TUGAS TERSTRUKTURNUTRISIANTIOKSIDAN ENDOGEN : MELATONIN

Disusun Oleh:RIRI FAUZIYYA(G1F011028)INAS KHAIRANI(G1F011060)KHARISMA ADITYA(G1F011014)NOVA AMALIA(G1F011046)

KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONALUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMANFAKULTAS KEDOKTERAN DAN LMU-ILMU KESEHATANJURUSAN FARMASIPURWOKWERTO2013

KATA PENGANTARDengan mengucapkan puji syukur kehadirat allah SWT, dan berkat rahmat dan izinnya juga penulis telah dapat menyelesaikan makalah sesuai dengan waktu yang ditetapkan dengan judul ANTIOKSIDAN ENDOGEN : MELATONIN. Tujuan pembuatan makalah ini agar bermanfaat bagi kita semua. Sehubungan dengan hal ini, pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terimakasih yang dalam kepada dosen pembimbing mata kuliah Nutrisi.Penulis sangat penyadari bahwa, penulisan makalah ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, penulis mengaharapkan masukan, saran dan kritik yang menunjang untuk kesempurnan makalah ini . Mudah-mudahan makalah ini bermanfaat bagi kita semua dan bagi siapa saja yang memerlukannya.Purwokerto, Mei 2013

Penulis

BAB I1.1 Latar BelakangSenyawa antioksidan adalah senyawa pemberi elektron (electron donors) secara biologis. Pengertian antioksidan adalah senyawa yang mampu menangkal atau meredam dampak negatif oksidan dalam tubuh. Antioksidan bekerja dengan cara mendonorkan satu elektronnya kepada senyawa yang bersifat oksidan sehingga aktivitas senyawa oksidan tersebut dapat diredam (Winarsi 2011). Keseimbangan oksidan dan antioksidan sangat penting karena berkaitan dengan berfungsinya sistem imunitas tubuh. Sel imun memerlukan antioksidan dalam kadar tinggi dibandingkan dengan sel-sel lain. Defisiensi antioksidan yang berupa vitamin C, vitamin E, Selenium, seng dan glutation dalam derajat ringan hingga berat sangat berpengaruh terhadap respons imun (Meydani et al 1995 diacu dalam Winarsi 2011).Secara umum, antioksidan dikelompokkan menjadi 2, yaitu antioksidan enzimatis dan non-enzimatis. Antioksidan enzimatis misalnya enzim superoksida dismutase (SOD), katalase, dan glutation peroksidase. Antioksidan nonenzimatis dibagi dalam 2 kelompok lagi yaitu antioksidan larut lemak seperti tokoferol, karotenoid, flavonoid, quinon, dan bilirubin; antioksidan larut air seperti asam askorbat, asam urat, protein pengikat logam, dan protein pengikat heme (Winarsi 2011).Menurut Winarno (2004) antioksidan dikelompokan menjadi dua, yaitu antioksidan primer dan sekunder. Antioksidan primer adalah suatu zat yang dapat menghentikan reaksi berantai pembentukan radikal yang melepaskan hydrogen. zat-zat yang termasuk golongan antioksidan primer dapat berasal dari alam maupun buatan. Antioksidan sekunder adalah suatu zat yang dapat mencegah kerja peroksidan.Sementara menurut Basu et al (1999), antioksidan terdiri dari dua macam, yaitu antioksidan endogen dan eksogen. Antioksidan eksogen yaitu bersumber dari makanan, terdiri atas tokoferol (vitamin E), asam askorbat (vitamin C), karotenoid dan flavonoid. Antioksidan jenis eksogen ini dapat dimodifikasi dengan makanan dan suplemen. Sistem pertahanan antioksidan dalam sel dapat menurunkan pengaruh negatif dari radikal bebas. Antioksidan eksogen adalah senyawa-senyawa yang memiliki daya antioksidan yang berasal dari luar tubuh, contohnya adalah vitamin A, asam askorbat, tokoferol, dan beberapa polifenol (Ming et al. 2009). Senyawa-senyawa ini dapat diperoleh dari tanaman atau hewan yang kita konsumsi. Antioksidan endogen yaitu sejumlah komponen protein dan enzim yang disintesis dalam tubuh yang berperan dalam menangkal oksidasi oleh radikal bebas yang terdiri dari katalase, superoksida dismutase, serta protein yang berikatan dengan logam seperti transferin dan seruloplasmin. Antioksidan endogen merupakan antioksidan yang dihasilkan oleh tubuh, berupa enzim yang dapat mengubah radikal bebas menjadi radikal bebas lain atau senyawa lainnya yang lebih tidak berbahaya bagi tubuh. Beberapa contoh enzim antioksidan endogen adalah superoksida dismutase, katalase, dan glutation peroksidase (Ming et al. 2009).

1.2 Rumusan Masalaha. Apa yang dimaksud dengan melatonin?b. Apa saja manfaat melatonin?c. Bagaimana mekanisme pembentukan melatonin?d. Bagaimana mekanisme melatonin sebagai antioksidan?e. Bagaimana hubungan melatonin dan sistem imun?f. Bagaimana hubungan melatonin dan immunosenescence?

1.3 TujuanTujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk menambah pengetahuan tentang antioksidan endogen dan bermanfaat bagi kita semua.

1.4

BAB II2.1 MelatoninMelatonin atau N-acetyl-5 methoxytriptamine pertama kali diidentifikasikan dari ekstrak kelenjar hipotalamus bovine oleh Learner dan kawan-kawan pada tahun 1950 sebagaimana dikutip oleh Liebman PM, kemudian mereka memberi nama substansi tersebut melatonin (dari bahasa Yunani : melas = gelap dan tonein = menekan), berdasarkan kemampuan melatonin untuk mengagregasi granula-granula melanin dan mencerahkan warna kulit katak. (Liebman P.M, 1997)Berikut adalah struktur kimia hormon melatonin.

Melatonin adalah hormon peptida golongan indolamin. Sintesis dan pelepasan melatonin dipicu oleh kegelapan dan dihambat oleh cahaya. Informasi fotik dari retina ditransmidikan ke kelenjar hipotalamus melalui nukleus suprachiasma dan sistem saraf simpatik. Input neural ke kelenjar berupa norepinefrin dan outputnya adalah melatonin. Pada singa hari, sel-sel fotoreseptor retina mengalami hiperpolarisasi, sehingga menghambat pelepasan norepinefrin. Pada saat gelap, fotoreseptor melepaskan norepinefrin sehingga mengaktifkan sistem tersebut, dan jumlah dari reseptor adrenergik 1 dan 1 pada kelenjar akan meningkat, aktifitas arylalkylamine N-acetytransferase meningkat, mengawali sintesis dan pelepasan methionin. (Langer M, 1994)Hormon melatonin mencapai aliran darah melalui difusi pasif. Pada manusia, sekresi melatonin meningkat segera setelah onset gelap, puncaknya pada tengah malam (antara pukul 02.00-04.00), dan secara gradual berkurang menjelang dini hari. Konsentrasi melatonin serum sangat bervariasi tergantung pada usia. Bayi berumur 3 bulan mensekresi melatonin dalam jumlah yang sangat sedikit. Sekresi melatonin meningkat dan menjadi sirkardian pada bayi yang usianya lebih tua. Puncak kadar/konsentrasi melatonin nokturnal paling tinggi (kira-kira 325 pg per mililiter / 1400pmol per liter) pada usia satu hingga tiga tahun. Pada usia dewasa muda yang normal, kadar pada saat siang dan tengah malam ialah 10 dan 60 pg per mililiter (40 dan 260 pmol per liter). Bersamaan dengan penuaan, kadar puncak melatoin tercapai lebih lambat 1 jam dari normal dan kadar puncak melatonin tersebut hanya 50% dari kadar orang dewasa muda. (Langer M, 1994)

2.2 Manfaat MelatoninMelatonin memiliki banyak fungsi dalam tubuh manusia, dengan berbagai cara fungsi ini berkaitan dengan pertahanan keseimbangan. Seperti seorang pemimpin orkestra, melatonin menjaga agar sistem-sistem tubuh yang beragam tetap selaras dan berfungsi sebagai satu kesatuan yang harmonis. Melatonin membantu memperbaiki sistem-sistem tubuh berkomunikasi satu dengan yang lain dan dengan lingkungan luarnya. Antara lain fungsinya adalah membantu menormalkan siklus tidur sehingga mampu mengatasi gangguan sulit tidur ( insomnia) dan meningkatkan kualitas tidur, membantu meningkatkan daya tahan tubuh, Membantu menjaga keseimbangan hormonal tubuh serta mengatasi gangguan mood dan stress, Membantu mengoptimalkan fungsi jantung dan pembuluh darah (kardiovaskular) serta fungsi otak dan sistem saraf (kognitif), Sebagai antioksidanuntuk menetralisir efek radikal bebas pencetus kanker, tumor ganas dan sejenisnya (anti tumor dan kanker), Menjaga kesehatan kulit, rambut dan sel darah merah, Membantu mencegah dan mempercepat penyembuhan Premenstrual Syndrome (PMS), penyakit alzheimer, arteriosclerosis dan strokeDalam otak, melatonin menekan aktivitas gelombang otak dan menyiapkan untuk tidur. Pada jantung dan sistem peredaran darah, melatonin mengurangi kemungkinan terbentuknya gumpalan-gumpalan darah yang pada gilirannya membantu melindungi dari serangan jantung dan stroke. Melatonin meningkatkan kemampuan sel-sel darah putih untuk membentuk antibodi. Di seluruh tubuh, melatonin bertindak langsung atas sel-sel sebagai antioksidan yang melindungi sel-sel tubuh dari kerusakan akibat radikal bebas, yakni senyawa senyawa kimia yang dapat menimbulkan kanker dan penyakit lain.Melatonin bertindak sebagai antioksidan yang melindungi sel-sel tubuh dari kerusakan akibat radikal bebas. Kelenjar pineal telah dihubungkan dengan system imun. Imunodepresi dapat diatasi dengan pemberian melatonin. Timus merupakan salah satu target organ utama dari melatonin dan efek peningkatan imunnyadimediasikan oleh opioid, derivate dari sel T-helper, limfokin dan hormon-hormon pituitari. Limfokin seperti gamma-interferon dan IL-2 seperti juga hormone-hormon timus dapat memodulasi sintesis melatonin di kelenjar pineal. Kelebihan melatonin dibanding antioksidan lain adalah sebagai pemangsa radikal bebas yang efisien, terutama paling efektif terhadap radikal OH dan melatonin tidak berefek samping yang merugikan tubuh walaupun dalam dosis tinggi, selain rasa mengantuk. Melatonin tidak seperti antioksidan lain yang secara kimia dapat menjadi tidak stabil jika telah mengikat radikal bebas.Berbagai studi secara in vitro dan in vivo telah membuktikan bahwa melatonin memiliki efek onkostatik pada kanker payudara. Kanker payudara merupakan salah satu kanker yang terinduksi pada paparan estrogen. Estrogen dapat menstimulasi proliferasi sel epitel payudara melewati 2 cara yaitu berikatan dengan reseptor sehingga menyebabkan propagasi dan kemungkinan estrogen langsung bersifat genotoksik. Melatonin dapat menekan pertumbuhan kanker payudara karena memiliki kemampuan untuk menghambat radikal bebas, imunomodulator, menekan aktivitas telomerase dan mempengaruhi sintesis serta transduksi sinyal hormon estrogen. Melalui studi epidemiologis juga membuktikan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara wanita yang bekerja malam hari dengan peningkatan risiko terjadinya kanker payudara. Beberapa uji klinik juga membuktikan bahwa pemberian suplemen melatonin pada penderita kanker payudara dapat meningkatkan angka kesembuhanMelatonin memiliki efek onkostatik, pada berbagai tipe kanker. Hal ini dibuktikan pada beberapa studi yang dilakukan Cas dan Sancaz-Barzelo menggunakan hewan coba tikus yang diinduksi 7,12-dimethylbenz[a]anthracen atau N-nitrosomethylurea yang penyebab kanker payudara. Pinealektomi yang dilakukan pada hewan coba ini menyebabkan pertumbuhan tumor spontan dan peningkatan pertumbuhan dan potensi metastatik dari tumor yang sudah ada. Sebaliknya hewan coba yang diberi injeksi melatonin dapat menurunkan kejadian tumor dan menghambat pertumbuhan tumor yang telah ada (Kaczor, 2010; Sancez-Barzelo, et al, 2003). Secara in vitro, melatonin menghambat proliferasi dan invasi sel-sel kanker payudara (Sancez-Barzelo, et al., 2003; Sancez-Barzelo, et al., 2005). Melatonin mampu mengganggu fungsi mediator estrogen (estrogen mediated celluler pathway) yang berdampak pada penurunan efek estrogen pada sel (Kaczor, 2010)Melatonin diketahui memiliki aktivitas sebagai antioksidan, antimitotik, antiestrogenik, pro diferensiasi dan anti metastatik, modulasi sistem imun, pengatur ritme tidur dan ritme sirkadian, maturasi sistem reproduksi. Efek antikanker terjadi melalui modulasi hormon dan sistem imun yang mempengaruhi proliferasi dan metastasis sel kanker. Aktivitas melatonin sebagai antikanker akan dibahas secara rinci pada topik melatonin dan estrogen dibawah ini. (Kaczor, 2010; Sanchez-Barcelo et al., 2005; Brzezinski, 1997; Baldwin et al., 1998; Carranza-Lira, 2000)Peran melatonin dalam menekan kanker payudara adalah sebagai berikut: 1. penangkal radikal bebas (free radical scavenger) sehingga dapat memperlambat oksidasi yang menyebabkan kerusakan jaringan yang disebabkan estradiol.2. Memiliki efek imunomodulator sehingga dapat berfungsi sebagai antitumor. Sebagaimana diketahui, estrogen dalam konsentrasi tinggi , dapat menekan sel-sel respon imun. Dari suatu studi terlihat bahwa produksi melatonin oleh limfosit (melatonin ekstrapineal) dapat meningkatkan aktivitas interleukin-2 (IL-2). Hal ini didukung oleh fakta-fakta bahwa IL-2 memiliki efek terapetik pada berbagai jenis kanker.3. Selain itu, melatonin memiliki efek antiinflamasi sistemik yang ditunjukkan dengan penurunan konsentrasi interleukin-6 (IL-6) dan kecepatan sedimentasi eritrosit. Hal ini akan menggangu proses tumorigenesis, proliferasi dan metastase tumor. 4. menghambat aktivitas telomerase pada MCF-7 cell line kanker payudara manusia dan efek ini merupakan efek yang paling mendasar dalam aktivitas antitumor. Estrogen memiliki kemampuan untuk melakukan up-regulation aktivitas telomerase. 5. Mempengaruhi sintesis estrogen dan transduksi sinyal dari estrogen.Pengaruh melatonin terhadap aktivitas estrogen melewati 3 cara yaitu: a. menurunkan sintesis estradiol di kelenjar gonad (down regulation) yang akan mengakibatkan konsentrasi estrogen rendah di sirkulasi b. Berikatan dengan reseptor ML1. Komplek melatonin ML1 akan memberikan sinyal ke intra seluler untuk menurunkan ekspresi dari ER dan menghambat kompleks estradiol-ER untuk berikatan dengan estrogen response element (ERE) pada DNA. Karena efek ini, melatonin disebut juga selective estrogen receptor modulator (SERM). c. menurunkan aktivitas enzim aromatase. Enzim ini berfungsi dalam sintesis estrogen dari androgen. Dalam hal ini, melatonin disebut sebagai selective estrogen enzyme modulator (SEEM).Berikut adalah bagan pengaruh melatonin terhadap sintesis dan aktivitas estrogen (Sanchez-Barcelo et al., 2003)

2.3 Mekanisme Melatonin Sebagai Antioksidan

Proses pembersihan radikal bebas yang dilakukan oleh melatonin terjadi secara tidak langsung, melalui peranannya dalam pengaturan fungsi antioksidan dan enzim prooksidan lainnya (Hardeland et.al, 2005). Kerusakan akibat radikal bebas dapat dikurangi dari aksi antieksitasinya, kontribusinya terhadap pengaturan fase sirkadian internal dan perannya dalam meningkatkan metabolisme mitokondrial. Dalam hal ini melatonin mencegah kebocoran elektron dan menguatkan aktivitas kompleks I dan IV. Melatonin dapat mentralisir zat radikal dengan menyumbangkan elektronnya. Selain itu melatonin dapat menghambat pembentukan peroksinitrit (prekursor radikal) dengan menghambat enzim nitrit oksida sintetase.Melatonin juga menunjukkan efek potensial terhadap antioksidan lainnya seperti ascorbate dan trolox. Oksidasi melatonin menunjukkan arti penting pada proses produksi metabolit biologis aktif lainnya seperti N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine(ANFK) dan N1-acetyl-5 methoxykynuramine(AMK) yang juga diketahui memiliki karakteristik proteksi. Dalam hal ini AMK bereaksi dengan oksigen reaktif dan spesies nitrogen, melindungi mitokondria, menghambat serta menurunkan aktifitas siklooksigenase 2. Maka melatonin terbukti memiliki sifat pro obat juga. Melatonin merupakan antioksidan yang lebih reaktif dibandingkan vitamin E atau glutation sehingga lebih efektif mengatai zat radikal yang masuk ke dalam tubuh (Anonim, 2010). Berikut adalah bagan mekanisme melatonin sebagai antioksidan:

2.4 Mekanisme Pembentukan Melatonin dalam Tubuh

Proses bioproduksi melatonin melibatkan jalur yang panjang dan rumit, sebagian besar terjadi di kelenjar pineal dan sisanya terjadi pada retina (Grivas dan Savvidou, 2007). Proses produksi melatonin dipicu oleh sinyal gelap karena melatonin merupakan ekspresi kimia dari kegelapan yang dihambat oleh cahaya terang. Kelenjar pineal mamalia memiliki reseptor neuroendokrin. Impuls cahaya dari retina akan disampaikan ke kelenjar pineal melalui nukleus suprachiasmaticus di hipotalamus melalui sistem saraf simpatis dengan norepinefrin sebagai neurotransmiter. Selama siang hari atau selama ada cahaya, sel fotoreseptor retina mengalami hiperpolarisasi dan menghambat pelepasan norepinefrin. Sistem retinohipotalamus-pineal akan dihambat sehingga melatonin disekresi dalam jumlah yang sangat sedikit. Pada hari gelap atau tidak ada cahaya, fotoreseptor mensekresi norepinefrin yang akan mengaktivasi sistem retino-hipotalamus-pineal. Reseptor alfa dan beta adrenergik bertambah di glandula pinealis. Aktifitas arylalkylamine N-acetyltransferase, enzim yang mengatur sintesa melatonin meningkat, memulai proses sintesa dan pelepasan melatonin. Biosintesis melatonin dimulai dari konversi triptofan menjadi 5-hidroksitriptofan dengan bantuan enzim triptofan hidroksilase, selanjutnya 5-hidroksitriptofan akan di dekarboksilasi menjadi serotonin oleh enzim 5-hidroksitriptofan dekarboksilase. Melatonin akan di sintesis dari serotonin dengan bantuan 2 enzim yaitu arilalkilamin N-asetiltransferase yang akan merubah serotonin menjadi N-asetil serotonin, dan hidroksiindol-O-metiltransferase yang akan merubah N-asetil serotonin (AA-NAT) menjadi N-asetil-5-hidroksi triptamin (melatonin). Kedua enzim ini banyak terdapat di kelenjar pineal (Brzezinski. 1997).Melatonin selanjutnya akan masuk ke aliran darah melalui difusi pasif. Pada manusia, peningkatan sekresi melatonin segera terjadi pada saat onset gelap dan mencapai puncaknya pada tengah malam (antara jam 2 sampai jam 4), kemudian secara bertahap akan mengalami penurunan (Brzezinski 1997). Berikut adalah bagan mekanisme pembentukan melatonin dalam tubuh:

2.5 Melatonin dan Sistem ImunIndikasi pertama penggunaan melatonin ialah sebagai imunoregulator yang mempunyai efek anti tumor. Diawali pada tahun 1959, Hofstatter melaporkan bahwa terapi melatonin pada pasien pasien kanker dapat meningkatkan kualitas hidup dari pasien tersebut. Melatonin menekan pertumbuhan kanker paru dan kolorektal, mencegah transformasi malignas sel-sel mammae. Terapi melatonin selama 30 hari pada pasien tumor tingkat lanjut dapat meningkatkan kadar TNF-, IL-2, dan IFN (Liebmann PM, dkk, 1997).Melatonin, pada hampir semua kasus yang telah diteliti, mampu meningkatkan imunitas humoral dan seuler. Maestoni (1988), melaporkan bahwa melatonin meningkatkan presentasi antigen oleh makrofaglien terhadap sel T. Peningkatan tersebut sebanding dengan peningkatan molekul MHC kelas II dan produksi TNF (Gracia, dkk, 1997). Melatonin dalam konsentrasi biologis (1nM) farmakologis (1M) invitro dapat mengaktivasi limfosit Th1 manusia dengan jalan meningkatkan produksi IL2, IFN , MIOS (melatonin-induced opioid system ). Sel-sel Th2 tampaknya tidak dipengaruhi oleh melatonin, karena IL4 yang terutama diproduksi oleh sel-sel Th2 tidak termodifikasi oleh melatonin. Melatonin juga meningkatkan produksi IL6 oleh PBMNC ( Peripheral Blood Mononuklear Sel ). Aktivasi tersebut tampaknya berhubungan dengan adanya monosit, karena melatonin gagal mengaktifasi IL6 pada kultur PBMNC tanpa monosit. Aktivasi PBMNC oleh melatonin bergantung pada dosis. Pada konsentrasi fisiologis, melatonin dapat menginduksi sitotoksisitas monosit manusia, sekresi IL1, produksi ROI dan NO (Gracia, dkk, 1997 ).Efek-efek tersebut pada akhirnya akan menstimulasi aktifitas sel Natural Killer (NK) dan antibody dependen sitoctoxicty (ADCC) oleh sel-sel CD16+. Melatonin meningkatkan presentase sel yang mengekskresikan antigen CD69 pada sel-sel CD4+, tapi tidak pada sel-sel CD8+. Antigen CD69 merupakan suatu pertanda yang diekspresikan pada semua sel limfosit T, limfosit B, dan sel NK yang teraktifasi oleh agen mitogenik (Morrey, dkk, 1997). Pengaturan melatonin pada sistem imun didukung oleh adanya ikatan spesifik melatonin pada sel-sel imfoid. Pada manusia, Lopes Gonzales pada tahun 1992 mengkarakteristik ikatan melatonin pada aktifitas tinggi pada membrane sel limfosit darah tepi pada manusia (Liebmann PM, dkk, 1997).Penelitian Marutino pada tahun 1997 mendukung bahwa sel Th 1 dan monosit merupakan target dari populasi dari CD 4+. Mekanisme aksi pada limfosit dan monosit hingga saat ini belum diketahui secara pasti dan signifikansi fungsional reseptor-reseptor meltonin pada sel tersebut belum dapat di jelaskan. Aksi imunomodulasi melatonin mungkin melalui ikatan hormone terhadap reseptor membrane spesifik pada sel target dengan aktifasi subsekuen dari sinyal0sinyal intra seluler (Morrey, dkk, 1997). Berdasarkan sifat limfofilik, melatonin dapat menembus pada membrane sel dan terikat pada tempat intra seluler (Gracia, dkk, 1997). Lokalisasi nuclear dari melatonin pada sel-sel mamalia yang berbeda tampaknya mendukung dugaan bahwa melatonin juga memiliki efek langsung pada inti sel (Morrey, dkk, 1997).Baru-baru ini ikatan melatonin pada reseptor orphan RZR/ROR telah dapat di temukan. Dalam hubungannya dengan system imun, telah ditemukan bahwa terdapat ekspresi yang tinggi dari mRNA RZR pada PBMNC manusia dan ikatan melatonin terhadap reseptor nuclear RZR menekan ekspresi gen 5-lipoxygenase pada limfosit B manusia .

2.6 Melatonin dan ImmunosenescenceIstilah immunosenescence merujuk pada keruntuhan fungsi imun yang tampak pada lanjut usia, dengan manifestasi berupa peningkatan kerentanan terhadap penyakit infeksi, kanker dan feomena otoimun. (Solana, 1998)Menurut Zhang Z dkk, 1997, pada lanjut usia, thimus mengalami involusi secara fisiologis, dan hal tersebut merupakan penyebab utama penurunan kemampuan sistem imun yang bersifat set T dependent. Persentase sel T meningkat, dengan dominan fenotip CD44hi, CD45Rblo, L-selectinlo dan pola produksi sitokin: IFN dengan kadar tinggi, IL-4 dan IL-5. Hal tersebut memberi dugaan bahwa lingkungan mikro pada thimus yang menua akan mendorong percepatan maturasi sel CD4+ naive menjadi sel memori. Perubahan sel T lainnya ialah penurunan persentase subpopulasi sel T CD28+, yang diduga disebabkan ekspansi subpopulasi sel T CD28-. Sel T CD8+ CD28+ pada umumnya mengekspresikan fenotip CD57+. Analisis sitokin intraseluler memperlihatkan bahwa sel CD8+ CD57+ CD28- memproduksi IFN- , tetapi secara nyata mengalami penurunan sekresi IL-2. Sebaliknya sel CD8+ CD57+ CD28+ tidak memproduksi IFN- , dan mensekresikan IL-2 dengan kadar tinggi (Rieter RJj, 1997). IL-2 memainkan peranan penting dalam diferensiasi dan proliferasi berbagai sel efektor (sel T Helper, sel T sitotoksik, sel B dan sel NK), sehingga penurunan IL-2 pada lanjut usia tersebut akan menurunkan diferensiasi dan proliferasi sel efektor dalam sistem imun.Pemberian melatonin pada mencit tua dapat mengembalikan aktivitas endokrin kelenjar thimus, meningkatkan berat thimus, dan meningkatkan proliferasi thimosit. Melatonin mampu mengembalikan julah dan subset serta meningkatkan respon mitogen dari splenosit mencit tua. (Rieter RJj, 1997). Pada mencit tua atau mencit yang mengalami imunodepresi secara kronik akan meningkatkan respon mitogenik sel T dan sel B, menginduksi kadar IFN- dan IL-2 yang lebih tinggi di splenosit, meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag terhadap sel-sel T dengan cara meningkatkan potensiasi aktivitas molekuk MHC kelas II, produksi IL-1 dan TNF-. Melatonin juga meningkatkan potensiasi aktivitas IL-2 dalam respon anti-tumor-inang dan aktivitas sel NK pada manusia. Berdasarkan penemuan tersebut, Lissoni (1993) dan Maestroni (1995) memberi postulat bahwa kemungkinan terdapat dua sel target utama aktivitas melatonin pada fungsi imun manusia yaitu limfosit T dan makrofag. (Liebmann, dkk, 1997)Melatonin disuga berkontribusi terhadap homeostasis sistem imun in vivo. Pada kondisi normal melatonin tidak berefek atau hanya sedikit berefek. Tetapi pada kondisi immunodepresi, misalnya katena obat-obat imunosupresi, penyakit viral, kanker, penuaan, atau stress akut melatonin memberi proteksi terhadap ketidak responsifan limfosit. (Liebmann, dkk, 1997)

BAB III3.1 Kesimpulana. Melatonin adalah hormon peptida golongan indolamin. Sintesis dan pelepasan melatonin dipicu oleh kegelapan dan dihambat oleh cahaya.b. Manfaat melatonin adalah sebagai antioksidan, antimitotik, antiestrogenik, pro diferensiasi dan anti metastatik, modulasi sistem imun, pengatur ritme tidur dan ritme sirkadian, maturasi sistem reproduksi, dan anti kanker.c. Proses bioproduksi melatonin melibatkan jalur yang panjang dan rumit, sebagian besar terjadi di kelenjar pineal dan sisanya terjadi pada. Proses produksi melatonin dipicu oleh sinyal gelap karena melatonin merupakan ekspresi kimia dari kegelapan yang dihambat oleh cahaya terangd. Melatonin dapat mentralisir zat radikal dengan menyumbangkan elektronnya. Selain itu melatonin dapat menghambat pembentukan peroksinitrit (prekursor radikal) dengan menghambat enzim nitrit oksida sintetase.e. melatonin ialah sebagai imunoregulator yang mempunyai efek anti tumor.. Melatonin menekan pertumbuhan kanker paru dan kolorektal, mencegah transformasi malignas sel-sel mammae.f. Pada kondisi normal melatonin tidak berefek atau hanya sedikit berefek. Tetapi pada kondisi immunodepresi, misalnya katena obat-obat imunosupresi, penyakit viral, kanker, penuaan, atau stress akut melatonin memberi proteksi terhadap ketidak responsifan limfosit.

DAFTAR PUSTAKAAnonim,2010. Tahajud Menurut Sains. http://webkimia.blogspot.com/2010/10/tahajud-menurut-sains.html.Baldwin, WS., et al., 1998. Melatonin does not inhibit estradiolstimulated proliferation in MCF-7 and BG-1 cell. Carcinogenesis, 19(11), pp. 1895-1900.Basu, U., Good, A.G., Aung, T., Slaski, J.J., Basu, A., Briggs, K.G. & Taylor, G.J. (1999) A 23-kDa, root exudate polypeptide co-segre- gates with aluminum resistance in Triticumaestivum. Physiol. Plant.Brzezinski, A., 1997. Melatonin in Humans. New England Journal of Medicine, 336(3), pp.186195.Brzezinski, A., 1997. Melatonin in Humans. New England Journal of Medicine, 336(3), pp.186195.Carranza-Lira, S., 2000. Melatonin and climactery. Med. Sc. Monit, 6(5), pp. 1209-1212.Grivas TB, Savvidou OD. 2007. Melatonin the "light of night" in human biology and adolescent idiopathic scoliosis. Scoliosis 2 (6): 1-14.Hardeland R, Pandi Perumal SR. 2005. Melatonin, a potent agent in antioxidative defense: Actions as a natural food constituent, gastrointestinal factor, drug and prodrug. Nutrition & Metabolism 2:22.Kaczor T., 2010. An overview of melatonin and breast cancer. Natural medicine journal, 2(2), pp1-5Langer M, Hartmann J, Turkof H, Waldhauser F. Melatonin in the human-an overview. Wien Klin Wocheshr 1997 Oct; 109: 707-13.Liebman P.M Wolfler A, Felsner P, Hofer D, Schauenstein K. Melatonin and the immune system. Int Arch Allergy Immunol 1997; 112: 203-11Maestroni GJ. T-helper-2 lymphocytes as a pheripheral target of methionin. J pineal Res 1995 Mar; 18: 84-9Ming M, Guanhua L, Zhanhai Y, Guang C, Xuan Z. 2009. Effect of the Lycium barbarum polysaccharides administration on blood lipid metabolism and oxidative stress of mice fed high-fat diet in vivo. Food Chemistry 113: 872877Reiter RJ, Tang L, Gracia LL, Munoz-Hoyos A. Pharmacological actions of Science melatonin radical pathophysiology. Life in oxygen 1997 ; 60: 2255-71Snchez-Barcel, Emilio J. et al., 2003. Melatonin and mammary cancer: a short review. Endocrine-Related Cancer, 10, pp. 153-159.Snchez-Barcel, Emilio J. et al., 2005. Melatonin-estrogen interactions in breast cancer. Journal of Pineal Research, 38(4), pp.217222. Solana R, Pawelec G. Molecular and cellular basis of immunosenescence. Mech Ageing Dev 1998; 102: 115-29Winarno FG. 2004. Kimia pagan dan gizi. Jakarta:Gramedia pustaka utama.Winarsi Hery. 2011. Antioksidan Alami dan Radikal Bebas. Kanisius, Yogyakarta.Zhang Z, Inserra PF, Liang B, Ardestani SK, Elliot KK, Molitor, Watson RR. AE (eds). Method in Immunotoxicology. New York : A John Wiley & sons Inc publication, 1995 : 345-56