua
jalur respon imun tersebut adalah limfosit T CD4. Apa yang menjadi pilihan jatuh
pada Th1 atau Th2 belum jelas, mungkin disebabkan oleh antigen tertentu atau
sitokin dan faktor genetik tertentu yang belum diketahui.
Di antara respon imun Th1 dan Th2 terdapat suatu keseimbangan, IFN- dari
Th1 berkerja menghambat Th2, sebaliknya, IL-4 dan IL-10 dari Th2 menghambat
Th1. Bila keseimbangan ini terganggu akibat pembentukan sitokin penghambat yang
berlebihan atau sebaliknya, akan menimbulkan penyakit-penyakit imunopatologis
seperti asma atau autoimun.19
-
Gambar 1. Grand scheme sistem imun adaptif19
IL-4 merupakan regulator utama respon imun Th2 sehingga menjadi sasaran
penting dalam pengobatan asma dan penyakit alergi lain. IL-4 tidak hanya bekerja
langsung pada sel B dan menginduksi pembentukan IgE, tapi juga bekerja pada
limfosit T CD4 dan mendorongnya untuk lebih banyak berdiferensiasi ke jalur Th2.
Selain itu, IL-4 juga mengatur pembentukan IL-5 yang dapat memicu aktivitas dan
proliferasi eosinofil dimana kehadiran eosinofil yang aktif dan produknya di dalam
saluran napas menyebabkan terjadinya inflamasi dan sekresi mukus yang sangat
berperan pada kekambuhan asma.
-
IFN- diproduksi oleh berbagai sel sistem imun merupakan sitokin utama
MAC dan berperan utama dalam imunitas nonspesifik dan spesifik selular. IFN-
adalah sitokin yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh fagosit, merangsang
ekspresi MHC-I dan MHC-II dan kostimulator APC. IFN- meningkatkan
diferensiasi sel CD4 naif ke subset sel Th1 dan mencegah proliferasi sel Th2. IFN-
bekerja terhadap sel B dalam pengalihan subkelas IgG yang mengikat Fc-R pada
fagosit dan mengaktifkan komplemen. Kedua proses tersebut meningkatkan
fagositosit mikroba yang diopsonisasi. IFN- dapat mengalihkan Ig yang
berpartisipasi dalam eliminasi mikroba. IFN- mengaktifkan neutrofil dan
merangsang efek sitolitik sel natural killer (NK).
IFN- mengaktifkan fagosit dan APC dan induksi pengalihan sel B (isotip
antibodi yang dapat mengikat komplemen dan Fc-R pada fagosit, yang berbeda
dengan isotip yang diinduksi IL-4), menginduksi tidak langsung efek Th1 atas peran
peningkatan produksi IL-12 dan ekspresi reseptor.
2.1.3 IFN- pada Respon Imun dan Alergi
Keseimbangan Th1 dan Th2 sangat penting untuk menentukan respon imun
yang sesuai sehingga tidak menyebabkan penyakit imunopatologis. Produksi Th1
yang berlebihan berakibat pada delayed-type hypersensitivity dan penyakit autoimun.
Sedangkan gangguan alergi disebabkan oleh disregulasi fenotip Th2 seperti yang
telah disebutkan sebelumnya.20
Penelitian menunjukkan perubahan gambaran sitokin yang dihasilkan oleh
Th2 melalui rangsangan respon terhadap Th1 bersifat protektif terhadap kelainan
seperti asma dan alergi. Th1 dan sitokin seperti IFN- dan IL-12 dapat menekan
respon Th2 terhadap alergi sedangkan kegagalan produksi IFN- dapat menyebabkan
sebaliknya. Hal ini dapat dilihat pada penderita asma, dimana produksi IFN- lebih
rendah dibandingkan individu kontrol sehingga penanganan alergi tampaknya tidak
berhubungan dengan pengurangan produksi sitokin Th2 tapi menormalkan kadar
IFN-.21,22
-
Gambar 2. Peran IFN- dalam respon alergi23
IFN- mendorong produksi oleh APC seperti sel dendrit dan makrofag. APC
ini menjadi kontak pertama sel T CD4 naif dengan antigen sehingga produksi IL-12
sangat penting dalam diferensiasi fenotip Th1. Selain itu IFN- dapat meningkatkan
respon sel T CD4 naif terhadap IL-12 dengan mengatur ekspresi rantai reseptor
IL-12 melalui aktivasi T-bet.
IFN- memiliki efek inhibisi langsung terhadap sitokin Th2 dengan menekan
produksi IL-4 dan IL-5. Jalur IFN- mengaktifkan T-bet, suatu faktor transkripsi Th1
spesifik dan Th2 supresi. Ekspresi T-bet mampu menekan IL-4 dan IL-5.24
Ekspresi
T-bet ini berkurang pada paru-paru penderita asma sehingga menurunkan sekresi
IFN- oleh sel mononuklear perifer dibandingkan individu sehat.25
Th2 juga meningkatkan transkripsi GATA-3 yang mengontrol ekspresi sitokin
Th2 dalam inflamasi alergi in vivo. Penelitian Nakamura dkk menemukan
peningkatan ekspresi mRNA GATA-3 pada penderita asma dibandingkan kontrol
yang berhubungan dengan peningkatan ekspresi IL-5.26
Ekspresi mutan dominan-
negatif GATA-3 menyebabkan penurunan kadar semua sitokin Th2 dan
-
meningkatkan produksi mukus, sintesis IgE dan eosinofil jalan napas pada percobaan
tikus transgenik.27
Peran IFN- dalam menghambat respon Th2 tidak hanya melalui ekspresi T-
bet. Hilangnya respon reseptor IL-4 mungkin merupakan mekanisme lain yang
menekan perkembangan Th2. Penelitian lain menunjukkan IFN- secara langsung
menekan ekspresi IL-4 melalui interferon regulatory factor (IRF) 1 dan 2 yang
mengikat tiga promoter IL-4 dan menekan proses transkripsi.
Efek supresi IFN- pada alergi melalui beberapa mekanisme yaitu:
1. Regulasi presentasi alergen ke limfosit T
2. Diferensisasi sel T naif menjadi fenotip Th1 dan/atau Th2
3. Menekan sitokin Th2
4. Menghambat perpindahan sel efektor ke tempat inflamasi
5. Menginduksi apoptosis sel T dan eosinofil
6. Menghambat perubahan IgE dari sel B
7. Menginduksi produksi nitrit oksida
IFN- dikenal sebagai sitokin pleiotropik yang menginduksi dan memodulasi
respon imun. Satu peran penting IFN- adalah meningkatkan kemampuan regulasi
MHC kelas I dan II pada beberapa sel. Kemampuan ini meningkatkan presentasi
antigen ke makrofag, sementara IFN- menyebabkan hilangnya kemampuan sel mast
mempresentasikan antigen, suatu mediator sentral reaksi alergi. Sel Th dapat
diaktivasi di mukosa jalan napas, sel mast berperan sebagai APC bila tidak ada IFN-
dan meningkatkan respon Th2 untuk menghasilkan IL-4.
IFN- berperan pada aktivasi, diferensiasi dan perpindahan eosinofil. IFN-
menyebabkan penurunan ekspresi reseptor eotaksin (CCR3) yang merupakan pemicu
diferensiasi eosinofil dari sel progenitor.28
Pada percobaan dengan nebulisasi IFN-
terbukti dapat menurunkan jumlah eosinofil pada bronchoalveolar lavage (BAL)
penderita asma. IFN- bekerja langsung terhadap eosinofil pada jaringan yang
mengalami inflamasi. Beberapa penelitian juga menyimpulkan IFN- secara
-
langsung menghambat infiltrasi sel T yang selanjutnya menghambat pengeluaran
eosinofil dari IL-5.
IFN- juga berperan pada jalur nitrat oksida, iNOS, suatu sintesa nitrat oksida
(NO). NO merupakan suatu bronkodilator, inhalasi NO konsentrasi tinggi
memberikan respon bronkodilatasi pada penderita asma. NO juga menghambat
proliferasi dan sintesis DNA otot polos pernapasan. Hiperplasia dan hipertrofi otot
polos pernapasan menyebabkan gangguan jalan napas sehingga induksi NO dapat
menghambat kelainan ini.29
Peran IFN- lainnya adalah menghambat perubahan menjadi IgE yang
merupakan mediator alergi dari Th2 seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Selain
menghambat perubahan IgE, IFN- meningkatkan produksi IgG. IgG mampu
menetralisir alergen hirup, meningkatkan aktivasi sel asesori dan memungkinkan
endositosis FcR dari kompleks alergen-IgG melalui reseptor Fc sehingga terjadi
presentasi oleh APC seperti makrofag alveoli. Proses ini menghasilkan aktivasi
subset Th khususnya Th1 karena beberapa penelitian menunjukkan aktivitas
makrofag sebagai APC berhubungan dengan Th1.30
Induksi IFN- berperan dalam
inflamasi yang dimediasi oleh IgG. Penurunan kadar IFN- pada penderita asma
dapat meningkatkan perubahan sel B menjadi IgE dan diferensiasi sel T progenitor
menjadi Th2.
2.2 Depresi
2.2.1 Definisi
Depresi (major depressive disorder/MDD) adalah gangguan alam perasaan
(mood) yang ditandai dengan kemurungan dan kesedihan yang mendalam dan
berkelanjutan sehingga menyebabkan hilangnya kegairahan hidup. Penderita depresi
tidak mengalami gangguan dalam menilai realitas (reality testing ability/RTA)
dengan kepribadian tetap utuh (tidak mengalami keretakan kepribadian/splitting of
personality) dan disertai gangguan perilaku namun masih dalam batas normal.31
-
2.2.2 Epidemiologi
Depresi merupakan gangguan mood yang paling sering dijumpai dengan
prevalensi hampir 20% dari seluruh populasi.
2.2.3 Etiologi
Depresi disebabkan stres terhadap kehidupan yang sedang dijalani seperti
perasaan kehilangan, kehamilan, melahirkan, ancaman, penyakit fisik dan
kemiskinan. Faktor yang mempengaruhi diantaranya usia tua, jenis kelamin,
perselisihan, trauma seksual, gangguan emosi, gangguan komorbid, riwayat keluarga,
status perlindungan dan kehidupan di lingkungan institusional.32
Beberapa teori yang
menjelaskan terjadinya depresi adalah teori biologi, teori psikologi dan teori
psikososial.
2.2.3.1 Teori Biologi
Depresi dapat terjadi karena genetik. Adanya perubahan pada neurokimia,
endokrin dan fungsi irama sirkardian dapat menyebabkan perubahan fisik dan
psikologis yang disebut depresi. Neurokimia depresi dihasilkan bila terdapat
perubahan pada neurotransmiter di bagian reseptor dan sensitivitas reseptor,
penurunan jumlah norepinefrin di lokus ceruleus, penurunan serotonin, disregulasi
asetilkolin dan gamma aminobutyric acid (GABA). Perubahan biokimia pada depresi
juga dipengaruhi oleh makanan seperti peptida yang mempengaruhi pengembangan
prekursor (asam amino) terhadap neurotransmiter. Penelitian lain menunjukkan
faktor genetik juga menjadi predisposisi depresi.
Perubahan endokrin juga mempengaruhi terjadinya depresi. Normalnya aksis
hypothalamic pituitary adrenal (HPA) menjadi mediator terhadap respon stres namun
pada penderita depresi sistem ini mengalami disfungsi yang membentuk kortisol,
tiroid dan ketidaknormalan hormon. Disregulasi HPA mengakibatkan
hiperkortisolemia (40%-60% penderita depresi) dan tidak dapat disupresi dengan
steroid serta dapat meningkatkan corticotropin releasing factors (CRF).
-
Hiperkortisolemia disebabkan ekspresi CRF yang berlebihan dan peningkatan CRF
membentuk neuron di hipotalamus. Kondisi ini mencetuskan peningkatan
adenocorticotropic hormone (ACTH) sebagai hipersekresi kortisol oleh kelenjar
adrenal.33
Perubahan irama sirkardian merupakan faktor risiko berkembangnya gejala
depresi. Perubahan tersebut dapat disebabkan oleh penggunaan obat-obatan,
defisiensi nutrisi, penyakit fisik dan psikologis, fluktuasi hormon yang dihubungkan
dengan sistem reproduksi wanita dan usia. Pada penderita depresi terjadi perubahan
mekanisme regulator yang menyebabkan memendeknya fase rapid eye movement
(REM) dan gangguan tidur seperti insomnia, sering terbangun dan mimpi buruk.34
2.2.3.2 Teori Psikologi
Teori ini menjelaskan alur depresi dari perspektif psikoanalisa, kognitif,
interpersonal dan perilaku.34
1. Teori psikoanalitik
Depresi terjadi karena hilangnya ego dalam suatu hubungan terhadap
pengalaman hidup. Freud menggambarkan insting agresif yang tidak tepat
yang berlangsung pada diri sering dicetuskan oleh kehilangan orang yang
dicintai atau objek tertentu.
2. Teori kognitif
Depresi terjadi ketika seseorang menafsirkan semua situasi yang
menimbulkan stres sebagai hal yang negatif. Terapi kognitif bertujuan
mengubah gejala mengidentifikasi dan mengoreksi penyimpangan dengan
berpikir dan berupaya mencegah kekambuhan dengan mengoreksi asumsi
yang salah.
3. Teori interpersonal
Kesulitan dalam hubungan interpersonal, koping yang digunakan, kejadian
yang dialami dan perubahan hidup dapat menjadi stres yang tidak terkendali
dapat memicu depresi. Kesulitan interpersonal digambarkan dengan
-
penyebab yang sama, hal yang bersamaan dan sebagai faktor yang
memperburuk depresi.
4. Teori perilaku
Ahli perilaku (behaviorist) menyatakan seseorang akan mengalami depresi
bila ia merasa tidak berdaya dan tidak berharga yang kemudian belajar
menggunakan sikap tersebut sebagai upaya mengevaluasi hidup.
2.2.3.3 Teori Sosiologi
Teori sosial menyatukan teori psikoanalisis dalam menjelaskan
pengembangan depresi. Teori sosial menggunakan teori medis, belajar sosial, stres
dan model antipsikiatrik. Model medis mendukung ide bahwa depresi adalah suatu
penyakit yang dapat diobati dengan intervensi medis seperti obat-obatan, terapi
nutrisi dan terapi elektrokonvulsi.34
2.2.4 Tanda dan Gejala
Tanda dan gejala yang ditunjukkan penderita depresi dapat dalam bentuk
afektif, kognitif, fisiologi dan tingkah laku. Perilaku afektif yang dapat timbul adalah
marah, cemas, apatis, perasaan benci, kesal atau patah hati, penyangkalan terhadap
apa yang dirasakan, murung atau patah semangat, perasaan berduka atau sedih, tidak
berdaya, kesepian, harga diri rendah, sedih dan perasaan tidak berharga.35
Gejala kognitif berupa ambivalen, ketidakmampuan berkonsentrasi,
kehilangan minat dan motivasi, pesimis, menyalahkan diri sendiri, mencela diri
sendiri, pemikiran merusak diri serta perasaan tidak menentu.34
Keluhan fisik dapat
terjadi pada penderita depresi seperti nyeri abdomen, anoreksia, sakit punggung, nyeri
dada, konstipasi, pusing, kelemahan, sakit kepala, impoten, gangguan pencernaan,
insomnia, perubahan menstruasi, gangguan pola tidur dan penambahan berat badan.35
Respon tingkah laku yang dapat muncul adalah agresif, agitasi, alkoholisme,
kecanduan obat-obatan, intoleran, cepat marah, dependen, tidak spontan,
keterlambatan psikomotor, isolasi sosial dan menarik diri.35
-
2.2.5 Tipe Depresi
Ada 2 tipe utama depresi yaitu depresi mayor dan depresi kronis (dysthimia).
Depresi mayor terbagi atas depresi ringan, sedang dan berat. Pada depresi ringan,
penderita mengalami depresi mood, kehilangan minat, kelelahan, gejala stres,
kesulitan dalam pekerjaan dan aktivitas sosial yang biasa dilakukan, namun tidak
mengganggu fungsi secara keseluruhan. Kondisi ini terjadi dalam waktu kurang dari
2 minggu yang disertai adanya pencetus stres misalnya pengangguran dan putusnya
hubungan. Tipe ini dapat diatasi tanpa menggunakan obat-obatan.
Depresi sedang ditandai dengan adanya kesulitan melanjutkan aktivitas di
rumah atau sosial. Durasi minimum episode ini adalah 2 minggu. American
Psychiatric Association tahun 2002 menyebutkan gejala-gejala spesifik dari depresi
berat adalah penderita mengalami 2 atau lebih gejala yaitu berkurangnya mood,
merasa sedih, penurunan selera makan, insomnia atau tidur berlebihan, kelelahan atau
kehilangan energi, merasa bersalah, mengalami kesulitan berkonsentrasi atau
mengingat, gelisah, gejala-gejala fisik yang menetap dan adanya upaya untuk bunuh
diri.
Dysthimia memiliki gejala yang sama dengan depresi mayor, namun disertai
dengan delusi, halusinasi dan komunikasi yang inkoheren. Gejala tersebut dirasakan
dalam waktu 2 tahun atau lebih yang dapat dirasakan setiap waktu atau intermiten
dalam beberapa hari atau beberapa minggu.
2.2.6 Penatalaksanaan
Penatalaksanaan depresi terdiri dari perawatan fisik, psikofarmakologi dan
terapi somatik.
2.2.7 Pengukuran Depresi
Depresi dapat diukur dengan menggunakan beberapa instrumen. Diantaranya
Becks Depression Inventory (BDI), Center for Epidemiologic Scale (CES-D),
Diagnostic Interview Schedule (DIS) version III-R, Geriatric Depression Scale
-
(GDS), Schedule for Affective Disorder (SADS), Structured Clinical Interview for
axis I DSM-IV Disorder (SCID), Hamilton Rating Scale for Depression (HRDS),
Taylors dysphoria inventory dan Zung Self rating Depression Scale (SDS).
Instrumen BDI dikembangkan oleh Aaron T. Beck, ahli terapi kognitif, tahun
1961 dan dipublikasikan pada tahun 1979. BDI ini sudah direvisi DSM-IV-TR
menjadi BDI-II, mengukur intensitas, tingkat dan kedalaman depresi menggunakan
21 pertanyaan dengan 4 pilihan respon. BDI mengkaji mood, tingkat pesimis,
perasaan gagal, ketidakpuasan, menyalahkan diri, tidak menyukai diri sendiri,
keinginan untuk bunuh diri, isolasi sosial, keluhan fisik dan penurunan libido. Hasil
pengukuran BDI diinterpretasikan normal bila rentang skor 0-9, depresi ringan 10-16,
sedang 17-29 dan berat 30-63.
2.2.8 Depresi pada Penderita Asma
Prevalensi depresi lebih tinggi pada penderita asma dan individu dengan
penyakit alergi dibandingkan individu nonatopik. Beberapa penelitian menjelaskan
bahwa asma dan depresi terlibat dalam patogenesis yang sama dikarenakan keduanya
merupakan penyakit kronis yang diakibatkan interaksi faktor genetik dan lingkungan
serta adanya keterlibatan kerentanan gen yang sama. Faktor psikologis sangat
mempengaruhi gejala dan penatalaksanaan asma. Stres emosional dapat memicu
serangan asma sedangkan perasaan menolak keadaan sakit, rendah diri akan
mempengaruhi kepatuhan penderita.36
Telah disebutkan di atas bahwa penyakit kronis meningkatkan kerentanan
timbulnya depresi. Adanya disregulasi sistem biologis seperti respon stres
neuroendokrin atau sistem sitokin bertanggungjawab terhadap terjadinya gangguan
psikiatri pada penderita penyakit kronis.37
-
2.2.8.1 Patofisiologi
Stres dan resistensi glikokortikoid
Penderita dengan stres emosional mengalami disregulasi sistem saraf
simpatik, parasimpatik, aksis HPA dan resistensi glukokortikoid yang mengaburkan
respon sistem imun melalui Th2, hiperreaktivitas dan inflamasi.38
Glukokortikoid
secara efektif menekan gejala asma pada sebagian besar penderita, namun sejumlah
kecil penderita tidak memberikan respon yang baik terhadap steroid eksogen dosis
tinggi. Penderita dengan resistensi glukortikoid akan mengalami periode sakit yang
lebih lama serta obstruksi jalan napas dan inflamasi yang lebih berat. Sekitar 50%
penderita dengan depresi mengalami peningkatan kadar kortisol. Kadar kortisol dan
corticotropin releasing hormone (CRH) di cairan serebrospinal meningkat pada
penderita depresi terutama pada pengguna deksametason nonsupresor. Terapi
somatik seperti elektrokonvulsi dan obat-obatan dapat menormalkan kadar CRH.39
Resistensi glukokortikoid terjadi karena pajanan terhadap sitokin inflamasi
dalam waktu yang lama. Proses ini melibatkan mitogen-activated protein kinase
(MAPK), nuclear factor kB (NF-kB) dan cyclooxygenase (COX). Kondisi stres
menyebabkan sistem saraf otonom menjadi labil yang dapat menjadi pencetus
timbulnya gejala asma.
Sitokin
Sitokin meningkatkan respon imun dan mempengaruhi patofisiologi banyak
penyakit termasuk kelainan sistem saraf pusat. Sitokin-sitokin perifer meningkatkan
pelepasan sitokin dari sel glia otak melalui nervus vagus dan glosofaringeus. Sitokin
dan aksis HPA berperan pada perkembangan asma dan depresi. Depresi ditandai
dengan aktivasi imun terutama sistem imun bawaan.
Depresi berhubungan dengan disregulasi neurotransmiter serotonin (5-HT).
Beberapa perubahan neurokimia pada sistem perifer dan 5-HT sentral terjadi pada
penderita depresi seperti penurunan kadar triptofan (TRP), perubahan fungsi
transporter 5-HT (5-HTT) serta perubahan reseptor otak 5-HT1A dan 5-HT2A.
-
Sitokin-sitokin seperti IFN-, IFN-, TNF-, IL-1 meningkatkan regulasi 5-HTT
sehingga menyebabkan penurunan 5-HT ekstraseluler. IFN- secara langsung
mempengaruhi aktivitas 5-HT dengan meningkatkan produksi IFN-, TNF- dan
IL-1. IFN- juga meningkatkan reseptor otak 5-HT1A dan 5-HT2.40
Enzim indoleamine 2,3-dioxygenase
Enzim indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) merupakan enzim pada jalur
L-TRP-kinurenin yang mengubah L-TRP, suatu prekursor 5-HT, menjadi
N-formilkinurenin sehingga tidak terjadi sintesis 5-HT sentral. IDO tersebar di
banyak jaringan seperti otak, paru, jantung, ginjal dan usus.41
Sitokin seperti IFN-, IFN-, TNF- dan IFN- meningkatkan ekspresi IDO.
IFN- memiliki efek lemah pada induksi IDO dan efek langsung terhadap protein
15-kD, suatu produk IFN--stimulated monocytes dan limfosit yang menstimulasi
IDO serta produksi IFN-.
Terapi IFN- pada penderita hepatitis C menyebabkan penurunan kadar TRP
(4-6 bulan pertama) dan peningkatan plasma kinurenin pada minggu kedua,
sementara kadar plasma kinurenin tetap sama seperti pada bulan kedua setelah
minggu ke-4, 16 dan 24, yang menandakan aktivitas IDO yang meningkat. Induksi
IDO juga melalui mekanisme independen IFN-, melibatkan sitokin proinflamasi
TNF-. Sitokin antiinflamasi seperti IL-4 dan IL-10 menurunkan metabolisme TRP.
Stimulasi IDO yang berlebihan menyebabkan deplesi konsentrasi plasma TRP
sehingga mengurangi sintesis 5-HT di otak yang berperan terhadap munculnya gejala
depresi. Selain TRP, 5-hyroksitriptofan (5-HTP) dan 5-HT sendiri dapat menjadi
IDO sehingga dikatakan turunnya kadar TRP dan 5-HT perifer di otak dapat
disebabkan oleh degradasi sentral 5-HT karena IDO. Hal lain yang menyebabkan
IFN- menstimulasi IDO berlebihan dengan menginisiasi jalur kinurenin yang
menghasilkan berbagai metabolit neuroaktif. Metabolit kinurenin ini berperan
kausatif sebab rasio kinurenin dan TRP berhubungan dengan tingkat depresi secara
positif.42
-
Gambar 3. Peran IFN- dalam depresi40
Metabolit neurotoksik dari jalur kinurenin
Metabolit yang dihasilkan melalui jalur kinurenin memiliki efek neurotoksik
seperti 3-hidroksi-kinurenin (3-OH-KYN) suatu metabolit langsung dari kinurenin
dan asam quinolinat (QUIN) yang dihasilkan berikutnya. Kinurenin perifer melewati
sawar otak melalui karier asam amino netral yang mudah masuk ke sistem saraf
pusat, dibawa oleh sel glia ke dalam otak dan selanjutnya dimetabolisme. Metabolit
neurotoksik ini menyebabkan neurodegenerasi. Peningkatan 3-OH-KYN atau QUIN
BBB
TRP KYN
Stimulasi reseptor NMDA yang
berlebihan kerusakan
hipokampus dan stres oksidatif
Stres oksidatif dan apoptosis
sintesis 5-HT
QUIN
3-OH-KYN
KYN KYNA
triptofan kinurenin
IDO
IL-10
TNF- IFN- IFN-
IL-4 - -
DEPRESI
IDO = Indolamine 2,3 deoxygenase, TRP = tryptophan, QUIN = quinolinic acid, 3-OH-KYN
= 3-hydroxy-kynurenine, 5-HT = serotonin, KYN = kynurenine, KYNA = kynurenate, BBB
= blood-brain barrier
-
atau keduanya ditemukan pada kondisi neurodegeneratif seperti penyakit Huntington,
Parkinson dan demensia akibat AIDS.43
Pada demensia akibat AIDS, kadar QUIN
cairan serebrospinal meningkat hingga 20 kali lipat dan mengakibatkan gangguan
kognitif dan motorik yang berat. Selain itu, peningkatan produksi 3-OH-KYN dan
QUIN menyebabkan kerusakan saraf pada penurunan fungsi kognitif akibat usia,
infeksi pada sistem saraf pusat, malaria, iskemik, hipoksia pada bayi baru lahir,
cedera akibat trauma dan epilepsi. 3-OH-KYN dan QUIN bertanggungjawab pada
kelainan psikiatri seperti ansietas, depresi dan skizofrenia.
Dalam kadar kecil, 3-OH-KYN bersifat neurotoksik dengan meningkatkan
stres oksidatif dan apoptosis neuron. 3-OH-KYN dibawa ke dalam sel oleh asam
amino netral dan setelah bereaksi dengan xantin oksidase akan menghasilkan reactive
oxygen species (ROS) suatu radikal superoksida, hidrogen peroksida dan radikal
hidroksi yang menyebabkan pembelahan DNA internukleosomal dan apoptosis.
Produksi ROS yang berlebihan menyebabkan depresi karena meningkatkan aktivitas
monoamin oksidase (MAO). Selain itu, polyunsaturated fatty acids (PUFA) rentan
terhadap oksidasi. Produksi ROS yang berlebihan menyebabkan destruksi fosfolipid
dan mengurangi viskositas membran sel. Perubahan viskositas membran sel ini akan
mempengaruhi densitas reseptor dan fungsi serotonergik atau katekolaminergik.
Produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan, peningkatan aktivitas MAO,
penurunan kadar katekolamin, gangguan struktur PUFA dan rasionya serta penurunan
densitas reseptor serotonergik dan katekolaminergik, semua ini menyebabkan
terjadinya depresi. Penyekat reuptake serotonin selektif dengan antioksidan dapat
mengembalikan produksi ROS yang berlebihan.44
Neurodegenerasi hipokampus
Depresi berhubungan dengan berkurangnya volume hipokampus. Penyekat
aksis HPA memberikan umpan balik negatif terhadap glukokortikoid. Kerusakan
hipokampus meningkatkan umpan balik negatif dengan berkurangnya reseptor
glukortikoid sehingga meningkatkan ativitas HPA. Atrofi hipokampus terjadi akibat
-
pengeluaran berlebihan neurotransmiter asam amino, seperti glutamat, yang bekerja
pada reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dan dihasilkan dari pajanan
glukokortikoid yang berlebihan. Magarinos dan McEwan menemukan disosiasi
antara parameter respon stres glukokortikoid dengan atrofi hipokampus pada tikus.
Hasilnya atrofi dendrit terjadi karena penyesuaian respon stres glukokortikoid setelah
stres berulang berhari-hari.45
Ketidakseimbangan sistem imun Th1 dan Th2
Beberapa pendapat mengatakan bahwa berkurangnya pajanan terhadap
mikroba bertanggungjawab terhadap peningkatan kejadian asma sehingga terjadi
perubahan respon sel T spesifik alergen melalui Th2. IL-4 berperan pada perubahan
IgE, produksi vascular cellular adhesion molecule 1 (VCAM-1) dan produksi
eosinofil. IL-5 berperan pada diferensiasi eosinofil sedangkan IL-13 pada
hiperesponsivitas jalan napas.46
Keseimbangan sitokin Th1-Th2 pada penderita asma dengan depresi belum
banyak diteliti. Pavon dkk memeriksa kadar kortisol, sitokin Th1 (IL-2 dan IFN-)
dan Th2 (IL-4 dan IL-13) pada 33 penderita depresi yang tidak diterapi dengan 33
kontrol tanpa depresi. Hasilnya, penderita depresi menunjukkan respon imun Th2
yang lebih besar.14
Nuclear factor kB
Nuclear factor kB (NF-kB) adalah faktor transkripsi utama yang dipengaruhi
oleh sitokin proinflamasi dan mediator stres lainnya, berperan pada imunitas.
Disregulasi jalur NF-kB terjadi pada banyak penyakit seperti asma dan depresi.47
NF-kB terdapat dalam sitoplasma dalam bentuk inaktif, terikat dengan
inhibitornya IkB. Ketika sitokin proinflamasi seperti TNF- berikatan dengan
reseptornya, terjadi translokasi NF-kB ke nukleus dan menyebabkan ekspresi gen.
Aktivasi jalur ini diduga berhubungan dengan patofisiologi depresi karena munculnya
sitokin tertentu dan adanya neuron berisi serotonin juga membawa NF-kB.48
-
Asma ditandai dengan aktivasi abnormal sitokin dan molekul adhesi serta
dicetuskan oleh berbagai penyebab yang menyebabkan aktivasi NF-kB. NF-kB
memiliki peran penting dalam inflamasi akibat alergi dan glukokortikoid inhalasi
memiliki efek menghambat NF-kB.49
Stres oksidatif
Pada penderita asma terjadi penurunan kapasitas sistem antioksidan tubuh
alami terutama saat eksaserbasi. Kadar stres oksidatif meningkat tidak hanya pada
jalan napas tapi juga sistemik dan kadar stres oksidatif ini berhubungan dengan
keparahan penyakit. Selain itu peningkatan stres oksidatif berakibat pada pergeseran
respon imun menjadi fenotip Th2.50
Stres psikologis mempengaruhi kemampuan tubuh mengatasi ROS dan
peningkatan stres oksidatif. Depresi berhubungan dengan peningkatan ROS dan
kerusakan oksidatif berat lainnya.51
Peningkatan respon imun bawaan dan inflamasi berhubungan dengan depresi
dan meningkatkan stres oksidatif. Stimulasi yang berlebihan terhadap enzim IDO
meningkatkan kadar metabolit kinurenin dan 3-kinurenin yang meningkatkan stres
oksidatif.40
Prostaglandin dan COX-2
COX-2 dan metabolitnya mempengaruhi paru sebagai mediator pro dan
antiinflamasi. Ekspresi COX-2 meningkat pada penderita asma dan peningkatan
aktivitas COX-2 menekan respon asma. Kadar prostaglandin meningkat pada
penderita depresi. Tidak seperti kebanyakan jaringan, COX-2 diekspresikan di otak
dan berinteraksi dengan sistem imun dan neurotransmiter. COX-2 meningkatkan
kadar PGE2 yang merangsang pengeluaran IL-6. Hal ini menjelaskan mengapa terapi
dengan penyekat COX-2 berhubungan dengan pengurangan gejala depresi pada
beberapa penelitian. Aktivasi COX-2 meningkatkan konsentrasi PGE2 yang akan
menstimulasi aksis HPA. Jalur COX juga berhubungan dengan glukokortikoid.52
-
Prostaglandin menghasilkan PG D2, E2 dan F2 yang mempengaruhi jalan
napas, fenotip Th2, stimulasi sitokin proinflamasi, meningkatkan produksi mukus dan
kebocoran vaskular serta bronkokonstriksi. Prostaglandin meningkat di cairan
serebrospinal, serum dan saliva penderita depresi dan berhubungan dengan tingkat
keparahannya.53,54
-
2.3 Kerangka Teori
Faktor kerentanan genetik
Paparan stres psikologikal
BRAIN / CNS5-HT
IFN-
Stres oksidatifPengobatan
glukokortikoid kronik
Disregulasi aksis HPA/Resistensi glukokortikoid
Th2 immune preference Th1 immune
COX2, PG
Disregulasi katekolamin NFkB, dan / atau
cAMP Aktivitas NK1
ASMA BRONKIAL DEPRESI
-
2.4 Kerangka Konsep
Asma bronkial tidak terkontrol
Tingkat depresi Kadar IFN-
-
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1 Jenis Penelitian
Jenis penelitian ini adalah studi obeservasional analitik korelatif dengan
rancangan case control.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di poliklinik alergi imunologi unit rawat jalan RSMH
Palembang mulai Juli sampai dengan September 2014.
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian
3.3.1 Populasi Penelitian
Kelompok kasus adalah penderita asma bronkial tidak terkontrol yang
mengalami depresi. Kelompok kontrol adalah penderita asma bronkial tidak
terkontrol tanpa depresi.
3.3.2 Sampel Penelitian
3.3.2.1 Kriteria Penyertaan
1. Penderita asma bronkial tidak terkontrol berdasarkan Asthma Control Test
(ACT) disertai depresi berdasarkan skrining menggunakan Becks
Depression Inventory (BDI) dan ditetapkan diagnosis berdasarkan ICD
10/DSM IV-TR.
2. Penderita berusia 17-60 tahun.
3. Dapat berbahasa Indonesia.
4. Dapat menulis dan membaca.
5. Bersedia menandatangani informed consent.
-
3.3.2.2 Kriteria Penolakan
1. Penderita gangguan psikosis.
2. Penderita penyakit kronis seperti penyakit ginjal kronis, penyakit jantung
kronis, penyakit paru obstruktif kronis.
3. Penderita infeksi akut.
4. Penderita yang sudah didiagnosis atau menunjukkan kuat penyakit
autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, penyakit
Graves.
5. Sedang mendapat terapi steroid oral.
6. Sedang medapat terapi steroid inhalasi dosis tinggi (2000 g/hari
beclomethasone equivalent).
7. Sedang mendapat terapi NSAID, aspirin.
8. Sedang mendapat terapi antidepresi.
3.3.2.3 Besar Sampel
Perhitungan besar sampel penelitian menggunakan rumus untuk uji korelasi.
Z + Z 2
n + 3
0,5In [(1 + r)/(1 r)]
1,96 + 1,28 2
n + 3
0,5In [(1 + 0,5)/(1 0,5)]
n 37,7, dibulatkan menjadi 40
-
Keterangan
n = Besar sampel
Z = Derivat baku
Z = Derivat baku
r = Koefisien korelasi minimal yang dianggap bermakna
Kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5% sehingga Z adalah 1,96. Kesalahan
tipe II () sebesar 10% sehingga Z adalah 1,28. Koefisien korelasi (r) antara
tingkat depresi dengan IFN- diperkirakan 0,5. Besar sampel minimal
ditetapkan sebesar 40 orang.
3.3.2.4 Teknik Pengambilan Sampel
Sampel penelitian ini adalah seluruh populasi yang memenuhi kriteria
penyertaan dan tidak terdapat kriteria penolakan. Sampel diambil dengan
consecutive sampling yaitu secara berurutan sampai memenuhi jumlah sampel
yang dibutuhkan.
3.4 Variabel Penelitian
Variabel bebas (independent) : Kadar IFN- serum
Variabel terikat (dependent) : Skor BDI
3.5 Batasan Operasional
1. Penderita asma yang tidak terkontrol adalah penderita asma dengan skor
ACT 19.
2. Penderita depresi adalah penderita dengan skor BDI 10.
3. Kadar IFN- serum adalah kadar IFN- yang diukur dengan
menggunakan metode enzyme-linked immunosorbent assay kits (Human
IFN- ELISA R&D System). Rentang standar deteksi pengukuran kadar
IFN- 8 1000 pg/ml. Jika didapatkan hasil kadar IFN- diluar nilai
-
deteksi maka akan diambil nilai terendah atau tertinggi dari batas nilai
yang dideteksi oleh kit (Quantikine Human IFN- Immunoassay, R&D
Systems, USA).
4. Penderita gangguan psikosis adalah penderita gangguan mental berat
dimana seseorang kehilangan kemampuan untuk mengenali realita atau
berhubungan dengan orang lain dan biasanya berperilaku dengan cara
yang tidak tepat dan aneh. Psikosis muncul sebagai gejala dari sejumlah
gangguan suasana hati (mood) dan gangguan kepribadian, skizofrenia,
halusinasi, delusi, katatonia dan penyalahgunaan zat.
5. Penderita penyakit ginjal kronis adalah penderita yang sebelumnya
memiliki riwayat penyakit gagal ginjal yaitu mengalami penurunan fungsi
ginjal dengan laju filtrasi glomerulus < 60 ml/menit/1,73 m2 selama 3
bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal. Laju filtrasi glomerulus
dihitung berdasarkan rumus Cockroft-Gault.
6. Penderita penyakit jantung kronis adalah penderita yang sebelumnya
memiliki riwayat penyakit gagal jantung kronis dan memenuhi kriteria
Framingham, yaitu:
Kriteria mayor 1. Paroksismal nokturnal dispneu
2. Distensi vena leher
3. Ronkhi paru
4. Kardiomegali
5. Edema paru akut
6. Gallop S3
7. Peningkatan tekanan vena jugularis
8. Refluks hepatojugular
Kriteria minor 1. Edema ekstremitas
2. Batuk malam hari
3. Dispneu deffort
4. Hepatomegali
-
5. Efusi pleura
6. Penurunan kapasitas vital 1/3 dari normal
7. Takikardia (> 120 kali/menit)
Dinilai ada apabila memenuhi 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan
2 kriteria minor.
7. Penderita penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) adalah penderita dengan
penyakit paru kronis yang ditandai oleh hambatan aliran udara di saluran
napas yang bersifat nonreversibel atau reversibel parsial. PPOK
ditentukan melalui pengukuran spirometri (VEP1, VEP1 prediksi, KVP,
VEP1/KVP).
8. Penderita infeksi akut adalah penderita yang ditemukan tanda-tanda
infeksi akut dalam 3 minggu terakhir dari anamnesis, pemeriksaan fisik,
seperti demam, ISPA, infeksi saluran kemih, faringitis.
9. Penderita dengan klinis kuat lupus eritematosus sistemik (LES) adalah
penderita yang dari anamnesis dan pemeriksaan fisik menunjukkan klinis
kuat adanya LES, seperti adanya ruam malar (eritema menetap, datar atau
menonjol pada malar), ruam diskoid (bercak eritema menonjol dengan
dengan gambaran keratotic scaling yang melekat dan sumbatan folikular
dan parut atrofi), fotosensitivitas (paparan sinar ultraviolet yang
menyebabkan ruam kulit), artritis (non erosif pada dua atau lebih
persendian perifer, disertai bengkak dan nyeri), ulkus mulut (tidak nyeri,
biasanya pada daerah palatum).
10. Penderita dengan klinis kuat artritis reumatoid (AR) adalah penderita yang
dari anamnesis dan pemeriksaan fisik menunjukkan klinis kuat adanya
AR, seperti adanya gejala konstitusional (mudah lelah, anoreksia, berat
badan menurun, demam) disertai kekakuan pagi hari pada sendi atau di
sekitarnya setidaknya selama 1 jam, artritis pada tiga atau lebih area sendi,
setidaknya satu sendi dari pergelangan tangan, sendi MCP atau sendi PIP,
-
artritis yang simetris dan adanya nodul reumatoid. Keluhan di atas
sekurangnya sudah berlangsung selama 6 minggu.
11. Penderita dengan klinis kuat penyakit Graves adalah penderita yang dari
anamnesis dan pemeriksaan fisik menunjukkan klinis kuat penyakit
Graves, seperti hipertiroid (indeks Wayne 20), struma difusa,
oftalmopati (eksoftalmus) dan dermopati.
3.6 Cara Kerja
3.6.1 Prosedur Pengambilan Sampel
Pada seluruh subjek penelitian yang masuk kedalam kriteria penyertaan
dilakukan:
1. Pengambilan data demografik, meliputi umur, jenis kelamin, pekerjaan,
tingkat pendidikan, jenis obat yang dikonsumsi, riwayat merokok dan
asma bronkial.
2. Pemeriksaan fisik, meliputi tinggi dan berat badan, indeks massa tubuh
(IMT).
3. Penjelasan mengenai materi ACT dan diisi sendiri oleh penderita.
Apabila skor ACT 19, dilanjutkan dengan pengisian kuisioner BDI.
Jika skor BDI 10, dilanjutkan dengan wawancara struktur untuk
menegakkan diagnosis depresi berdasarkan DSM-IV TR.
4. Pemeriksaan IFN- serum dilakukan di Laboratorium Prodia Palembang.
3.6.2 Prosedur Pengolahan Sampel IFN- Serum
3.6.2.1 Penanganan Sampel
- Sampel diambil dari darah vena sebanyak 7 ml dengan menggunakan
disposable syringe 10 ml secara aseptik. Sampel kemudian dimasukkan
ke dalam tabung penyimpanan dari plastik.
-
- Sampel disimpan di dalam lemari pendingin pada suhu -20C sehingga
dalam waktu sampai dengan 12 bulan tidak terjadi perubahan kadar zat di
dalamnya.
- Setelah jumlah sampel tercukupi, seluruh sampel diperiksa kadar IFN--
nya dalam waktu yang bersamaan.
3.6.2.2 Pemeriksaan Kadar IFN- Serum
Pengukuran kadar IFN- serum menggunakan human IFN- Elisa R&D
System DIF50.
3.7 Kerangka Kerja
Penderita asma bronkial yang memenuhi kriteria penyertaan,
bersedia mengikuti penelitian secara sukarela dan menandatangani
informed consent
Skrining dengan BDI
Penegakan diagnosis depresi dengan ICD 10/DSM-IV TR
Pengambilan sampel darah
Pengumpulan data
Pengolahan data
Pelaporan
-
3.8 Analisis Data
Data yang dikumpulkan akan diolah dengan menggunakan program SPSS
versi 11.5 for Windows, disajikan dalam bentuk tabel dan grafik. Untuk
menilai korelasi digunakan uji korelasi Spearman. Tingkat kemaknaan yang
digunakan adalah p < 0,05.
3.9 Rencana Analisis Data
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian
Karakteristik Asma tidak terkontrol Asma tidak terkontrol p-value
dengan depresi tanpa depresi
Usia (tahun)
Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan
IMT (kg/m2)
< 18,5
18,5 22,9
> 22,9
Pendidikan
Tidak sekolah
SD
SMP
SMA
Perguruan tinggi
Pekerjaan
Tidak bekerja
PNS
Karyawan swasta
Buruh
Tani
Riwayat merokok (tahun)
Riwayat asma bronkial (tahun)
Rerata skor BDI
Rerata skor ACT
-
Tabel 2. Kadar IFN- serum
Subjek Kadar IFN- serum
1
.
.
.
40
41
.
.
.
80
Keterangan: 1-40 : Kelompok kasus
41-80 : Kelompok kontrol
Grafik 1. Korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN-
kelompok kasus
kelompok kontrol
0
50
100
150
200
250
300
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Kadar IFN-
Skor BDI
-
3.10 Jadwal Pelaksanaan
Kegiatan Mei
2014
Juni
2014
Juli
2014
Agust
2014
Sept
2014
Okt
2014
Nov
2014
Persiapan
Pembacaan proposal
Pelaksanaan
penelitian
Pengolahan data
Pelaporan
-
BAB IV
JUSTIFIKASI ETIK
4.1 Rangkuman Karakteristik Penelitian
Depresi merupakan gangguan psikosomatik yang mengenai 15-21% dari
populasi yang datang ke layanan kesehatan primer.6 Angka kejadian depresi lebih
tinggi pada penderita penyakit kronis seperti asma. IFN-, suatu sitokin antiinflamasi
yang dihasilkan dari aktivasi sel Th1, menekan aktivitas sitokin-sitokin proinflamasi
yang dihasilkan oleh Th2. Bersama-sama dengan sitokin proinflamasi TNF-, IFN-
mempengaruhi terjadinya depresi melalui aktivitas aksis HPA.
Beberapa studi terdahulu yang menganalisa hubungan tingkat depresi dengan
kadar IFN- pada penderita asma memberikan hasil yang berbeda sehingga peneliti
tertarik untuk mengetahui korelasi ketiganya pada penderita asma di RSMH
Palembang. Penelitian ini dirancang dengan desain case control dengan kelompok
kasus adalah penderita asma tidak terkontrol dengan depresi dan penderita asma tidak
terkontrol tanpa depresi sebagai kelompok kontrol . Penelitian ini diharapkan dapat
memberikan data mengenai korelasi tingkat depresi dengan kadar IFN- pada
penderita asma di RSMH Palembang dan menjadi acuan untuk meningkatkan
kualitas pelayanan terhadap penderita asma dengan depresi. Pemeriksaan dilakukan
di laboratorium Prodia Palembang.
4.2 Prosedur Pelaksanaan Etik
Penelitian ini dilakukan di poliklinik alergi imunologi penyakit dalam unit
rawat jalan RSMH Palembang. Kedua kelompok penelitian menandatangani
informed consent dan mengisi kuisioner BDI dilanjutkan dengan pengambilan sampel
darah untuk pemeriksaan IFN- serum yang diperiksa di laboratorium Prodia
Palembang.
-
4.3 Analisis Kelayakan Etik
Penelitian ini dilakukan berdasarkan telaah pustaka dan berbagai penelitian
yang telah dilakukan sebelumnya. Penelitian ini memiliki landasan ilmiah yang kuat
dan diharapkan memberikan hasil yang bermanfaat. Prosedur pemeriksaan tidak
membahayakan subjek penelitian. Logistik penelitian akan ditanggung oleh peneliti
dan subjek penelitian akan diperlakukan sesuai dengan etik yang berlaku.
4.4 Simpulan
Berdasarkan uraian di atas, penelitian ini memiliki landasan ilmiah yang kuat
dan tidak membahayakan subjek penelitian. Jika dilaksanakan sesuai dengan
prosedur yang benar, penelitian ini akan memberikan manfaat bagi penderita dan
klinisi. Peneliti berkeyakinan penelitian ini layak etik untuk dilaksanakan.
-
DAFTAR PUSTAKA
1. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31(1): 143-178.
2. Demoly P, Gueron B, Annunziata K, et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev 2010;19:116, 150157.
3. Thomas M, Price D. Impact of co-morbidities on asthma. Expert Rev Clin Immunol 2008:4; 731-742.
4. Cluley S, Cochrane GM. Psychological disorder in asthma is associated with poor control and poor adherence to inhaled steroids. Respir Med 2001;95: 37-39.
5. Kessler RC, Barber C, Bimbaum HG, et al. Depression in the workplace: Effect on short-term disability. Health Aff (Millwood) 1999;18: 167-171.
6. Zielinski TA, Brown ES, Netjek VA, et al. Depression in asthma: Prevalence and clinical implications. Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2000;2:
153-158.
7. Osler W. The Principles and Practice of Medicine. Edinburgh: Y.J. Pentland, 1892.
8. Vuillermin PJ, Brennan SL, Robertson CF, et al. Anxiety is more common in children with asthma. Arch Dis Child 2010;95(8): 624-629.
9. Curran DR., L. Cohn. Advances in mucous cell metaplasia: A plug for mucus as a therapeutic focus in chronic airway disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 2010;
42: 268275.
10. Hansen G, G. Berry, R. DeKruyff, D. Umetsu. Allergen-specific Th1 cells fail to counterbalance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway
inflammation. J. Clin. Invest 1999;103: 175183.
11. Charlotte M, Karin P, Naiqian N, et al. IFN- acts on the airway epithelium to inhibit local and systemic pathology in allergic airway disease. The Journal of
Immunology 2011;187: 38153820.
-
12. Hosseini RF, Azad FJ, Talee A, Miri S, et al. Assesment of the immune system activity in Iranian patients with major depression disorder (MDD).
Iran J Immunol 2007;4(1): 38-43.
13. Maes M, Song C, Lin A, et al. The effects of psychological stress on the immune system in human. Biological Psychiatry 1997; 42:50.
14. Pavon L, Sandoval-Lopez G, Eugenia HM, et al. Th2 cytokine response in major depressive disorder patients before treatment. J Neuroimmunol
2006;172: 1346-1353.
15. Zielinski TA, Brown ES, Netjek VA, et al. Depression in asthma: Prevalence and clinical implications. Primary Care Companion J Clin Psychiatry
2000;2: 153-158.
16. http://www.balita.anda.indoglobal.com. Penyakit asma 5 besar penyebab kematian di dunia.
17. Departemen Kesehatan. Asma di Indonesia. http://www.depkes.co.id (diakses 10 Mei 2014).
18. Heru S. Penyebab penyakit asma dan faktor pencetus asma. http://www.mediascore.com/index/php (diakses 10 Mei 2014).
19. Goodman A. The immune response. In: Stites DP, Terr AS (eds). Basic and clinical immunology. 7th ed. CT Appleton and Lange; 1991. p36.
20. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996;383: 787-793.
21. Renzi PM, Turgeon JP, Marcotte JE, et al. Reduced interferon- production in infants with bronchiolitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:
1417-1422.
22. Smart JM, Horak E, Kemp AS, et al. Polyclonal and allergen-induced cytokine responses in adults with asthma: Resolution of asthma is associated
with normalization of IFN-gamma responses. J Allergy Clin Immunol
2002;110: 450-456.
23. Leonardo KT, Bruna PF, Bianca AB, et al. The role of interferon- on immune and allergic responses. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100: 137-144.
-
24. Szabo SJ, Kim ST, Costa GL, et al. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell 2000;100: 655-669.
25. Finotto S, Neurath MF, Glickman JN, et al. Development of spontaneous airway changes consistent with human asthma in mice lacking T-bet. Science
2002;295: 336-338.
26. Zheng W, Flavell RA. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells. Cell 1997;89:
587-596.
27. Zhang DH, Yang L, Cohn L, et al. Inhibition of allergic inflammation in a murine model of asthma by expression of a dominant-negative mutant of
GATA-3. Immunity 1999;11: 473-482.
28. Lamkhioued B, Abdelilah SG, Hamid Q, Mansour N, et al. The CCR3 receptor is involved in eosinophil differentiation and is up-regulated by Th2
cytokines in CD34+ progenitor cells. J Immunol 2003;170: 537-547.
29. Patel HJ, Belvisi MG, Donnelly LE, et al. Constitutive expression of type I NOS in human airway smooth muscle cells: evidence for an antiproliferative
role. FASEB J 1999;13: 1810-1816.
30. Sehra S, Pynaert G, Tournoy K, et al. Airway IgG counteracts specific and bystander allergen-triggered pulmonary inflammation by a mechanism
independent on FcgR and IFN-. J Immunol 2003;171: 2080-2089.
31. Hawari D. Manajemen Stres Cemas dan Depresi. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2008.
32. Sadock BJ, Sadock VA. Synopsis of psychiatry. In: Kaplan, Sadock. Behavior sciences/clinical psychiatry. 10
th ed. Lippincott Williams &
Wilkins; 2007. Hal.527-530.
33. Keltner NL, Schueke LH, Bostrom CE. Psychiatric Nursing: A Psycho Teraupetic Management Approach. St Louis: Mosby Year Book; 1991.
34. Morana EK, Mehtab N, Kring AM. Emotional responding in depression: Distinctions in the time course of emotion. Cognition and Emotion 2012;26:
1153-1175.
-
35. Laraia MT, Stuart GW. Stuart & Sundeens Principles and Practice of
Psychiatric Nursing. Mosby-Year Book; 1997.
36. Timonen M, Jokelainen J, Hakko H, et al. Atopy and depression: Results from
the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study. Mol Psychiatry 2003;8: 738
744.
37. Lieshout RJ, MacQueen G. Psychological factors in asthma. Allergy,
Asthma, and Clinical Immunology 2008;4(1): 1228.
38. Shanks N, Lightman SL. The maternal-neonatal neuro-immune interface: Are
there long-term implications for inflammatory or stress-related disease?.
J Clin Invest 2001;108: 15671573.
39. Heuser I, Bissette G, Dettling M, et al. Cerebrospinal fluid concentrations of
corticotropin-releasing hormone, vasopressin, and somatostatin in depressed
patients and healthy controls: Response to amitriptyline treatment. Depress
Anxiety 1998;8: 7179.
40. Wichers MC, Maes M. The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon--induced depression. J Psychiatry Neurosci 2004;29(1): 11-17.
41. Fujigaki S, Saito K, Sekikawa K, et al. Lipopolysaccharide induction of indoleamine 2,3-dioxygenase is mediated dominantly by an IFN-gamma-
independent mechanism. Eur J Immunol 2001;31(8): 2313-2318.
42. Maes M, Verkerk R, Bonaccorso S, et al. Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into
kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. Life Sci
2002;71(16): 1837.
43. Chao CC, Hu S, Gekker G, et al. U50,488 protection against HIV-1-related neurotoxicity: Involvement of quinolinic acid suppression.
Neuropharmacology 2000;39(1): 150-160.
44. Bilici M, Efe H, Koroglu MA, et al. Antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in major depression: Alterations by antidepressant treatments.
J Affect Disord 2001;64(1): 43-51.
-
45. Magarios AM, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: Comparison of stressors. Neuroscience
1995;69(1): 83-8.
46. OByrne PM. Cytokines or their antagonists for the treatment of asthma. Chest 2006;130: 244-250.
47. Kumar A, Takada Y, Boriek AM, et al. Nuclear factorkappaB: Its role in health and disease. J Mol Med 2004;82: 434448.
48. Bethea CL, Reddy AP, Smith LJ. Nuclear factor kappa B in the dorsal raphe of macaques: an anatomical link for steroids, cytokines and serotonin.
J Psychiatry Neurosci 2006;31: 105114.
49. Hancox RJ, Stevens DA, Adcock IM, et al. Effects of inhaled beta agonist and corticosteroid treatment on nuclear transcription factors in bronchial mucosa
in asthma. Thorax 1999;54: 488492.
50. Wright RJ, Cohen RT, Cohen S. The impact of stress on the development and expression of atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5: 2329.
51. Bowler RP. Oxidative stress in the pathogenesis of asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2004;4: 116122.
52. Pace TW, Hu F, Miller AH. Cytokine effects on glucocorticoid receptor function: Relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and
treatment of major depression. Brain Behav Immun 2007;21: 919.
53. Rolin S, Masereel B, Dogne JM. Prostanoids as pharmacological targets in COPD and asthma. Eur J Pharmacol 2006;533: 89100.
54. Nishino S, Ueno R, Ohishi K, et al. Salivary prostaglandin concentrations: Possible state indicators for major depression. Am J Psychiatry 1989;146:
3658.